子宮漿液性癌的分子學(xué)特征及靶向治療研究進(jìn)展

謝云凱，孔為民

子宮內(nèi)膜癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，子宮漿液性癌（uterine serous carcinoma，USC）是子宮內(nèi)膜癌中一種特殊病理類型。USC 發(fā)病年齡較子宮內(nèi)膜腺癌更晚，其發(fā)病與雌激素作用并無(wú)明確相關(guān)性，且很少伴有肥胖、高血壓、糖尿病、未產(chǎn)和延遲絕經(jīng)等高危因素。USC 雖相對(duì)少見(jiàn)，約占總體子宮內(nèi)膜癌病例的5%[1]，但其惡性程度高，侵襲性更強(qiáng)，臨床上該類患者子宮外轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，即使在沒(méi)有深肌層浸潤(rùn)的情況下也可能出現(xiàn)淋巴脈管浸潤(rùn)（lymph vascular space invasion，LVSI）和子宮外播散，Ⅲ～Ⅳ期USC 患者約占37%～55%[2]，總體5 年生存率僅為18%～27%[3]。目前，臨床上對(duì)該病的治療缺乏突破性的進(jìn)展[4]。USC 的分子學(xué)特征與子宮內(nèi)膜腺癌存在顯著差異，現(xiàn)對(duì)USC 的分子特征及其靶向治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 概述

USC 是子宮惡性上皮性腫瘤的一種特殊病理類型，根據(jù)2020 年世界衛(wèi)生組織對(duì)子宮內(nèi)膜癌的病理分型[5]，子宮內(nèi)膜惡性腫瘤可分為子宮內(nèi)膜樣癌非特指型、漿液性癌非特指型、透明細(xì)胞癌非特指型、未分化癌非特指型、混合細(xì)胞癌、中腎腺癌、鱗狀細(xì)胞癌非特指型、黏液性癌腸型和癌肉瘤非特指型。有假說(shuō)認(rèn)為，USC 起源于子宮內(nèi)膜腺體異型增生導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌（endometrial intraepithelial carcinoma，EIC）[1]。USC 的診斷主要依靠影像學(xué)檢查及病理檢查，USC 初始治療同樣以全面的子宮內(nèi)膜癌分期手術(shù)為主，術(shù)前行胸部/腹部/盆腔增強(qiáng)CT或盆腹腔增強(qiáng)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）-CT 等影像學(xué)檢查及糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）檢測(cè)等評(píng)估病變范圍及子宮外轉(zhuǎn)移情況，術(shù)中行腹水細(xì)胞學(xué)檢查、切除大網(wǎng)膜或行大網(wǎng)膜和腹膜活檢，晚期患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后給予個(gè)體化的輔助治療措施[6]。

2 USC 的分子學(xué)特征

2013 年美國(guó)癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）根據(jù)子宮內(nèi)膜癌基因圖譜將子宮內(nèi)膜癌分為DNA 聚合酶ε 的催化亞基（catalytic subunit of DNA polymerase epsilon，POLE）超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變型（microsatellite instability hyper mutated，MSI-H）、低拷貝數(shù)（copy number-low，CN-L）型和高拷貝數(shù)（copy number-high，CN-H）型，其中CN-H 型子宮內(nèi)膜癌以USC 為主[4]。

USC 特征性的突變主要包括P53 基因突變、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因過(guò)表達(dá)、PIK3CA 突變或擴(kuò)增、F-box/WD 重復(fù)序列蛋白7（F-box and WD repeat domain containing 7，F(xiàn)BXW7）突變、蛋白磷酸酶2 支架亞基（protein phosphatase 2 scaffold subunit alpha，PPP2R1A）突變和細(xì)胞周期蛋白E1（Cyclin E1，CCNE1）擴(kuò)增等[4]。①TP53 是一種抑癌基因，該基因在細(xì)胞周期及凋亡啟動(dòng)中發(fā)揮重要作用，因此許多惡性腫瘤伴有TP53 的突變。在子宮內(nèi)膜腺癌中僅有約10%的病例存在TP53 的突變[7]，而約80%～90%的USC 患者存在TP53 突變，其中超過(guò)半數(shù)為錯(cuò)義突變，并可行免疫組織化學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)TP53 的過(guò)表達(dá)[8]。②HER2 具有酪氨酸激酶活性，在組織發(fā)育中起重要作用，是胚胎發(fā)育所必需的基因。在正常成年人機(jī)體組織中，HER2 通常低表達(dá)或不表達(dá)，HER2 的過(guò)表達(dá)往往會(huì)引起正常生物學(xué)功能的紊亂。最近研究顯示，約26%的Ⅰ期USC 患者存在HER2 基因的過(guò)表達(dá)，而USC 患者中HER2 基因陽(yáng)性與較短的無(wú)進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）有關(guān)[9]。③磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）通路在細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、分裂、分化和凋亡等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，同時(shí)也是抗腫瘤類靶向藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)[10]。在USC 中?？梢?jiàn)PI3K通路相關(guān)基因的突變，在約30%～60%的USC 腫瘤細(xì)胞中可見(jiàn)編碼PI3K 的α 催化亞基的PIK3CA 基因的突變或擴(kuò)增[11]。④FBXW7 基因又稱人類細(xì)胞分裂控制蛋白4（human cell division control protein 4，hCDC4），該基因所編碼的蛋白為SCF（Skp-Cullin-F-box）型泛素連接酶的靶蛋白識(shí)別成分，其底物包括CCNE1、c-myc 等原癌基因，F(xiàn)BXW7 突變和缺失則引起相關(guān)基因的積累，進(jìn)而加快癌細(xì)胞增殖[12]。而在USC 中，約20%的患者存在FBXW7 基因突變[13]。⑤同源重組修復(fù)是細(xì)胞進(jìn)行DNA 修復(fù)的重要過(guò)程，該過(guò)程依賴同源重組（homologous recombination，HR）基因的調(diào)控。此外，基于大樣本量USC 病例的TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)的分析顯示，USC 普遍存在細(xì)胞周期失調(diào)相關(guān)的mRNA 的改變，包括CCNE1、原癌基因c-myc和細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑2A（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）基因等[13]。這些基因在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。

3 USC 的靶向治療進(jìn)展

3.1 HER2 的靶向抑制劑鑒于HER2 基因在USC腫瘤細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)及其對(duì)患者預(yù)后的影響，靶向HER2 通路的藥物包括曲妥珠單抗（Trastuzumab）和拉帕替尼（Lapatinib）等已經(jīng)被應(yīng)用于USC 的治療研究中。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，與采用紫杉醇+卡鉑化療方案的HER2 過(guò)表達(dá)的晚期USC 患者相比，采用曲妥珠單抗+卡鉑/紫杉醇聯(lián)合治療方案的患者PFS 獲益更大（17.9 個(gè)月vs.9.3 個(gè)月）[14]。而在另一項(xiàng)研究中，加用曲妥珠單抗的HER2 突變的晚期復(fù)發(fā)USC 患者較單用紫杉醇/卡鉑化療方案患者OS更長(zhǎng)（29.6 個(gè)月vs.24.4 個(gè)月）[15]。因此美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦HER2 陽(yáng)性的晚期或鉑敏感復(fù)發(fā)的USC 患者首選卡鉑+紫杉醇+曲妥珠單抗方案[6]。

其他尚在研究中的HER2 新型靶向藥物包括曲妥珠單抗-藥物共軛物（Trastuzumab emtansine，TDM1）、曲妥珠單抗-多卡霉素耦連物（Trastuzumab duocarmazine，SYD985）和阿法替尼（Afatinib）等。TDM1 是曲妥珠單抗通過(guò)硫醚鍵與微管抑制藥物結(jié)合形成的單抗藥物，體外研究發(fā)現(xiàn)在HER2 過(guò)表達(dá)的USC 中T-DM1 可抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性[16]。SYD985是一種曲妥珠單抗與多卡霉素（Duocarmycin）耦聯(lián)的HER2 靶向抗體-藥物結(jié)合物，在HER2/erb-b2 受體酪氨酸激酶2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）表達(dá)的USC 細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中，該藥物表現(xiàn)出了較曲妥珠單抗更強(qiáng)的抗腫瘤活性，該研究顯示SYD985 的效力是T-DM1 的10～70 倍[17]。阿法替尼是另一種HER2 通路阻斷劑，與靶向細(xì)胞外受體結(jié)構(gòu)域的HER2 靶向藥物不同，阿法替尼通過(guò)共價(jià)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)ErbB1、ErbB2 和ErbB4 的磷酸化位點(diǎn)，并抑制ErbB3 的轉(zhuǎn)磷酸化。在伴有HER2 擴(kuò)增的USC的體外和體內(nèi)試驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性[18]。目前阿法替尼針對(duì)HER2 陽(yáng)性USC 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT02491099）。另一種對(duì)HER2 和HrbB1 通路具有廣泛抑制作用的靶向藥物奈拉替尼（Neratinib）在體外研究中也表現(xiàn)出對(duì)USC 較強(qiáng)的抗腫瘤活性，但目前尚無(wú)相關(guān)臨床研究結(jié)論。

HER2 抑制劑的應(yīng)用可能是針對(duì)USC 的另一種有效的治療方案，在對(duì)USC 細(xì)胞的體外研究中，帕妥珠單抗可顯著增加曲妥珠單抗所誘導(dǎo)的抗體依賴的細(xì)胞毒性，可能成為晚期、復(fù)發(fā)或難治性USC 患者的一種新的治療方式[19]。

3.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已在MSI-H 子宮內(nèi)膜癌中表現(xiàn)出療效[20]，但在USC 的治療中療效不佳，現(xiàn)有的臨床研究中均未取得明確的獲益[21]。而在另一項(xiàng)關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗血管生成藥聯(lián)合應(yīng)用的研究中，將程序性死亡1（programmed death 1，PD-1）抑制劑派姆單抗（Pembrolizumab）聯(lián)合多激酶抑制劑樂(lè)伐替尼（Lenvatinib）應(yīng)用于晚期子宮內(nèi)膜癌的治療，其中33 例USC 患者為錯(cuò)配修復(fù)正常（proficientmismatch repair，pMMR）。在所有pMMR/微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）型子宮內(nèi)膜癌隊(duì)列中，37.2%的患者存在客觀緩解，完全緩解率為7.4%，約84%的患者腫瘤縮小，2 例USC 患者實(shí)現(xiàn)了病灶完全緩解，7 例USC 患者病灶減小50%[22]，該研究中展現(xiàn)了PD-1 抑制劑與樂(lè)伐替尼聯(lián)合應(yīng)用在非MSI-H 子宮內(nèi)膜癌中的積極作用。樂(lè)伐替尼作為酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRα）和干細(xì)胞因子受體（stem cell factor receptor，SCFR）等，目前已應(yīng)用于腎癌、甲狀腺癌和肝癌等腫瘤的治療[23]，但其在Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌中的單藥應(yīng)用仍缺乏相關(guān)臨床研究。

3.3 PI3K 通路抑制劑PI3K 通路在細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、分裂、分化和凋亡等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，PI3K通路異常在惡性腫瘤和免疫失調(diào)中發(fā)揮著廣泛的作用，目前多個(gè)PI3K 抑制劑已經(jīng)獲批用于乳腺癌等多種惡性腫瘤的治療[24]。如前所述，USC 患者中存在大量PI3K 通路相關(guān)突變，使得PI3K/蛋白激酶B（AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路特異性抑制劑受到關(guān)注。在一項(xiàng)對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)中，具有PIK3CA 和PTEN 突變的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系在PI3K 抑制劑GDC-0941 和mTOR 抑制劑西羅莫司脂化物（Temsirolimus）處理后增殖活性下降，表明了PI3K 抑制劑在USC 治療中潛在的有效性[25]。但目前有限的臨床研究未能證明PI3K 抑制劑或mTOR 抑制劑單藥在USC 治療中的有效性[26]。盡管如此，PI3K抑制劑也可能與其他靶向藥聯(lián)合應(yīng)用來(lái)增強(qiáng)治療效果，PI3K 抑制劑Taselisib 和HER2 抑制劑Neratinib聯(lián)合治療在所有臨床前USC 模型中均可防止耐藥性的發(fā)展，在對(duì)PI3K 或HER2 單藥抑制劑耐藥的USC 異種移植模型中，聯(lián)合治療可看到USC 模型中腫瘤實(shí)質(zhì)的消退[27]。

3.4 多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP] 抑制劑目前臨床上，PARP 抑制劑治療對(duì)HR 基因突變的卵巢癌患者具有良好的治療效果。對(duì)457 例USC 和1 537 例卵巢高級(jí)別漿液性癌（high-grade serous ovarian carcinomas，HGSOC）進(jìn)行HR 基因分析發(fā)現(xiàn)，USC 和HGSOC 中至少有1個(gè)HR 基因突變的患者比例分別為16.85%和25.21%，USC 最常見(jiàn)的HR 基因突變是乳腺癌易感基因2（BRCA2，4.84%），HGSOC 為BRCA1（9.07%）[28]。鑒于PARP 在BRCA 突變卵巢癌治療中的突破性進(jìn)展，PARP 抑制劑可能也會(huì)使USC 患者獲益，雖然有相關(guān)臨床研究（NCT04080284）正在評(píng)估尼拉帕利（Niraparib）在晚期USC 患者維持治療中的作用，同時(shí)幾項(xiàng)奧拉帕利（Olaparib）為基礎(chǔ)的治療晚期子宮內(nèi)膜癌的臨床研究也在進(jìn)行中（NCT03 660826;NCT03 951415;NCT03572478），但目前還沒(méi)有相關(guān)臨床研究結(jié)論。

3.5 其他靶向藥物USC 中許多細(xì)胞周期失調(diào)相關(guān)標(biāo)志物的改變可能是潛在的治療靶點(diǎn)。一項(xiàng)關(guān)于小分子Wee1 抑制劑AZD1775 在USC 中作用的Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)道了該藥物的治療效果，34 例患者中，1 例證實(shí)完全緩解，8 例證實(shí)部分緩解，1 例未經(jīng)證實(shí)的部分緩解，其客觀緩解率為29.4%[29]。Wee1 蛋白可抑制周期蛋白依賴性激酶1（cyclin dependent kinase 1，CDK1）和CDK2，進(jìn)而影響細(xì)胞周期調(diào)控。同時(shí)，Wee1 作為細(xì)胞DNA 損傷修復(fù)的響應(yīng)蛋白之一，對(duì)Wee1 進(jìn)行靶向抑制可引起癌細(xì)胞DNA 損傷，因此Wee1 抑制劑與PARP 抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用可能增強(qiáng)其抗腫瘤活性[30]。

綜上，USC 是子宮內(nèi)膜癌中惡性程度較高、預(yù)后較差的一種病理類型。傳統(tǒng)的針對(duì)子宮內(nèi)膜癌的治療手段（如放化療等）在USC 的臨床治療中并未取得突破性的進(jìn)展，USC 患者整體預(yù)后仍然較差，因此，靶向治療有望成為USC 治療的新突破。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展以及對(duì)子宮內(nèi)膜癌的分子學(xué)特征認(rèn)識(shí)的不斷深入，分子特征開(kāi)始在子宮內(nèi)膜癌的臨床診療中發(fā)揮重要作用。USC 在生物學(xué)表型及分子學(xué)特征上與子宮內(nèi)膜腺癌均存在顯著差別，目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)USC 存在多種特征性的基因突變。目前，多種針對(duì)USC 特定分子通路改變的靶向藥物正在應(yīng)用于USC 的基礎(chǔ)和臨床研究中，包括HER2 抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抗血管生成治療、PI3K 通路抑制劑和PARP 抑制劑等多種靶向藥物已在USC體外實(shí)驗(yàn)研究中取得了較好的效果，同時(shí)部分藥物也被應(yīng)用于USC 的臨床研究中。由于臨床上USC 相對(duì)少見(jiàn)，目前尚缺乏多中心隨機(jī)對(duì)照研究為靶向藥在USC 中的療效提供有力的證據(jù)。相信隨著USC 相關(guān)的新的靶點(diǎn)的探索以及藥物相關(guān)的基礎(chǔ)及臨床研究的開(kāi)展，USC 的治療將取得突破性進(jìn)展。