妊娠期鐵缺乏及缺鐵性貧血的研究進(jìn)展

黃凱坤，劉瑞霞，陰赪宏

鐵元素是人體必需的微量營(yíng)養(yǎng)元素，參與血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、肌紅蛋白和多種酶的合成，妊娠期鐵缺乏（iron deficiency，ID）可進(jìn)一步演變?yōu)槿辫F性貧血（iron deficiency anemia，IDA）。除血液稀釋外，缺鐵是妊娠期貧血最常見的原因[1]。我國(guó)孕婦IDA 患病率為19.1%，妊娠早、中、晚期IDA 患病率分別為9.6%、19.8%和33.8%[2]。妊娠期IDA 可增加胎兒和孕產(chǎn)婦的不良結(jié)局，引起胎兒早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）、胎盤早剝及新生兒鐵儲(chǔ)備減少等[3]，還對(duì)子代認(rèn)知及心理等方面有著長(zhǎng)期影響；對(duì)孕產(chǎn)婦的不良影響包括產(chǎn)褥期感染、住院時(shí)間延長(zhǎng)[4]、分娩時(shí)大出血、產(chǎn)后抑郁及產(chǎn)后鐵儲(chǔ)備減少等，且嚴(yán)重IDA 會(huì)增加孕婦的死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。因此，早期診斷和有效治療妊娠期ID 及IDA 具有重要臨床意義。

1 妊娠期ID 及IDA 的發(fā)生原因

妊娠期發(fā)生ID 及IDA 主要是因?yàn)槿焉锲阼F的需求量增加。有研究報(bào)道整個(gè)妊娠期鐵的需求量可能超過(guò)1 000 mg，其中紅細(xì)胞增加需500 mg，胎兒發(fā)育和胎盤需300～350 mg，分娩時(shí)還會(huì)有不同程度的丟失[6]。妊娠期鐵需求量增加的主要原因包括：①妊娠期孕婦的血漿和血容量增加，而每合成1 g Hb 約需3.46 mg 鐵；②胎兒需要鐵來(lái)滿足自身的代謝和氧氣輸送需求，以及需要儲(chǔ)存相對(duì)較多的鐵以供其出生后的前6 個(gè)月使用；③胎盤是一個(gè)代謝活躍的器官，需要大量的鐵，妊娠晚期胎盤鐵含量是非妊娠婦女通過(guò)飲食來(lái)源的腸細(xì)胞吸收鐵含量的6 倍；另外，為了避免多余的鐵元素轉(zhuǎn)移到胎兒，分娩前將部分鐵儲(chǔ)存在胎盤組織內(nèi)[7]。

妊娠前煙草及酒精的使用也會(huì)增加妊娠期ID及IDA 的發(fā)生。一項(xiàng)南非前瞻性隊(duì)列研究納入了206 例孕婦（126 例重度飲酒者和80 例已戒酒或少量飲酒者），對(duì)這些孕婦的酒精、香煙、藥物使用和飲食問(wèn)題進(jìn)行了3 次產(chǎn)前訪問(wèn)，檢測(cè)孕婦、胎盤、新生兒和6.5 個(gè)月大嬰兒體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的生化指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)飲酒頻率與胎盤轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1 表達(dá)降低有關(guān)（β=-0.57，95%CI：-1.03～-0.10）；在嬰兒6.5 個(gè)月時(shí)，其母親飲酒頻率高與嬰兒Hb 水平低有關(guān)（β=-0.18；95%CI：-0.33～-0.002），嬰兒ID 及IDA 患病風(fēng)險(xiǎn)增加，孕婦產(chǎn)前酒精暴露（prenatal alcohol exposure）量大不利于母體-胎兒鐵穩(wěn)態(tài)[8]。另外，妊娠前孕婦營(yíng)養(yǎng)狀況差也會(huì)增加妊娠期貧血的風(fēng)險(xiǎn)，因此備孕期需要注意營(yíng)養(yǎng)的均衡攝入，增加含鐵量高及促進(jìn)鐵吸收的食物攝入，以減少妊娠期ID 及IDA 的發(fā)生。

2 妊娠期貧血及妊娠期ID、IDA 的診斷

目前對(duì)于妊娠期貧血和妊娠期ID、IDA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。2020 年《英國(guó)妊娠期鐵缺乏管理指南》中妊娠期貧血定義為妊娠早期Hb 水平＜110 g/L；妊娠中、晚期Hb 水平＜105 g/L；產(chǎn)后Hb 水平＜100 g/L[9]。目前，我國(guó)2014 年《妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南》關(guān)于妊娠期貧血的定義為：根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦，妊娠期Hb 水平＜110 g/L 時(shí)，可診斷為妊娠合并貧血[2]。

妊娠期ID 可通過(guò)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清鐵、總鐵結(jié)合能力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白和骨髓鐵染色等實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)評(píng)估。骨髓鐵染色是評(píng)估鐵儲(chǔ)存量的金標(biāo)準(zhǔn)，但此方法為有創(chuàng)性檢查，僅適用于難以診斷貧血原因的復(fù)雜案例。

鐵蛋白是一種急性期反應(yīng)物，感染、炎癥、肝病和惡性腫瘤等可使其濃度增加，從而導(dǎo)致ID 可能表現(xiàn)為血清鐵蛋白濃度輕度升高或正常[10]。多數(shù)研究采用的血清鐵蛋白最低值范圍為12～15 μg/L，有些可高達(dá)30 μg/L，但這些研究很少提供選擇該最低血清鐵蛋白數(shù)值的原因[10]。美國(guó)關(guān)于妊娠期ID 的定義為：低血清鐵蛋白（＜30 μg/L）或低轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（＜19%）[11]。我國(guó)指南建議，血清鐵蛋白濃度＜20 μg/L 診斷ID[2]。目前關(guān)于該疾病采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，因此未來(lái)需要多方合作、樣本量更大的研究，制定妊娠期貧血及妊娠期ID、IDA 統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3 妊娠期ID 和IDA 對(duì)子代的影響

由于妊娠期的氧氣消耗需求增加，充足的鐵元素對(duì)于母體向胎兒胎盤輸送氧氣至關(guān)重要。其中，大腦占胎兒總耗氧量的60%，遠(yuǎn)超過(guò)其他哺乳動(dòng)物[7]。Tran 等[12]用Sprague-Dawley 大鼠構(gòu)建了ID 動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)在大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期鐵缺乏將導(dǎo)致大腦代謝、神經(jīng)傳遞、表觀遺傳學(xué)和髓鞘化發(fā)生改變，并貫穿整個(gè)發(fā)育過(guò)程。另外，當(dāng)鐵元素嚴(yán)重缺乏時(shí)，鐵會(huì)優(yōu)先用于紅細(xì)胞，而減少大腦、心臟和肌肉的鐵含量[13]。新生兒出生后的鐵濃度取決于胎兒時(shí)期的鐵負(fù)荷。母親血清鐵蛋白濃度低與新生兒ID 有關(guān)，但很少會(huì)對(duì)新生兒的鐵蛋白濃度進(jìn)行常規(guī)測(cè)量，造成了部分新生兒ID 不能得到及時(shí)診斷。出生時(shí)胎兒期鐵負(fù)荷較低的嬰幼兒在其9 個(gè)月時(shí)鐵儲(chǔ)量較低，出生后缺鐵的風(fēng)險(xiǎn)較高[14]。

新生兒期ID 或IDA 會(huì)導(dǎo)致學(xué)習(xí)、記憶、處理速度、運(yùn)動(dòng)技能、語(yǔ)言和注意力的持續(xù)缺陷，并增加抑郁、焦慮、注意力缺陷多動(dòng)障礙和精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)[15]。Geng 等[16]將2 個(gè)月大的嬰兒分為鐵充足組（30 例）和ID 組（92 例），ID 組的標(biāo)準(zhǔn)為：臍帶血中鋅原卟啉/血紅素比值高（ZPP/H＞118 μmol/mol）或臍帶血清鐵蛋白低（＜75 μg/L），采用事件相關(guān)電位比較2 組嬰兒間識(shí)別聽覺記憶任務(wù)的差別，發(fā)現(xiàn)2 個(gè)月大ID 新生兒的識(shí)別記憶處理較差；同樣的發(fā)現(xiàn)也存在于臍帶血清鐵蛋白濃度＜40 μg/L 的非貧血缺鐵新生兒中[7]。2020 年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)提出，延遲夾閉臍帶可增加足月兒出生時(shí)的Hb 水平，并改善出生后前幾個(gè)月的鐵儲(chǔ)存，可能對(duì)新生兒的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生有利的影響[17]。

母體鐵的營(yíng)養(yǎng)狀況與子代的心理障礙有關(guān)。母親在妊娠期鐵攝入量低，其子代罹患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。Lien 等[18]采用Sprague-Dawley 大鼠構(gòu)建的胎兒缺鐵的動(dòng)物模型中，采用亞硫酸氫鹽全基因組測(cè)序方法，分析了胎兒期缺鐵引起的DNA 甲基化改變，這些DNA 甲基化的變化映射到對(duì)調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的類似功能網(wǎng)絡(luò)，這對(duì)學(xué)習(xí)和行為至關(guān)重要；通過(guò)二代測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)在10 000個(gè)基因位點(diǎn)中619 個(gè)的表達(dá)發(fā)生改變，而這些發(fā)生改變的基因位點(diǎn)有很多映射到與心理障礙有關(guān)的分子網(wǎng)絡(luò)，包括焦慮癥、孤獨(dú)癥和精神分裂癥[19]。Tran等[20]發(fā)現(xiàn)了生命早期缺鐵會(huì)重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)以改變基因表達(dá)，這種改變可能反映了細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中對(duì)代謝損傷的適應(yīng)，并可能在缺鐵誘導(dǎo)的長(zhǎng)期基因變化中起關(guān)鍵作用，這些都可能與子代心理障礙有關(guān)。

4 妊娠期IDA 對(duì)妊娠結(jié)局的影響

妊娠期合并貧血對(duì)母體、胎兒和新生兒均會(huì)造成近期和遠(yuǎn)期影響，對(duì)母體可增加妊娠期高血壓疾病、胎膜早破、產(chǎn)褥期感染和產(chǎn)后抑郁的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2]。有研究顯示，母親妊娠期貧血與不良母嬰結(jié)局之間存在非線性關(guān)系，早產(chǎn)（OR=2.11，95%CI：1.76～2.53）、圍生期死亡率（OR=3.01，95%CI：1.92～4.73）、孕產(chǎn)婦死亡率（OR=3.2，95%CI：1.16～8.85）等風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍[3]。中國(guó)一項(xiàng)回顧性研究表明，妊娠早期貧血與小于胎齡兒（OR=1.46，95%CI：1.20～1.78）和胎兒窘迫（OR=1.23，95%CI：1.08～1.40）有關(guān)；妊娠早期的貧血很難恢復(fù)，即使貧血得到糾正，低出生體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然增高，因此妊娠期貧血的預(yù)防應(yīng)引起重視，否則可能導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的不良妊娠結(jié)局[21]。另有學(xué)者研究了妊娠期IDA（妊娠期IDA 組，Hb＜100 g/L，n=215）與同一時(shí)期所有孕產(chǎn)婦（對(duì)照組，n=11 545）發(fā)現(xiàn)，妊娠期IDA 與早產(chǎn)（10.2%vs.6.1%，P=0.009）、FGR（1.9% vs.0.3%，P=0.006）、孕婦產(chǎn)后感染（OR=2.86，95%CI：1.79～4.59）的發(fā)生率及產(chǎn)后 輸血率（OR=2.48，95%CI：1.37～4.49）增加有關(guān)[4]；該研究還發(fā)現(xiàn)，在妊娠期IDA 組中，胎齡＜37 周者早產(chǎn)發(fā)生率是對(duì)照組的1.8 倍（OR=1.80，95%CI：1.15～2.81），32～34 周者的早產(chǎn)發(fā)生率是對(duì)照組的3 倍；這可能與妊娠期貧血造成慢性組織缺氧，從而增加促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotrophin-releasing hormone，CRH）的分泌有關(guān)，而分娩的開始由CRH調(diào)節(jié)，CRH 水平升高與早產(chǎn)和FGR 有關(guān)，而CRH 誘導(dǎo)皮質(zhì)醇的產(chǎn)生，這也與FGR 有關(guān)。盡管很多研究發(fā)現(xiàn)妊娠期IDA 會(huì)造成不良妊娠結(jié)局，但是引起不良妊娠結(jié)局的機(jī)制仍不清楚，未來(lái)需要更多研究來(lái)探尋其發(fā)生的原因，從而能夠?qū)θ焉锲贗DA 有更清晰的認(rèn)識(shí)及相應(yīng)的防范策略。

5 妊娠期ID 及IDA 的治療

5.1 治療原則我國(guó)2014 年《妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南》對(duì)于妊娠期ID 及IDA 的治療原則為：妊娠期ID 和輕、中度貧血孕婦以口服鐵劑治療為主，并改善飲食，進(jìn)食富含鐵的食物。重度貧血者口服鐵劑或注射鐵劑治療，還可以少量多次輸注濃縮紅細(xì)胞。極重度貧血者首選輸注濃縮紅細(xì)胞，待Hb 達(dá)到70 g/L、癥狀改善后，可改為口服鐵劑或注射鐵劑治療。治療至Hb 恢復(fù)正常后，應(yīng)繼續(xù)口服鐵劑3～6 個(gè)月或至產(chǎn)后3 個(gè)月[2]。目前美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組和美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)均未對(duì)妊娠期常規(guī)補(bǔ)鐵提出明確建議。對(duì)沒有貧血的孕婦：一種是選擇性補(bǔ)充，通常根據(jù)血清鐵蛋白濃度估計(jì)鐵儲(chǔ)備量或高危地區(qū)的患者人口特征來(lái)指導(dǎo)補(bǔ)充；當(dāng)血清鐵蛋白濃度＞70 μg/L 時(shí)，認(rèn)為鐵儲(chǔ)備量足以支持妊娠，不用補(bǔ)充鐵劑；當(dāng)血清鐵蛋白濃度＜30 μg/L 時(shí)，認(rèn)為鐵儲(chǔ)備缺失或幾乎缺失，應(yīng)口服鐵劑80～100 mg/d；血清鐵蛋白濃度含量在兩者之間的孕婦每天服用30～40 mg 的低劑量鐵劑[10]，另一種是常規(guī)或普遍補(bǔ)充。文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)孕婦鐵蛋白＜30 μg/L，即使沒有貧血表現(xiàn)，也有90%鐵儲(chǔ)備耗盡的可能，因此這類孕婦妊娠期間也需要補(bǔ)鐵[22]。2018 年英國(guó)輸血協(xié)會(huì)提出了以下建議：①在妊娠28 周和分娩時(shí)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查，如有貧血癥狀，則在妊娠期任何時(shí)間進(jìn)行貧血篩查（證據(jù)級(jí)別1A）；②在患有小細(xì)胞性或正常細(xì)胞性貧血的女性中，通過(guò)口服鐵試驗(yàn)或血清鐵蛋白濃度測(cè)定來(lái)確認(rèn)ID（證據(jù)級(jí)別1B）；③對(duì)于嚴(yán)重妊娠期IDA（Hb＜80 g/L）或妊娠34 周后新診斷的孕婦，考慮靜脈注射鐵劑（證據(jù)級(jí)別1B）；④如果IDA患者口服鐵劑無(wú)反應(yīng)或耐受性差者，可考慮靜脈注射鐵劑[23]。

5.2 口服鐵劑治療目前口服鐵劑仍是一線治療方法。當(dāng)妊娠期IDA 孕婦口服鐵劑治療可耐受且有效時(shí)，口服鐵的優(yōu)點(diǎn)是價(jià)格便宜且方便。我國(guó)2014年《妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南》對(duì)于診斷明確的IDA 孕婦建議應(yīng)補(bǔ)充元素鐵100～200 mg/d，治療2 周后復(fù)查Hb 評(píng)估療效，通常2 周后Hb 水平增加10 g/L，3～4 周后增加20 g/L。非貧血孕婦如果血清鐵蛋白＜30 μg/L，應(yīng)攝入元素鐵60 mg/d，治療8 周后評(píng)估療效。患血紅蛋白病的孕婦如果血清鐵蛋白＜30 μg/L，可予口服鐵劑[2]?？诜F劑常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，患者的依從性較差。妊娠期孕激素水平的增高會(huì)減慢胃腸蠕動(dòng)以及增大的子宮會(huì)壓迫直腸，從而造成便秘，而口服鐵劑治療會(huì)加重便秘。另外，妊娠晚期鐵劑的吸收率會(huì)下降，導(dǎo)致治療效果不佳。Moretti 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，口服鐵劑治療會(huì)增加血清鐵調(diào)素的水平，從而降低鐵的吸收和利用，可能導(dǎo)致口服鐵劑治療無(wú)效。另有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與每日1 次或每日2 次相比，每2 日1 次口服硫酸亞鐵的吸收率增加[25]，妊娠期間歇性補(bǔ)鐵與每日補(bǔ)鐵同樣有效，且不良反應(yīng)更少，可能有更高的依從性。

5.3 靜脈鐵劑治療已證實(shí)靜脈補(bǔ)鐵是一種安全和有效的治療方式。2020 年英國(guó)關(guān)于妊娠期IDA 的指南指出，對(duì)于已確診IDA 且對(duì)口服鐵劑無(wú)效或不耐受的孕婦，應(yīng)在妊娠中期和產(chǎn)后考慮靜脈注射鐵劑；妊娠34 周后出現(xiàn)IDA 且Hb＜100 g/L 的孕婦應(yīng)考慮靜脈注射鐵劑[9]。妊娠早期IDA 使用靜脈補(bǔ)鐵未納入妊娠期ID 的常規(guī)治療的原因是靜脈補(bǔ)鐵可能會(huì)引起包括過(guò)敏反應(yīng)在內(nèi)的嚴(yán)重的不良事件（serious adverse events，SAEs）。游離鐵可引起輕微的不良反應(yīng)，包括胸部、背部及面部潮紅。

Froessler 等[26]的前瞻性觀察性研究納入了863例妊娠期IDA 孕婦，給予孕婦靜脈注射羧麥芽糖鐵治療，3 周和6 周后復(fù)查Hb 水平，結(jié)果顯示Hb 水平顯著提高（P＜0.01），無(wú)SAEs 發(fā)生，其中有96 例孕婦出現(xiàn)了輕微、一過(guò)性不良反應(yīng)（包括局部皮膚刺激、惡心和頭痛），無(wú)不良妊娠結(jié)局發(fā)生。一項(xiàng)連續(xù)、隨機(jī)、觀察性研究報(bào)道，口服鐵劑不耐受的妊娠中、晚期孕婦在1 h 內(nèi)接受了1 000 mg 低分子右旋糖酐鐵治療，結(jié)果顯示82%的孕婦Hb 水平增加10～19 g/L，24%的孕婦Hb 水平增加≥20 g/L；95%的妊娠期IDA 孕婦貧血消失，沒有發(fā)生SAEs，該研究認(rèn)為大劑量、單次、快速靜脈注射鐵劑是有效、安全和方便的[27]。目前較多的研究表明靜脈注射鐵劑在治療妊娠期ID 及IDA 是安全的，很少發(fā)生SAEs，且治療效果良好，但對(duì)于注射鐵過(guò)敏史、伴有急慢性感染和慢性肝病的孕婦是禁用的。

6 妊娠期ID 和IDA 的預(yù)防

篩查在預(yù)防妊娠期ID 及IDA 中起重要作用，我國(guó)指南提出所有妊娠期婦女在首次產(chǎn)前檢查時(shí)（最好妊娠12 周以內(nèi)）檢查外周血常規(guī)，每8～12 周重復(fù)檢查血常規(guī)，有條件者可檢測(cè)鐵蛋白[2]。另外，妊娠期飲食指導(dǎo)可以增加鐵的攝入及鐵吸收，從而減少妊娠期ID 及IDA 的發(fā)生。妊娠期對(duì)鐵的生理需要量比月經(jīng)期增加，且隨著妊娠進(jìn)展，對(duì)鐵的需要量會(huì)進(jìn)一步增加。妊娠期應(yīng)注意合理飲食，多食富含鐵及促進(jìn)鐵吸收的食物。我國(guó)指南指出，含血紅素鐵的食物有紅色肉類、魚類及禽類等；水果、土豆、綠葉蔬菜、菜花、胡蘿卜和白菜等含維生素C 的食物可促進(jìn)鐵吸收；而牛奶及奶制品會(huì)抑制鐵吸收；另外谷物麩皮、谷物、高精面粉、豆類、堅(jiān)果、茶、咖啡和可可等也會(huì)抑制鐵的吸收[2]。因此在妊娠期孕婦應(yīng)注意增加鐵含量高的食物攝入，減少抑制鐵吸收的食物攝入。

7 結(jié)語(yǔ)與展望

目前對(duì)妊娠期ID 及IDA 缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此未來(lái)需更多研究，以期制定統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。另外，妊娠期ID 及IDA 發(fā)生的主要原因是妊娠期對(duì)鐵的需求量增加，妊娠期ID 及IDA 會(huì)對(duì)孕婦及其子代造成不良影響，其對(duì)子代的認(rèn)知、精神和心理方面產(chǎn)生的不良影響可至青春期，甚至成年后，但發(fā)生機(jī)制尚不明確，未來(lái)還需要更多的研究來(lái)探索。目前對(duì)妊娠期ID 及IDA 治療方式主要有口服鐵劑及靜脈鐵劑治療，由于靜脈補(bǔ)鐵可能會(huì)造成SAEs，因此對(duì)于妊娠早期靜脈補(bǔ)鐵仍持保守態(tài)度，尚需開發(fā)治療次數(shù)少、不良反應(yīng)少且療效佳的新型靜脈鐵劑，使妊娠期ID 及IDA 孕婦及其子代受益。