急性缺血性腦卒中顱內(nèi)血栓的研究進展

汪琛棟，賈振宇，施海彬

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入放射科，江蘇 南京 210029

據(jù)統(tǒng)計，全球每年約有1 370 萬人發(fā)生卒中，其中58 萬人死于卒中，卒中已經(jīng)成為全世界人口死亡和殘疾的主要原因之一［1］。在我國每年約250 萬新發(fā)腦卒中，急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）占70%［2］。AIS 是指由于腦的供血動脈發(fā)生狹窄或閉塞導(dǎo)致的腦組織壞死，及時開通閉塞血管是治療合并大血管閉塞AIS 的首要目標(biāo)［3］。目前，靜脈溶栓和血管內(nèi)機械取栓治療是血管閉塞再通治療的兩種主要手段［4］。2015 年發(fā)表的5 大研究的薈萃分析顯示機械取栓治療閉塞血管成功再通率可達到71%，而隨著血管內(nèi)治療技術(shù)進步和醫(yī)療器械的進展，這一比例已超過80%［5-11］。近年來，顱內(nèi)血栓的成分特征研究受到了越來越多的重視，這些研究發(fā)現(xiàn)血栓組成特征可能與卒中病因相關(guān)，與血栓影像學(xué)特征相關(guān)，與患者的臨床預(yù)后相關(guān)，也可能與靜脈溶栓和機械取栓的血管成功再通相關(guān)［12-13］。全面了解血栓的組織病理學(xué)相關(guān)研究將有助于閉塞血管開通策略的制定、臨床預(yù)后的判斷以及卒中二級預(yù)防的實施。

1 AIS血栓病因?qū)W分類及特征描述

血栓形成是指血液在血小板活化和凝血因子激活的情況下發(fā)生凝固的過程，形成的固體質(zhì)塊被稱為血栓。在正常生理狀態(tài)下，人體的凝血系統(tǒng)與纖維蛋白溶解系統(tǒng)能保持動態(tài)平衡，而在誘發(fā)凝血因素的作用下，便會形成血栓，其形成條件主要包括血管內(nèi)皮細胞損傷、血流狀態(tài)異常以及血液凝固性增加。根據(jù)TOAST（trial of ORG 10172 in acute stroke treatment）分型可將AIS 的病因分為以下5種：①大動脈粥樣硬化型；②心源性栓塞型；③小動脈閉塞型；④其他明確病因包括凝血功能障礙、動脈夾層、血管炎以及感染性疾病等；⑤病因不明。通過已發(fā)表的文獻總結(jié)了顱內(nèi)血栓的研究及術(shù)語描述主要涉及以下方面。

1.1 宏觀形態(tài)學(xué)/物理特性

顏色（紅色、白色和混合血栓），大?。ㄩL度、直徑和體積），取出完整性（單個或多個碎片），形態(tài)（同質(zhì)性或異質(zhì)性）以及堅固性（柔軟、硬度和彈性）。

1.2 微觀組成成分

紅細胞，白細胞，纖維蛋白，血小板，血管性血友病因子（Von Willebrand factor，VWF），中性粒細胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)（neutrophil extracellular trap，NET），T 細胞，B細胞以及DNA等。

1.3 影像學(xué)特征

CT 平掃高密度血管征（hyperdense artery sign，HAS），MRI 磁敏感血管征（susceptibility vessel sign，SVS），血栓滲透性（clot perviousness/permeability），血栓至頸內(nèi)動脈末端距離（distance from internal carotid artery-terminus to thrombus）及血栓負荷評分（clot burden score，CBS）等。

2 血栓組織病理學(xué)分析

2.1 血栓組織學(xué)成分與AIS病因

可通過蘇木精-伊紅染色（hematoxylin and eosin，HE）、彈性范吉森染色（Verhoeff-Van Gieson，VVG）、馬休猩紅藍染色（Martius scarlet blue，MSB）以及免疫組化（immunohistochemistry）等在內(nèi)的一系列組織學(xué)技術(shù)來鑒別血栓的內(nèi)部組成成分以及特定的細胞和分子［14］。

血栓成分同AIS病因之間關(guān)聯(lián)的研究發(fā)現(xiàn)心源性栓子的纖維蛋白或血小板以及白細胞含量更高，紅細胞成分比例更低［15-16］。有研究指出隱源性卒中的血栓與心源性卒中的血栓在組成上高度相似，因此推測其血栓極有可能也來自于心臟［15，17］。但是，也有少部分研究發(fā)現(xiàn)大動脈粥樣硬化型卒中血栓的纖維蛋白以及血小板組分更多，而紅細胞成分比例則低于心源性栓子［18-20］。因此，血栓成分與血栓來源之間的相關(guān)性研究仍有一定的爭議。

2.2 血栓組織學(xué)成分與AIS臨床轉(zhuǎn)歸

閉塞血管成功再通是血管內(nèi)治療的主要目標(biāo)，而顱內(nèi)血栓的組織成分可能與AIS患者的血管成功再通以及臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)，但是，這一方面的研究結(jié)論并不完全一致。一項系統(tǒng)性綜述分析了血栓的影像學(xué)以及組織學(xué)特征同AIS 病因及臨床結(jié)局之間的相關(guān)性，但最終結(jié)果顯示血栓的組織學(xué)特征與AIS 病因及術(shù)后即刻造影表現(xiàn)之間并無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)［21］。然而，另外的研究顯示富含紅細胞的栓子與閉塞血管的良好再通顯著相關(guān)［22］，富含血小板的血栓相應(yīng)的血管良好再通率較低［23］。此外，還有研究提出白細胞介導(dǎo)的炎性過程和AIS的發(fā)病機制有關(guān)，包括中性粒細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞以及淋巴細胞在內(nèi)的白細胞在發(fā)病早期即可浸潤缺血腦組織。Quan 等［24］提出入院時患者較高的外周血白細胞計數(shù)或血栓內(nèi)白細胞比例與患者較差的血管再通率及不良預(yù)后有關(guān)。

另外，研究表明富含紅細胞的小栓子在取栓前發(fā)生遷移的概率較高，這可能是因為小的血栓與血管壁之間的貼合力較差，且富含紅細胞的栓子其表面摩擦力更?。?5-26］。血栓遷移會降低取栓成功率并影響患者的臨床預(yù)后，因此對血栓遷移的早期識別及預(yù)防非常重要。富含紅細胞的栓子還具有易碎的特性，在機械取栓過程中易發(fā)生栓子碎裂導(dǎo)致二次栓塞，這在增加了取栓次數(shù)及難度的同時還會降低血管成功再通率［27-28］，而另一項類似的研究卻表明高紅細胞比例雖然與二次栓塞相關(guān)，但無統(tǒng)計學(xué)意義［29］。因此，AIS顱內(nèi)血栓成分的差異，可能是接受機械取栓治療AIS患者的療效以及臨床轉(zhuǎn)歸的一項影響因素。

2.3 血栓的物理學(xué)特性

血栓的物理學(xué)特征如摩擦力和軟硬度等，會影響其與取栓支架或抽吸導(dǎo)管等裝置之間的相互作用，進而影響取出效率。另外，血栓的易碎性特點會導(dǎo)致遠端繼發(fā)性栓塞等不良事件的發(fā)生。Gunning 等［30］研究發(fā)現(xiàn)紅細胞成分較少的血栓摩擦力更大，可能會增加血栓取出的難度。顱內(nèi)血栓在血管內(nèi)除受到高速血流的沖擊之外，還會受到多次拉栓的擠壓影響。Gersh 和Chueh 等［31-32］通過對人體內(nèi)取出的血栓組織以及體外制備的血栓類似物進行分析，驗證了富含紅細胞的血栓具有更大的彈性。不過受到體外研究的限制，血栓取出體外后可能會發(fā)生一系列特性變化，因此血栓的物理學(xué)特性研究仍具有一定挑戰(zhàn)性。

3 血栓影像學(xué)分析

3.1 血栓影像學(xué)特征與AIS病因及臨床轉(zhuǎn)歸

最新一項研究表明，相比于其他卒中亞型，非心源性栓塞CT 平掃上更易出現(xiàn)大腦中動脈高密度征，同時伴隨血栓負荷更低、血栓至頸內(nèi)動脈末端距離更短、血栓長度更長等影像特征［33］。血栓負荷評分是一種基于CT 血管成像（CT angiography，CTA）、T2加權(quán)以及磁敏感加權(quán)（susceptibility weighted imaging，SWI）成像對血栓進行的半定量評分。研究指出接受取栓治療的患者血栓負荷評分與術(shù)后出血轉(zhuǎn)化具有一定的正相關(guān)性［34］，而低血栓負荷評分則與良好的預(yù)后相關(guān)。另外，Dutra等［35］提出血栓位置越遠，血栓負荷評分越高，血栓長度越短，血栓滲透性越高，則閉塞開通時間越短，功能結(jié)局越好。除此之外，還有研究通過影像組學(xué)的方法深度挖掘血栓影像特征，建立特異的影像組學(xué)標(biāo)志物來預(yù)測接受靜脈溶栓或者機械取栓治療患者的血管再通概率［36-37］。因此，通過分析血栓影像學(xué)特征，可對AIS病因及其臨床轉(zhuǎn)歸作出一定的預(yù)測。

3.2 血栓影像學(xué)特征與組織學(xué)成分

影像學(xué)檢查可以在血管內(nèi)治療前完成，血栓組成成分與某些特異性的影像學(xué)征象之間的關(guān)聯(lián)可用來預(yù)測血栓的成分。CT 平掃出現(xiàn)的大腦中動脈高密度征以及磁共振成像中的磁敏感征象多提示對應(yīng)部位的大血管閉塞。目前，已有一系列研究表明CT 上出現(xiàn)的高密度征與血栓內(nèi)紅細胞含量高有關(guān)［14，21］，在磁敏感加權(quán)成像中的磁敏感血管征也與血栓內(nèi)紅細胞成分高度相關(guān)［38-39］。最新的一項體外研究利用SWI、T2梯度回波和FLAIR 序列對血栓紅細胞成分進行定量測定，顯示出良好的測量結(jié)果［40］。上述影像學(xué)特征均與血栓紅細胞成分多少有關(guān)，較多的紅細胞組分往往提示更好的溶栓效果、更短的手術(shù)時間以及更高的成功再通率，同時也伴隨著更高的遠端栓塞發(fā)生率。血栓滲透性是最近研究提出的另外一項血栓影像學(xué)特征，是描述造影劑滲透進入血栓組織程度的參數(shù)，可由平掃CT與CTA 之間的血栓CT值差異來量化，滲透越高，紅細胞比例越低，而纖維蛋白或血小板成分越多［41］。不過，另外兩項研究卻提示高血栓滲透性與高紅細胞組分有關(guān)，血栓滲透性高可獲得較好的預(yù)后及更高的成功再通率［42-43］。因此，血栓滲透性與組織成分之間的關(guān)系還有待于更多的研究去驗證。

4 血栓的體外研究

除了對血栓進行組織病理學(xué)分析以及影像學(xué)分析之外，還有研究通過制備血栓類似物以及血管模型對AIS血栓進行體外分析。盡管人工制備的血栓類似物同體內(nèi)血栓存在差異，但血栓類似物可用來評估血栓與各種取栓器械之間的相互作用，并對不同的器械或技術(shù)進行比較。Sanchez 等［44］通過建立體外三維血管模型模擬大腦中動脈M1 段閉塞，來評估一種新型高級取栓裝置的安全性及有效性。Johnson 等［45］構(gòu)建了一套鈣化栓子所致前循環(huán)大血管閉塞的體外模型來比較不同的開通策略，為臨床上相對罕見且預(yù)后較差的鈣化血栓相關(guān)閉塞的開通提供了依據(jù)。

5 小結(jié)與展望

血管內(nèi)機械取栓治療技術(shù)發(fā)展迅速，已經(jīng)成為合并大血管閉塞急性缺血性腦卒中的標(biāo)準治療方式。本文綜述了近年來急性缺血性腦卒中顱內(nèi)血栓的組織病理學(xué)、影像學(xué)以及體外研究的進展，為更進一步認識AIS 的病因、發(fā)病機制，優(yōu)化治療方案，評價患者預(yù)后提供了系統(tǒng)參考。