肝硬化心肌病診斷與治療研究進展

徐強 方瑋 孫高亞 吳炎

在我國，肝硬化在臨床上是十分常見的一種慢性消化系統(tǒng)疾病，近年來肝硬化的發(fā)病率依然呈上升趨勢。對于肝硬化患者來說，并發(fā)癥是其主要的死亡原因之一，常見的并發(fā)癥有漿膜腔積液、食管-胃底靜脈曲張、自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征等。而肝硬化心肌病(CCM)作為肝硬化并發(fā)癥之一，可發(fā)生在30%～70%的肝硬化患者中。2005年的世界胃腸病學(xué)大會將CCM定義為以舒張功能障礙或收縮功能障礙為特征的心功能不全，以及無潛在原發(fā)性心臟病的電生理異常[1]。 而一旦對CCM患者行肝移植、外科門體分流術(shù)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)等，往往可誘發(fā)心力衰竭，因此CCM對肝硬化患者的預(yù)后也有著重要影響[2]。從1953年kowalski等首次報道肝硬化患者心功能異常以來，CCM在臨床上的重要性逐漸被重視，掌握CCM的診斷與治療對于臨床醫(yī)生來說十分必要，因此本文將對目前CCM防治的研究進展進行總結(jié)。

一、肝硬化心肌病的病理生理學(xué)

目前關(guān)于CCM的發(fā)病機制已有較多研究報道，而了解其病理生理變化對于掌握相應(yīng)的功能變化有益[3]。肝硬化伴隨門靜脈高壓的患者，由于一氧化氮、一氧化碳和前列環(huán)素等血管活性物質(zhì)的釋放，導(dǎo)致內(nèi)臟血管擴張，進而導(dǎo)致內(nèi)臟血流量增加，中心循環(huán)血容量相應(yīng)減少，引起壓力感受器的失活以及交感神經(jīng)的興奮，從而增加了患者的心率和心輸出量(CO)，最終導(dǎo)致肝硬化患者的循環(huán)系統(tǒng)處于高動力循環(huán)狀態(tài)[4]。在疾病早期，肝硬化的高動力循環(huán)表現(xiàn)可對外周血管擴張引起的血容量再分布進行代償，但隨著疾病的發(fā)展，血容量通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活和抗利尿激素的釋放而進一步增加[5]。盡管血容量總體增加，但中心循環(huán)和非中心循環(huán)(內(nèi)臟)血管區(qū)之間的分布仍然不均勻，使得心、肺及主動脈的有效血容量仍處于較低水平[5-6]。這種再分配形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致CCM患者出現(xiàn)心臟收縮和舒張功能障礙以及電生理異常[7-8]。

(一)收縮功能障礙 收縮功能障礙是CCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。然而值得注意的是，肝硬化患者的左心室收縮功能在靜息狀態(tài)下往往正常，有時甚至因為高動力循環(huán)狀態(tài)而高于正常值[9]。研究表明，當(dāng)這些患者處于應(yīng)激狀態(tài)時，無論是生理性運動，還是病理性的膿毒癥、外科手術(shù)等，其心臟都會出現(xiàn)收縮功能障礙[10]。更準(zhǔn)確地說，收縮功能障礙一直“存在”，但被高動力循環(huán)狀態(tài)掩蓋。而關(guān)于收縮功能下降的原因，目前有包括腎上腺素能受體信號傳導(dǎo)障礙、內(nèi)源性大麻素增加以及負性肌力物質(zhì)等多種假說[4, 11]。

血容量的再分布以及機體的低血壓可通過感知血容量的壓力感受器激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致交感神經(jīng)過度活躍和去甲腎上腺素水平升高，這種機體的異常反應(yīng)可損傷心肌細胞，其機制主要是改變β-腎上腺素能信號，使β-受體敏感度和密度下降，導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的產(chǎn)生減少，引起心肌細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)受阻[12-13]。此外，有動物實驗表明，肝硬化可增加機體內(nèi)源性大麻素(EC)的表達，并通過大麻素-1(CB1)受體引起心臟低反應(yīng)性[11]。同時一氧化氮和一氧化碳等負性肌力物質(zhì)在CCM中也發(fā)揮重要作用。

(二)舒張功能障礙 舒張功能障礙在CCM患者中也相當(dāng)常見，并與肝硬化的死亡率增加密切相關(guān)[14]。既往研究已證實，心肌纖維化和心肌質(zhì)量增加會導(dǎo)致心肌壁僵硬，繼而導(dǎo)致心室充盈受損和舒張功能障礙[15]。異常的左心室舒張阻礙了通過心室的血流，增加了左心室舒張末期壓力，增加了心房對心室的充盈。

在肝硬化患者中，由于腸動力下降和腸通透性增加，細菌移位和內(nèi)毒素血癥增加，共同導(dǎo)致局部黏膜免疫系統(tǒng)的改變[16]。最近的一項研究顯示，舒張功能障礙的嚴重程度與血清脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)水平顯著相關(guān)。該研究認為細菌內(nèi)毒素增加了內(nèi)臟血管的舒張，從而加重了心臟負荷[17]。這種血流動力學(xué)參數(shù)的改變加劇了機體的水鈉潴留，而水鈉潴留可增加醛固酮的產(chǎn)生，后者可導(dǎo)致心肌肥厚。

(三)心電活動異常 在CCM患者中，QT間期延長是最常見的電生理改變，在40%～50%的肝硬化患者中均可發(fā)生[18]。這種異常會影響心律，甚至導(dǎo)致嚴重的心律失常，包括室性心律失常和猝死。由于心率是影響QT間期的一個因素，因此必須使用特定的公式來評估確切的間期，稱為QT校正(QTc)。Fridericia公式是肝硬化患者用于計算QTc的常用公式[19]。

肝硬化患者QT間期延長的病理生理機制尚未完全闡明。有研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者的自主神經(jīng)功能障礙，通過門體分流將細胞因子運輸至心臟，高水平的去甲腎上腺素導(dǎo)致交感腎上腺素能過度放電，引起心肌細胞膜上鉀離子通道的丟失，這可能是心室復(fù)極延遲的原因[20]。Genovesi等研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化患者體內(nèi)，心室復(fù)極持續(xù)時間(以QT間期表示)隨門靜脈壓力的微小改變而發(fā)生變化[17]。其他電生理異常包括變時性功能不全，主要是指心臟在收到代謝需求和藥物刺激時，無法提高心率[21]。研究表明，竇房結(jié)中β-腎上腺素能受體的失敏和下調(diào)是變時性功能不全的原因，而這種電生理異常也與肝硬化的嚴重程度成正比[22]。

二、肝硬化心肌病的診斷

肝硬化心肌病患者在靜息狀態(tài)下往往無明顯臨床癥狀，對于患有肝硬化、無法耐受運動且沒有潛在心臟疾病的患者，應(yīng)懷疑CCM。掌握CCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷方法對于臨床醫(yī)生是十分必要的，有助于及時對患者進行干預(yù)及判斷其預(yù)后。

(一)2005年診斷標(biāo)準(zhǔn) 2005年，世界胃腸病大會在蒙特利爾召開，會上制定了CCM的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)，收縮功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)(滿足以下任意一項即可)：(1)運動、容量負荷、藥物等刺激下心臟收縮收縮能力降低；(2)靜息狀態(tài)下左心室射血分數(shù)(LVEF)<55%。舒張功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)(滿足以下任意一項即可)：(1)E/A<1；(2)等容舒張期大于80 ms；(3)減速時間>200 ms。其他支持標(biāo)準(zhǔn)：心電圖變時性功能不全或QT間期延長；左心房增大或左心室肥厚；腦鈉肽、N末端腦鈉肽前體或肌鈣蛋白I升高[23]。

(二)2020年診斷標(biāo)準(zhǔn) 2020年初，肝硬化心肌病聯(lián)合會(CCMC)公布了修訂后的CCM標(biāo)準(zhǔn)，收縮功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)(滿足以下任意一項即可)：(1)靜息狀態(tài)下左心室射血分數(shù)(LVEF)<50%；(2)整體縱向變應(yīng)(GLS)絕對值小于18%。舒張功能障礙標(biāo)準(zhǔn)(至少符合以下3項)：(1)間隔舒張早期二尖瓣環(huán)流速(e′)<7 cm/s；(2)E/e‘比值>15；(3)左房容積指數(shù)>34 mL/m2；(4)三尖瓣反流速度>2.8 m/s。當(dāng)診斷為舒張功能障礙時，可用E/A比值來判斷病情嚴重程度。當(dāng)4項標(biāo)準(zhǔn)中只符合2項的患者需要進一步的超聲心動圖評估來確定舒張功能障礙分級。這項額外的評估需要評估Valsalva期間E/A比值的變化、肺靜脈血流速度、GLS、左房應(yīng)變和等容舒張時間[24]。

(三)診斷方法

1．心臟多普勒超聲：心臟多普勒超聲作為一種無創(chuàng)性檢查技術(shù)，在CCM的診斷中有著重要地位。在CCM患者中，超聲心動圖最常見的發(fā)現(xiàn)是E/A比值的降低，其值< 1是公認的舒張功能障礙的指標(biāo)，而舒張功能障礙又與CCM患者的不良事件相關(guān)，如TIPS術(shù)后腹水清除率降低和死亡率升高等[25]。但E/A比值對于舒張功能障礙診斷的敏感度及特異度均不高，即使功能障礙嚴重，E/A比值有時也可以在正常水平，因此不應(yīng)將其作為唯一或絕對的CCM檢測指標(biāo)[26]。在2020年新的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，在心臟超聲部分引入了新技術(shù)斑點追蹤超聲心動圖(STE)及組織多普勒成像(TDI)的應(yīng)用，可以更好地輔助CCM的診斷[24]。

STE技術(shù)可以幀對幀追蹤分布在整個心肌的原始聲學(xué)斑點，描繪其幾何圖形，計算運動軌跡，定量檢測心肌組織運動的速度、應(yīng)變及應(yīng)變率等[27]。STE可在LVEF正常時監(jiān)測心肌的亞臨床障礙，因此可提高CCM患者收縮功能障礙的檢出率。在臨床上可利用STE測量心臟的GLS來評估肝硬化患者的心肌變化，正常人中，GLS的絕對值往往>20%[28]，并且通過GLS評估心臟收縮功能時不會受到舒張功能障礙的干擾[29]，因此對于LVEF正常， 但GLS下降的肝硬化患者，需考慮存在收縮功能障礙的可能。

TDI技術(shù)可直接獲取心肌組織運動的速度、位移等，由于它的檢測與心臟容量負荷狀態(tài)無關(guān)，只測量組織動力學(xué)，因此在評估舒張功能障礙方面優(yōu)于二維超聲心動圖。目前TDI在CCM診斷方面的應(yīng)用主要為檢測E/e’比值，即脈沖多普勒二尖瓣口血流頻譜 E 峰與組織多普勒二尖瓣瓣環(huán)運動速度 e’的比值，E/e’比值的升高意味著患者左心室充盈壓力升高，可用于輔助舒張功能障礙的診斷[28]。

2．心電圖：在CCM患者中，QT間期延長是最常見的心電圖表現(xiàn)， 40%～50%的肝硬化終末期患者可存在QT間期延長，且與肝病嚴重程度呈正相關(guān)[18]。

3．心臟核磁共振(CMRI)：CMRI是一種無創(chuàng)性評估左心室功能及心肌改變的檢查。T1加權(quán)像可評估心肌組織纖維化的程度，而T2加權(quán)像則是心肌組織水腫和炎癥的評價指標(biāo)，利用CMRI還可以通過檢測患者心肌細胞外體積(ECV)來進行CCM的診斷和預(yù)后評估[1]。由于CCM患者舒張功能障礙的機制之一是心肌膠原含量增加，從而導(dǎo)致左室壁僵硬和彌漫性間質(zhì)纖維化，因此在腹水患者、CTP評分較高的患者以及移植或接受TIPS的患者中，心肌ECV的檢測值均較高。此外，較高的心肌ECV與肝病嚴重程度、炎癥和生存期的進展有關(guān)。這些變化很可能也反映了心肌纖維化作為CCM的一個重要結(jié)構(gòu)性因素[30]。ECV分數(shù)的計算是細胞周圍水腫的標(biāo)志，并可預(yù)測CCM的可逆性成分。心肌纖維化也可以通過使用晚期釓增強(LGE)序列的心臟MR成像來進行檢測。LGE可檢測不可逆轉(zhuǎn)的心肌纖維化，而ECV則檢測可逆性纖維化[1, 5]。

三、血清心肌標(biāo)志物

已報道的診斷左心室功能不全的兩個主要心肌標(biāo)志物是心房鈉尿肽(ANP)和腦鈉肽(BNP)，它們分別是由于心房壁和室壁受到損傷而釋放的。心房鈉尿肽是血管內(nèi)容量增加和左室肥厚的征兆，在超聲心動圖或高級成像上可顯示為增大的左房[31]。由于肝病患者體內(nèi)已經(jīng)有很高的兒茶酚胺水平，因此一些代謝物的確切界值可能不同，如N-末端前腦鈉肽(NT-proBNP)、肌鈣蛋白I、肌酸激酶-MB和血漿腎素活性[32]。肌鈣蛋白I和T是從梗死或心肌炎等受損心肌釋放的結(jié)構(gòu)蛋白。在患有肝硬化的危重患者中也可以升高。一些新的生物標(biāo)志物，如心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(h-FABP)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)和髓過氧化物酶在診斷CCM中的作用仍需要更多的研究進行證實[33]。

四、肝硬化心肌病的治療

由于本病尚無特效治療方法，治療重點應(yīng)放在充血性心力衰竭的對癥治療上。雖然β受體阻滯劑對低血壓失代償患者是有害的，但非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)如卡維地洛在改善QT間期延長和高動力循環(huán)方面顯示出良好的效果。存在收縮功能障礙和晚期舒張功能障礙的CCM患者很少能耐受長期的β受體阻滯劑治療。因此監(jiān)測患者的耐受程度有利于臨床醫(yī)生調(diào)整治療方案，目前監(jiān)測耐受程度最簡單參數(shù)是動態(tài)血壓評估[31-32]。此外評估NSBB療效的最終方法是觀察肝靜脈壓力梯度(HVPG)，若HVPG在治療后下降10%，意味著NSBB的治療達到了預(yù)期效果，但若過度地追求降低HVPG，可能會產(chǎn)生藥物的不良反應(yīng)[34]。有研究報道，使用12.5 mg劑量的卡維地洛與高劑量有著相似的療效，可能代表了療效和不良反應(yīng)之間的最佳折衷方案[35]。

然而，改善肝硬化患者QT間期的臨床益處尚不清楚。同樣，盡管特利加壓素對治療1型HRS有用，但它會進一步降低CCM患者的心功能。繼發(fā)性醛固酮增多癥的影響，如高血壓和容量擴張，可以用醛固酮拮抗劑治療，如螺內(nèi)酯，它是肝硬化患者常有的利尿劑，可以提高存活率，減少心力衰竭的住院時間[36]。伊伐布雷定是一種新型的降心率藥物，以劑量依賴的方式有效地控制心率。伊伐布雷定可延長舒張期除極，降低竇房結(jié)的放電率，在舒張期改善心輸出量時能更好地舒張左室，而對心肌收縮性、血壓或心內(nèi)傳導(dǎo)無不良影響，SHIFT研究證實，伊伐布雷定可通過減慢心率改善慢性心衰患者的死亡和住院風(fēng)險[37]。

五、結(jié)論與展望

肝硬化性心肌病是肝硬化一系列心臟并發(fā)癥中的一種，以收縮和舒張功能不全以及心電圖改變?yōu)樘卣?。然而，它更多見于NASH相關(guān)的肝硬化患者。心電圖、組織多普勒二維超聲心動圖或斑點追蹤是診斷CCM的常規(guī)診斷方法。 心血管磁共振作為檢測心室和心房大小、心肌細胞水腫和纖維化的新方法，在CCM診斷中的作用需要更多的研究證實。雖然早期CCM無癥狀，但藥物應(yīng)激、膿毒癥、外科危重疾病或運動都會導(dǎo)致心功能障礙。CCM的存在往往會加速肝移植和TIPS置入術(shù)患者的預(yù)后惡化。適當(dāng)使用β受體阻滯劑和伊伐布雷定等藥物可改善患者預(yù)后，但仍需要進一步的研究證實。