慢性丁型肝炎的治療新進(jìn)展

王巖 李濤 王磊

丁型肝炎病毒(HDV)感染于1977年被首次確認(rèn)。據(jù)推算，目前全球約有5000萬(wàn)例患者[1]。HDV是一種缺陷病毒，其與乙型肝炎病毒(HBV)的合并感染可以是同時(shí)感染或重疊感染。慢性HBV/HDV合并感染者更易進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭以及肝細(xì)胞癌(HCC)等不良結(jié)局。聚乙二醇化干擾素-α(PegIFNα)雖已被用于經(jīng)驗(yàn)性治療慢性HDV患者多年，但由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的相對(duì)缺乏，并未獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)。鑒于HDV感染相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)的重要性及目前治療方案的局限性，本文擬針對(duì)HDV的治療終點(diǎn)和治療新靶點(diǎn)兩個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)。

一、慢性HDV感染治療的終點(diǎn)

抗HDV治療的理想終點(diǎn)是HBsAg消失，伴或不伴血清抗-HBs陽(yáng)性。HBsAg陽(yáng)性患者肝臟HDV RNA的清除是一種理想的替代終點(diǎn)，但鑒于肝活檢的有創(chuàng)性，目前難以常規(guī)用于臨床實(shí)踐。外周血HDV RNA可作為替代肝組織HDV RNA的臨床實(shí)用指標(biāo)。

與慢性丙型肝炎(CHC)類似，很多評(píng)估IFNα治療慢性丁型肝炎(CHD)療效的臨床研究將治療結(jié)束后6個(gè)月HDV RNA低于檢測(cè)下限判定為“持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答”(SVR)[2]。但與CHC不同，治療HDV感染的SVR率通常較低，僅25%～30%，同時(shí)，病毒學(xué)復(fù)發(fā)常出現(xiàn)于停藥6個(gè)月以后。一項(xiàng)應(yīng)用PegIFNα單一或聯(lián)合阿德福韋酯治療CHD的10年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，14例獲得SVR的患者中有8例(57%)出現(xiàn)了病毒學(xué)復(fù)發(fā)[3]。這可能與血清HDV RNA檢測(cè)的靈敏度有限及HBV基因組與宿主基因整合持續(xù)產(chǎn)生HDV感染所需的HBsAg有關(guān)。因此，慢性HDV感染患者即使經(jīng)治療后獲得SVR，仍需密切隨訪。

鑒于治療HDV的低“SVR”和IFNα治療停藥后期較高的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率，有專家組建議將血清HDV RNA較基線降低≥2 Log且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)復(fù)常作為CHD臨床試驗(yàn)的合理次要終點(diǎn)[4]。然而，因未考慮到基線HDV RNA水平，以上標(biāo)準(zhǔn)不宜作為停藥標(biāo)準(zhǔn)和治療終點(diǎn)。另一個(gè)治療終點(diǎn)可能是血清HDV RNA降低到一定水平以下，但目前達(dá)到臨床獲益的HDV RNA閾值水平尚未確定。

二、慢性HDV治療的現(xiàn)況和新靶點(diǎn)

(一)慢性HDV治療的現(xiàn)況 盡管尚未獲FDA和歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)，PegIFN仍是目前國(guó)際指南推薦的唯一治療方案[5-6]。在接受PegIFNα-2b(每周1.5 μg/kg)治療1年的患者中， 43%的患者在治療后中位隨訪時(shí)間16個(gè)月(6～42個(gè)月)時(shí)仍為HDV RNA陰性[7]。與單一應(yīng)用相比，PegIFN-2a與阿德福韋酯聯(lián)用48周或與替諾福韋酯(TDF)聯(lián)用96周并沒(méi)有顯著改善治療后的病毒學(xué)應(yīng)答[8-9]。PegIFN治療慢性HDV的低SVR、較高的后期病毒學(xué)復(fù)發(fā)率以及PegIFN的相關(guān)不良反應(yīng)，使其難以成為慢性HDV感染的理想治療方案。

(二)慢性HDV治療的新靶點(diǎn) HDV特有的生命周期及其復(fù)制時(shí)依賴宿主細(xì)胞酶的特性限制了直接抗病毒藥物的研制。目前有3種新型治療藥物(REP2139、Lonafarnib和Bulevirtide)正在進(jìn)行Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

1.HBsAg分泌抑制劑REP2139：REP2139是一種核酸多聚體，可阻斷HBsAg顆粒的釋放，具體機(jī)制不詳。曾有Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，在HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染患者中，靜脈應(yīng)用REP2139可導(dǎo)致患者血清HBsAg和HBV DNA水平下降[10]。

基于該臨床試驗(yàn)結(jié)果，有研究者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)應(yīng)用REP2139治療HBV和HDV合并感染的開放、非隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共有12例患者納入研究[11]。所有患者每周先接受REP2139(500 mg)靜脈給藥15周，隨后應(yīng)用REP2139(250 mg)聯(lián)合PegIFNα治療15周，最后PegIFNα單藥治療33周。REP2139單藥治療結(jié)束時(shí)，12例患者的HBsAg水平平均降低3.31 log10IU/mL。12例患者中5例治療結(jié)束時(shí)的血清HBsAg水平低于0.05 IU/mL，其中3例患者維持到治療結(jié)束后3.5年[11-12]。REP2139單藥治療結(jié)束時(shí)，所有患者的HDV RNA均下降，平均下降4.21 log10IU/mL。9例患者治療結(jié)束時(shí)HDV RNA檢測(cè)不到，其中7例患者持續(xù)應(yīng)答到治療結(jié)束后3.5年[11-12]。該研究提，示REP2139對(duì)HBV和HDV合并感染患者的治療療效顯著，但尚需更大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2．戊烯化抑制劑(法尼醇蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑)Lonafarnib(LNF)：HDV病毒復(fù)制過(guò)程中，L-HDAg需要進(jìn)行異戊二烯化從而與HBsAg相互作用并形成HDV顆粒釋放，而LNF能阻止這個(gè)過(guò)程，從而抑制HDV復(fù)制。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的ⅡA期臨床試驗(yàn)納入14例慢性HDV感染患者，分為兩組并分別給予LNF 100 mg或200 mg，2次/d，持續(xù)28 d，并分別與安慰劑組相比較。治療結(jié)束時(shí)100 mg組患者HDV RNA平均下降0.73 log10IU/mL，而200 mg組患者平均下降1.54 log10IU/mL[13]?？偟膩?lái)說(shuō)，LNF的血清濃度與HDV RNA的變化相關(guān)(r2=0.78)。然而，給予200 mg的患者普遍存在胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、腹瀉和體質(zhì)量減輕等。

LNF由細(xì)胞色素P450家族成員CYP3A4代謝，因此，研究人員添加低劑量CYP3A4抑制劑利托那韋( RTV)以探討其是否可以增加LNF的生物利用度和療效。目前針對(duì)LNF和RTV治療慢性HDV感染患者的療效和安全性，已進(jìn)行了4項(xiàng)LOWRHDVⅡ期臨床試驗(yàn)研究。LOWRHDV-1研究了LNF單藥不同劑量(200 mg，2次/d；300 mg，2次/d；100 mg，3次/d)、LNF聯(lián)合PegIFNα及LNF聯(lián)合RTV的療效和安全性。結(jié)果顯示，LNF 100 mg 2次/d聯(lián)合RTV 100 mg 1次/d獲得比LNF 300 mg 2次/d單藥治療方案更好的療效，且不良反應(yīng)更少[14]。LOWRHDV-2、3和4研究評(píng)估了不同劑量的LNF+RTV或該方案與PegIFNα聯(lián)合給藥12或24周的有效性和安全性[15-16，17]。結(jié)果顯示，24周治療結(jié)束時(shí)，LNF 25 mg 2次/d聯(lián)合RTV 100mg 2次/d組患者的平均HDV RNA下降了1.74 log10IU/mL，同時(shí)，基于LNF、RTV與PegIFNα的聯(lián)合治療組患者的平均HDV RNA較基線水平下降了5.57 log10IU/mL[15]。

與PegIFNα相比，PegIFNλ可與肝細(xì)胞表面高表達(dá)的特異受體結(jié)合，可能具有更好的安全性。在一項(xiàng)ⅡA期、開放標(biāo)簽的LIFT-HDV研究中，LNF 50 mg 2次/d、RTV 100 mg 2次/d與PegIFNλ(180 μg/周)聯(lián)合應(yīng)用24周治療慢性HDV感染。26例患者中有11例在治療結(jié)束時(shí)HDV RNA低于檢測(cè)下限，其中5例在治療結(jié)束24周后仍陰性[18]。目前基于LNF、RTV與PegIFNα聯(lián)合治療48周的D-LIVRⅢ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。雖然加用RTV可降低LNF的劑量和相應(yīng)的不良反應(yīng)，但鑒于治療的長(zhǎng)期性，特別是聯(lián)合PegIFN時(shí)，其安全性仍需關(guān)注。

3.進(jìn)入肝細(xì)胞抑制劑Bulevirtide(BLV,原例MyrcludexB)

BLV是一種與HBVpreS1序列相對(duì)應(yīng)的小肉豆蔻酰化合成脂肽，可阻斷HBsAg包膜顆粒與?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)的結(jié)合，防止HDV進(jìn)入肝細(xì)胞[19]。BLV可單一應(yīng)用或與PegIFNα或TDF聯(lián)合應(yīng)用治療慢性HDV感染。該藥通過(guò)皮下途徑給藥，雖對(duì)膽汁酸呈劑量依賴性升高，但通常耐受性良好。

MYR202研究是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽評(píng)估BLV聯(lián)合TDF治療慢性HDV患者的安全性和療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[20]。90例患者接受TDF治療12周，隨后BLV(2 mg、5 mg或10 mg)加TDF治療24周，然后TDF治療24周；另有30例患者接受TDF單藥治療60周。在治療結(jié)束時(shí)，BLV 2 mg、5 mg、10 mg和TDF組HDV RNA水平分別下降1.75、1.60、2.70和0.18 log10IU/mL。但在12周的隨訪中，各組應(yīng)答者中60%～83%出現(xiàn)HDV RNA復(fù)發(fā)。值得注意的是，膽汁酸水平在治療期間增加。

MYR203研究比較了PegIFNα單一或聯(lián)合不同劑量BLV及BLV聯(lián)合TDF等方案治療慢性HDV感染的療效和安全性[21]。90例慢性HDV患者平均分為6組接受48周治療，在第72周時(shí)，PegIFNα和2 mg、5 mg和10 mg BLV聯(lián)合組、2 mg BLV單藥治療組、10 mg BLV和TDF聯(lián)合治療組、PegIFNα單藥治療組中HDV RNA檢測(cè)陰性率分別為53%、27%、7%、7%、33%和0%。在第72周時(shí)，僅在接受PegIFNα和BLV聯(lián)合治療的患者中觀察到HBsAg≥1log10IU/mL的下降，且在BLV 2 mg劑量的患者中療效最好。該結(jié)果提示，2 mg比10 mgBLV與PegIFNα聯(lián)合使用的療效更優(yōu)，原因尚不清楚。

一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(MYR301)評(píng)估了2 mg和10 mg BLV單藥治療144周及10 mg BLV單藥治療96周的療效和安全性。MYR301研究的主要指標(biāo)是48周時(shí)HDV RNA低于檢測(cè)下限或降低≥2 log10IU/mL且ALT復(fù)常。盡管Ⅲ期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，EMA已于2020年7月31日以商品名Hepcludex為BLV提供了有條件的上市許可，推薦劑量為2 mg/d皮下注射，但最佳療程尚不確定，建議臨床評(píng)估存在獲益后持續(xù)治療。

三、治療展望

未來(lái)的慢性HDV治療趨于有限療程和長(zhǎng)期維持治療兩種方案。有限療程方案是BLV或LNF(與RTV)聯(lián)合PegIFNα或PegIFNλ進(jìn)行有限療程治療，治療目標(biāo)是使更多患者獲得HDV RNA轉(zhuǎn)陰和HBsAg消失；長(zhǎng)期維持治療方案則基于BLV或LNF(與RTV)單藥治療，目的是在HBsAg陽(yáng)性情況下保持HDV RNA低于檢測(cè)下限。后續(xù)的臨床試驗(yàn)應(yīng)納入不同基線HDV RNA水平的病毒學(xué)應(yīng)答患者，并與生化學(xué)、肝組織學(xué)和影像學(xué)資料相結(jié)合，有助于確定與非活動(dòng)性HDV攜帶狀態(tài)相關(guān)的病毒學(xué)閾值。