急性重癥自身免疫性肝炎治療研究進(jìn)展

蔣妮 李俊峰 李敏 毛小榮

急性重癥自身免疫性肝炎(Acute Severe Autoimmune Hepatitis, AS-AIH)為自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis，AIH)中少見表現(xiàn)之一，其診斷困難，病情進(jìn)展快，治療爭(zhēng)議，總體預(yù)后差。本研究聚焦AS-AIH患者治療，綜述目前AS-AIH患者的治療及相關(guān)的最新研究成果，為臨床醫(yī)生及相關(guān)工作者提供參考。

一、皮質(zhì)類固醇激素治療及評(píng)價(jià)

(一)皮質(zhì)類固醇激素的使用 皮質(zhì)類固醇激素反應(yīng)性是AIH的一個(gè)特征性表現(xiàn)。目前數(shù)據(jù)表明，皮質(zhì)類固醇治療6個(gè)月時(shí)生化緩解率在60～80%之間[1-3]。在急性重癥表現(xiàn)中，皮質(zhì)醇類固醇反應(yīng)率變化較大，即8～97%[4-9]。其原因包括疾病早期診斷困難，一旦發(fā)生肝衰竭，可能會(huì)因治療不及時(shí)影響預(yù)后。

有些研究得出AS-AIH患者對(duì)皮質(zhì)類固醇激素較好反應(yīng)性[6]，研究中納入了34例AS-AIH患者，所有患者均接受皮質(zhì)類固醇治療。誘導(dǎo)方案包括潑尼松龍(1.5 mg/kg/d)或靜脈注射甲基潑尼松龍(1 g/d)3 d，隨后潑尼松龍劑量為63.2±13.7 mg/d。33/34患者對(duì)治療有反應(yīng)，沒有患者需要肝移植。在這項(xiàng)研究中，高的有效率歸因于發(fā)現(xiàn)時(shí)MELD評(píng)分較低，早期使用皮質(zhì)類固醇和靜脈注射劑量較高。

有些研究得出了不同結(jié)論，在Yeoman等[4]報(bào)道的在接受皮質(zhì)類固醇治療的23例AS-AIH患者中，5例(22%)為I/II級(jí)HE，其中10/23(43%)患者對(duì)皮質(zhì)類固醇激素治療有反應(yīng)，余患者者接受了肝移植(Liver transplantation, LT)或其他治療。同樣，在一項(xiàng)有121例AS-AIH患者的研究中[9]，共有110例患者接受了皮質(zhì)類固醇激素治療，19例患者出現(xiàn)了肝性腦病，包括11例未接受和8/110例接受皮質(zhì)類固醇激素治療的患者。在接受皮質(zhì)類固醇治療的患者中，67例(61%)有反應(yīng)。只有1/8的有肝性腦病患者對(duì)皮質(zhì)類固醇有反應(yīng)。類似，有個(gè)納入16例AS-AIH患者的研究[5]，其中有10例經(jīng)歷了高級(jí)別肝性腦病，INR的中位數(shù)為5.36(1.7～12.2)。有12/16接受了皮質(zhì)類固醇治療。一位患者(膽紅素400 μmol/L, INR 1.7)，對(duì)皮質(zhì)類固醇在3 d內(nèi)作出了反應(yīng)；一個(gè)病人出現(xiàn)嚴(yán)重感染，隨后死于播散性曲霉菌病。其余10例患者均接受了LT。

Fujiwara等也證實(shí)AS-AIH合并肝性腦病對(duì)皮質(zhì)類固醇反應(yīng)不佳[7]。在他們對(duì)20例AS-AIH患者的研究中，19例患者接受了皮質(zhì)類固醇治療。在沒有肝性腦病的AS-AIH患者(n=5)中，所有患者都對(duì)激素有反應(yīng)；在AS-AIH合并肝性腦病患者中(n=13)，只有2例對(duì)糖皮質(zhì)激素有反應(yīng)；在2例遲發(fā)性肝衰竭患者中，1例對(duì)糖皮質(zhì)激素有反應(yīng)，1例需要LT。

兒童AIH對(duì)免疫抑制劑敏感，起始劑量為2mg/kg·d，除以腦病為主要表現(xiàn)的爆發(fā)性病例外，免疫抑制治療效果滿意，緩解率高達(dá) 90%[10]。

妊娠期及產(chǎn)后由于激素水平變化，可能會(huì)影響AIH變化，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。在妊娠期內(nèi)AIH患者有20%出現(xiàn)病情變化，流產(chǎn)及死胎發(fā)生率在19%左右，早產(chǎn)率也高，而產(chǎn)后約52%可出現(xiàn)病情活動(dòng)或加重，但目前對(duì)妊娠期AS-AIH人群治療尚無報(bào)道[11]，需進(jìn)一步觀察研究。

新冠肺炎(COVID-19)對(duì)人類危害極大，造成嚴(yán)重社會(huì)經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療負(fù)擔(dān)。有研究發(fā)現(xiàn)[12]肝硬化合并COVID-19的患者比COVID-19感染患者無基礎(chǔ)疾病死亡率更高，和普通肝硬化患者死亡率大致相當(dāng)，而對(duì)AS-AIH尚無研究報(bào)道。因此，冠狀病毒對(duì)AS-AIH患者的影響還有待進(jìn)一步觀察。

綜上，需謹(jǐn)慎對(duì)患者選擇皮質(zhì)醇激素的使用，初始選擇的劑量為0.5～1.5 mg/kg/d，需要在開始治療后評(píng)估療效，以評(píng)估LT的必要性。

(二)皮質(zhì)類固醇激素治療的預(yù)測(cè)指標(biāo) 對(duì)于AS-AIH的患者，預(yù)測(cè)患者對(duì)皮質(zhì)類固醇反應(yīng)對(duì)于決定進(jìn)行肝移植的時(shí)機(jī)至關(guān)重要[13]。肝性腦病級(jí)別與皮質(zhì)類固醇激素相關(guān)，肝性腦病級(jí)別越高，皮質(zhì)類固醇激素反應(yīng)越差；其中INR>2.46可預(yù)測(cè)失??；入院時(shí)MELD評(píng)分≤28分、或UKELD評(píng)分≤57、組織學(xué)上無MHN、治療后4 d內(nèi)膽紅素和INR的改善與皮質(zhì)類固醇的高反應(yīng)率相關(guān)[5, 7, 9, 14-18]。HLA DRB1*03的存在可預(yù)測(cè)皮質(zhì)類固醇失敗[19]。急性重癥自身免疫性肝炎的生存和預(yù)后因素(SURFASA)評(píng)分可以預(yù)測(cè)皮質(zhì)類固醇激素類藥物治療的反應(yīng)，當(dāng)SURFASA評(píng)分低于-0.9，患者對(duì)藥物治療有反應(yīng)的概率高于75%；當(dāng)SURFASA評(píng)分在-0.9～1.75時(shí)，患者對(duì)治療的有效情況不能做出明確的判斷；當(dāng)它>1.5時(shí)，患者進(jìn)行LT或者死亡的概率在85%～100%[20]。

(三)皮質(zhì)類固醇激素治療評(píng)價(jià)指標(biāo)

1. 轉(zhuǎn)氨酶 一旦開始使用皮質(zhì)類固醇激素，血清轉(zhuǎn)氨酶不建議作為治療評(píng)價(jià)的標(biāo)志物[4,14-15,17]。研究觀察到有反應(yīng)組和無反應(yīng)組的血清ALT水平均降低，因肝細(xì)胞再生不良和肝細(xì)胞嚴(yán)重破壞時(shí)均會(huì)引起轉(zhuǎn)氨酶降低[7]。

2. 膽紅素和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 血清膽紅素和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)水平可能是較好的評(píng)價(jià)標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)類固醇激素治2周后未能改善治療前高膽紅素血癥與早期死亡率相關(guān)[21]。觀察肝衰竭患者3.7±0.6 d皮質(zhì)類固醇激素治療后膽紅素和INR水平惡化與不良預(yù)后相關(guān)[8]。開始使用皮質(zhì)類固醇激素后第3天凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)增加基礎(chǔ)20%是一個(gè)不良的預(yù)后標(biāo)志物[22]。PT是治療前兩周改善的最佳標(biāo)志物，而其他標(biāo)志物(如膽紅素)的恢復(fù)可能較慢，建議在在開始使用皮質(zhì)類固醇激素后第3～7天評(píng)估治療效果，并決定是否停藥[15-16]。

3. 感染 皮質(zhì)類固醇激素可能導(dǎo)致細(xì)菌性敗血癥或真菌血癥，從而使LT過程復(fù)雜化。研究發(fā)現(xiàn)，在接受皮質(zhì)類固醇激素治療的AS-AIH患者中，從治療開始感染的累積發(fā)生率在第7天為6%，第10天為17%，第14天為35%，第21天為54%[23]。在使用皮質(zhì)類固醇的同時(shí)，密切監(jiān)測(cè)(感染指標(biāo))是必要的，在使用皮質(zhì)類固醇的患者可經(jīng)驗(yàn)性給予抗生素和抗真菌藥物。

4. 評(píng)分指標(biāo) 有研究發(fā)現(xiàn)，UKELD下降<2分可預(yù)估治療失敗，敏感性為85%，特異性為68%[15]。在使用激素治療的前7 d之間，MELD平均下降4分，是AS-AIH患者治療有效的反應(yīng)[16]。

總之，在AS-AIH患者使用皮質(zhì)類固醇激素治療過程中，需要有可靠的預(yù)測(cè)、評(píng)價(jià)指標(biāo)來幫助判斷治療效果，以便及時(shí)調(diào)整治療措施，避免延誤治療。在皮質(zhì)類固醇治療7天后，膽紅素、INR/PT、UKELD、或MELD沒有改善，應(yīng)立即對(duì)患者進(jìn)行LT評(píng)估。對(duì)于病情最嚴(yán)重的人群(如LT患者)，皮質(zhì)類固醇治療第3～4天則需要進(jìn)一步評(píng)估。

二、其他類型免疫抑制劑治療

其他類型的免疫調(diào)節(jié)劑在AS-AIH中沒有公認(rèn)的作用。AS-AIH時(shí)，不建議使用硫唑嘌呤，原因包括藥物代謝不良和膽汁淤積引起不良后果，嗎替麥考酚酯(Mycophenolate mofetil ester, MMF)和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(Calcineurin inhibitor, CNI)僅在小型觀察研究中顯示有效，而在AS-AIH中沒有特異性[24]。Yeoman等[25]在他們的AIH治療組中描述了一個(gè)皮質(zhì)類固醇激素治療失敗組。在治療失敗組(n=13)，11例患者在開始使用糖皮質(zhì)激素失敗后接受二線免疫抑制治療，9例患者為通過其他治療(他克莫司，n=7；MMF，n=1；血漿置換，n=1)后好轉(zhuǎn)。

需警惕MMF會(huì)引起孕早期流產(chǎn)和胎兒畸形，故避免使用禁止使用[26-27]。其他免疫治療，包括他克莫司、環(huán)孢素、利妥昔單抗等，在AIH中有一定可行性，但在AS-AIH中治療效果有待考證[28-29]。

三、血漿置換。

據(jù)報(bào)道，血漿置換用于AS-AIH，因各種因素混合存在使得很難證明其在影響無LT存活率方面的獨(dú)立益處和真正作用[30]。

四、肝移植

對(duì)于失代償期自身免疫性肝硬化，或類固醇激素反應(yīng)欠佳的AS-AIH，LT可能是唯一的選擇。據(jù)估計(jì)，約有10%的AIH患者需要LT治療，在AS-AIH患者中LT比例應(yīng)是明顯升高，部分AS-AIH患者唯一有效治療辦法為肝移植[18]。在皮質(zhì)類固醇激素治療過程中需同步評(píng)估LT，尤其是在病程早期，發(fā)生敗血癥、高級(jí)別肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥之前。

AS-AIH的LT結(jié)果與急性肝功能衰竭(Acute liver failure, ALF)的其他病因相似1年生存率80～94%[31]。盡管與非AIH患者相比，AIH患者移植后排斥反應(yīng)(急性/晚期)的頻率增加，但急性或慢性AIH患者的排斥反應(yīng)頻率相似[32]。一些報(bào)道顯示，與慢性AIH伴肝硬化相比，AS-AIH患者的生存率可能更高[33]。

在最近的一項(xiàng)關(guān)于兒童AS-AIH研究中發(fā)現(xiàn)，潑尼松治療使 9 例 AIH 肝衰竭患兒中的 4 例康復(fù)，另外 5需要肝移植[34]。AIH的移植率為9%～55%，兒童 AIH 移植的患者的5 年存活率為84%～91%[35]。

復(fù)發(fā)性AIH在肝移植后很常見，與慢性病患者相比，最初出現(xiàn)ALF的患者AIH復(fù)發(fā)的可能性較小，移植后1年發(fā)生率為8～12%，5年發(fā)生率為36～68%[36-37]。肝移植前轉(zhuǎn)氨酶和免疫球蛋白的升高、移植時(shí)肝內(nèi)存在嚴(yán)重壞死性炎癥活動(dòng)可能與移植后復(fù)發(fā)性AIH有關(guān)，移植后能否完全停用皮質(zhì)類固醇應(yīng)依賴于這些因素[36]。

四、總結(jié)

AS-AIH 較為少見，因其不典型臨床癥狀、體征，實(shí)驗(yàn)室檢查的局限性，以及常伴隨藥物、病毒誘發(fā)因素等混雜原因，對(duì)其及時(shí)診斷造成困難，故其真實(shí)發(fā)病率和患病率尚不清楚，且目前無標(biāo)準(zhǔn)的治療規(guī)范，對(duì)AS-AIH患者預(yù)后影響極差。期待未來有更多基礎(chǔ)及臨床研究開展，幫助對(duì)AS-AIH患者提供有益的診治。