聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的研究進(jìn)展

張亞麗，孔憲超

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，在婦科腫瘤中發(fā)病率居第3 位、死亡率最高。由于卵巢癌早期不易發(fā)現(xiàn)，通常診斷時(shí)已為晚期，5 年生存率相對(duì)較低。女性發(fā)生卵巢癌的終生風(fēng)險(xiǎn)約為1/75，死于該病的可能性為1/100[1-2]。近年來，卵巢癌的治療雖已取得了較大進(jìn)展，但約75%的患者會(huì)在初始治療完成后的18～28 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)[3]。聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星（polyethylene glycol liposome doxorubicin，PLD）是源于阿霉素的蒽環(huán)類藥物，2017 年美國國家綜合癌癥網(wǎng) 絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中建議將卡鉑聯(lián)合PLD（CD）作為卵巢癌的初始化療方案之一。2018 年NCCN 指南將PLD列為卵巢癌的一線化療方案，推薦CD 方案用于Ⅰ期卵巢癌的初始治療。2019 年NCCN 指南建議將PLD 聯(lián)合貝伐珠單抗（Bevacizumab，BEV）作為鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的潛在治療選擇[4]。鑒于卵巢癌的高復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)性卵巢癌最佳治療方案的爭議性，現(xiàn)綜述PLD 治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的研究進(jìn)展，以期為其臨床治療提供一種選擇。

1 重新審視無鉑間期（platinum-free interval，PFI）

PFI 用于將復(fù)發(fā)性卵巢癌區(qū)分為鉑敏感和鉑耐藥復(fù)發(fā)，這種區(qū)分用于決定進(jìn)一步的藥物治療或手術(shù)。然而，鉑的敏感度是連續(xù)的，沒有嚴(yán)格的時(shí)間界限。因此，目前認(rèn)為這種區(qū)分已經(jīng)過時(shí)。2015 年11月在日本東京舉行的第5 屆卵巢癌共識(shí)會(huì)議（Ovarian Cancer Consensus Conference，OCCC）建議將僅關(guān)注一種治療類別（鉑類）的PFI 改為更寬泛的無治療間隔（therapy-free interval，TFI）[5]。在2019 年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）和歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)（European Society of Gynaecological Oncology，ESGO）最新共識(shí)建議中，以PFI 為基礎(chǔ)來劃分鉑敏感和鉑耐藥患者也被重新審視，并引入了TFI，包括無鉑間期（platinum-free interval，TFIp）、非鉑間期（nonplatinum-free interval，TFInp）和無生物制劑間期（biological agent-free interval，TFIb）[6]。隨著這種模式的改變，患者可被歸為非鉑類化療和適合鉑類再次治療的患者。

2 PLD 在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中的臨床應(yīng)用

2.1 單藥PLD 用于非鉑類治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者卵巢癌患者如果在鉑類藥物治療期間或結(jié)束此類治療后6 個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)出疾病進(jìn)展，則認(rèn)為此類患者不再適合進(jìn)一步的鉑類藥物治療。此時(shí)，對(duì)于尋求進(jìn)一步治療的患者，聯(lián)合化療是不可行的。而單藥療法已被證明更有效[7]。

單藥PLD 治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的作用在2001 年首次建立的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中得到驗(yàn)證。該研究共招募474 例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，按1∶1 隨機(jī)分為PLD 組和拓?fù)涮婵到M（TOP 組），結(jié)果顯示，2 組的客觀緩解率[objective response rate，ORR，ORR=（完全緩解+部分緩解）患者數(shù)/總患者數(shù)×100%]相似（19.7%vs.17.0%，P=0.390）。在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的亞組分析中，PLD 組與TOP 組也表現(xiàn)出相似的ORR（28.4% vs.28.8%，P=0.964），但PLD 組的中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和中位總生存期（overall survival，OS）均高于TOP 組（28.9 周vs.23.3 周，P=0.037；108 周vs.71.1 周，P=0.008）[8]。Gordon 等[9]的生存分析顯示，與TOP 相比，PLD 可使復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低18%。而在鉑敏感復(fù)發(fā)亞組中，PLD 可使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%。此外，TOP 組患者較PLD 組患者更易出現(xiàn)嚴(yán)重的血液毒性事件，TOP 組3～4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少和白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)發(fā)生率更高（P＜0.007）。

近期Takahashi 等[10]的回顧性研究報(bào)道了PLD治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效和毒性及其與既往化療方案數(shù)量的關(guān)系，并與Takei 等[11]報(bào)道的吉西他濱（Gemcitabine）的治療結(jié)果相比較，結(jié)果顯示，PLD的ORR 為19.2%，疾病控制率[disease control rate，DCR，DCR=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）患者數(shù)/總患者數(shù)×100%]為53.8%。既往有1、2、3、≥4 個(gè)化療方案者的DCR 分別為53.8%、48.6%、63.6%和66.7%，DCR 并未隨著既往化療方案數(shù)量的增加而減少。當(dāng)既往化療方案數(shù)量為1 或2 個(gè)時(shí)，PLD 組和吉西他濱組的DCR 相似（均P＞0.05）；當(dāng)既往化療方案數(shù)量≥3 個(gè)時(shí)，PLD 組的DCR 顯著優(yōu)于吉西他濱組（64.7%vs.30.8%，P=0.037）。此外，PLD 組患者的毒性反應(yīng)并未隨既往化療方案數(shù)量的增加而增加，雖然在既往有1、2、3 和≥4 個(gè)化療方案的患者中分別有65.4%、51.4%、54.5%和83.3%的患者發(fā)生≥3 級(jí)的中性粒細(xì)胞減少，但在既往化療方案數(shù)量為1～2 和≥3 個(gè)的患者中，中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為57.4%和64.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.781）。

綜上，與其他治療方案相比，單藥PLD 用于非鉑類治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效相當(dāng)或更佳，且大多數(shù)患者對(duì)PLD 耐受性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.2 PLD 聯(lián)合曲貝替定（TP 方案）用于非鉑類治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者TP 方案用于復(fù)發(fā)性卵巢癌源于OVA-301 研究的積極結(jié)果[12-14]。OVA-301 研究比較了TP 方案與單藥PLD 在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的療效，截至2008 年5 月15 日，與單藥PLD 相比，TP方案可使患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低21%。在對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進(jìn)行亞組分析時(shí)，TP 可使患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%，中位PFS 顯著延長（9.2 個(gè)月vs.7.5 個(gè)月，P=0.017）[12]。而截至2010年11 月12 日（中位隨訪47.4 個(gè)月），對(duì)部分鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進(jìn)行亞組分析，與單藥PLD 相比，TP 方案可顯著延長中位OS（22.4 個(gè)月vs.16.4個(gè)月，P=0.002 7）[13]。

基于OVA-301 研究的事后分析顯示，約77%的患者在完成PLD 或TP 方案后接受了后續(xù)治療。在部分鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者亞組分析中，TP 組患者接受后續(xù)鉑類化療后中位OS 延長了3.5 個(gè)月（13.3 個(gè)月vs.9.8 個(gè)月，P=0.035 7），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37%[14]。提示部分鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的生存獲益可能是由于PFI 的延長導(dǎo)致后續(xù)接受鉑類化療后的OS 延長。隨后MITO-8 研究通過引入非鉑類治療延長PFI，探索其能否改善部分鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的預(yù)后[15]。該研究中部分鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者按1∶1 隨機(jī)分到標(biāo)準(zhǔn)組（患者在當(dāng)前復(fù)發(fā)時(shí)接受鉑類治療，在后續(xù)復(fù)發(fā)時(shí)接受非鉑類治療）和觀察組（患者在當(dāng)前復(fù)發(fā)時(shí)接受非鉑類治療，在后續(xù)復(fù)發(fā)時(shí)接受以鉑類為基礎(chǔ)治療）。其中，觀察組非鉑類治療中接受PLD 治療的患者占90.7%（97/107）。結(jié)果顯示，觀察組和標(biāo)準(zhǔn)組的中位OS 相似（21.8 個(gè)月vs.24.5 個(gè)月，P=0.06），而觀察組中位PFS 明顯縮短（12.8 個(gè)月vs.16.4 個(gè)月，P=0.002 5）。提示在任何情況下都不應(yīng)推遲鉑類藥物治療。

2020 年ESMO 會(huì)議上公布的INOVATYON 研究結(jié)果未提示非鉑類治療TP 方案對(duì)于后續(xù)鉑類治療在療效方面有任何益處[16]。INOVATYON 研究比較TP 方案與CD 方案治療TFIp 為6～12 個(gè)月的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效。當(dāng)出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，TP 組后續(xù)治療（subsequent therapy）必須包括鉑類藥物，而在CD 組后續(xù)治療方案則由醫(yī)生自行決定。CD 組與TP組中位PFS 相似（5.7 個(gè)月vs.7.4 個(gè)月，P=0.086）。疾病進(jìn)展進(jìn)行后續(xù)治療后，CD 組中位PFS 時(shí)間小于TP 組（5.7 個(gè)月vs.7.6 個(gè)月，P=0.028）。中位隨訪44個(gè)月后，2 組中位OS 相似（21.3 個(gè)月vs.21.5 個(gè)月，P=0.284），但CD 組中位PFS 更長（9.0 個(gè)月vs.7.5個(gè)月，P=0.005）。TP 組患者疾病進(jìn)展后序貫使用含鉑類治療的OS 并未顯著優(yōu)于CD 組，提示對(duì)于TFIp為6～12 個(gè)月的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍然是含鉑治療。

此外，基于OVA-301 研究的分析報(bào)道，乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者可能對(duì)TP方案更加敏感，與單藥PLD 組相比，TP 組中位PFS（13.5 個(gè)月vs.5.5 個(gè)月，P=0.000 2）和中位OS（23.8個(gè)月vs.12.5 個(gè)月，P=0.008 6）均顯著延長[17]。該團(tuán)隊(duì)另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)TP 方案對(duì)BRCA1/2 突變且PFI 為6～12 個(gè)月的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者有顯著的生存優(yōu)勢，與單藥PLD 相比，TP 方案可使患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低62.6%，中位OS 延長（31.5 個(gè)月vs.14.9 個(gè)月，P=0.011）[18]。

綜上，TP 方案可使復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS 及OS 有所改善，尤其對(duì)部分鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者及攜帶BRCA1/2 基因突變患者有明顯的生存優(yōu)勢。但TP 方案在提高后續(xù)鉑類治療的療效方面作用有限。此外，已有研究證實(shí)，攜帶BRCA 突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療包括奧拉帕利[19]。

2.3 PLD 用于適合鉑類再治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者對(duì)于鉑類治療后PFI＞6 個(gè)月出現(xiàn)疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者通常認(rèn)為適合再次行鉑類化療?？ㄣK聯(lián)合紫杉醇（CP）、卡鉑聯(lián)合吉西他濱（CG）和CD 是臨床最常用的治療方案，也已被證實(shí)優(yōu)于單藥卡鉑治療。在這些聯(lián)合化療方案中，CD 方案具有良好的耐受性[20-22]。

CALYPSO 研究是由國際婦科腫瘤治療協(xié)作組（Gynecologic Cancer Intergroup，GCIG）開展的一項(xiàng)Ⅲ期非劣效性試驗(yàn)，旨在評(píng)估CD 與CP 方案治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效和安全性[20]。該研究共招募976 例鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，按1∶1 隨機(jī)分為CD 組和CP 組。結(jié)果顯示，2 組中位PFS（11.3 個(gè)月vs.9.4 個(gè)月）和中位OS（30.7 個(gè)月vs.33.0 個(gè)月）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；CD 組的毒性反應(yīng)主要與短期可調(diào)理的口腔黏膜炎、手足綜合征相關(guān)，CP 組主要與脫發(fā)、周圍神經(jīng)病變和過敏反應(yīng)相關(guān)。Shi 等[21]薈萃分析對(duì)CD 和CP 方案治療卵巢癌的生存結(jié)局進(jìn)行比較，對(duì)所納入研究的OS 和PFS 進(jìn)行分析顯示，2 組患者OS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.98，95%CI：0.87～1.11，P=0.77），但2 組患者PFS 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.87，95%CI：0.77～0.98，P=0.02），提示CD方案較CP 方案疾病進(jìn)展少；2 組患者的血液毒性反應(yīng)（如中性粒細(xì)胞減少）和非血液毒性反應(yīng)（如惡心、嘔吐）相似；CP 組患者在治療期間發(fā)生神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)是CD 組的5.59 倍（RR=5.59，95%CI：1.43～21.84，P=0.01）。

AGO-OVAR 2.21/ENGOT-ov18 研究[22]對(duì)CD 方案聯(lián)合BEV（CD-BEV）與CG 方案聯(lián)合BEV（CGBEV）在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的療效及安全性進(jìn)行比較。研究共招募682 例患者隨機(jī)分為CDBEV 組（345 例）與CG-BEV 組（337 例）。截至2018年7 月10 日，與CG-BEV 組相比，CD-BEV 組的中位PFS（13.3 個(gè)月vs.11.6 個(gè)月，P=0.012）及中位OS（31.9 個(gè)月vs.27.8 個(gè)月，P=0.032）均顯著延長。此外，CG-BEV 組患者較CD-BEV 組患者更易發(fā)生3級(jí)及以上不良反應(yīng)。其中，CD-BEV 組患者較常見的3 級(jí)及以上不良反應(yīng)是高血壓，CG-BEV 組較常見的3 級(jí)及以上不良反應(yīng)是血小板減少。

綜上，不論是否聯(lián)合BEV，CD 方案可使適合再次行鉑類化療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的OS 及PFS 延長。在我國《婦科惡性腫瘤PLD 臨床應(yīng)用專家共識(shí)》中推薦PLD 聯(lián)合或不聯(lián)合BEV 作為治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的首選方案之一[23]。

3 維持治療

對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療，尋求挽救性或維持性治療方案以延長生存時(shí)間，同時(shí)保證患者的生活質(zhì)量一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。Blake 等[24]回顧性研究評(píng)估PLD 作為維持治療對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者行挽救化療后的療效。在28 例患者中，71%（20/28）接受CD 作為挽救化療方案。結(jié)果顯示，維持治療中PLD 中位化療周期數(shù)為7.5 個(gè)周期，其中40%患者≥12 個(gè)化療周期。PLD 中位藥物累積劑量為432.5 mg/m2，最大藥物累積劑量為1 200 mg/m2。16例患者發(fā)生毒性事件，其中3 例患者發(fā)生3 級(jí)毒性事件，無4 級(jí)及以上毒性事件發(fā)生。最常見的毒性事件是口腔黏膜炎，無心臟毒性事件發(fā)生。中位隨訪30.5 個(gè)月，PLD 維持治療后的中位PFS 為14.5 個(gè)月，中位OS 為51.2 個(gè)月。此外，該研究指出維持治療時(shí)PLD 的起始劑量應(yīng)在30～35 mg/m2，而不是40 mg/m2。當(dāng)PLD 起始劑量為40 mg/m2時(shí)，50%的患者因發(fā)生毒性事件后，采用輕微減少PLD 劑量的方法得以繼續(xù)維持治療方案。

近年來，多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADPribose)polymerase，PARP]抑制劑的發(fā)展為腫瘤治療提供了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，也被作為復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的挽救性或維持性治療藥物[25]。SOLO2/ENGOT-ov21研究[26]探討奧拉帕利作為維持治療對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌及BRCA1/2 突變患者的療效。該研究共招募295 例患者，隨機(jī)分為奧拉帕利組（196 例，含BRCA1/2 突變者190 例）與安慰劑組（99 例，含BRCA1/2 突變者96 例）。結(jié)果顯示，奧拉帕利組的中位PFS 顯著延長（19.1 個(gè)月vs.5.5 個(gè)月，P＜0.000 1）。亞組BRCA1/2 突變患者中，盡管有38.4%的安慰劑組患者后續(xù)接受奧拉帕利治療，但奧拉帕利組患者的中位PFS 仍顯著長于安慰劑組（19.3 個(gè)月vs.5.5個(gè)月，P＜0.000 1）。此外，與安慰劑組相比，奧拉帕利組患者心動(dòng)過速、高血壓、焦慮和失眠的發(fā)生率并未增加。提示奧拉帕利作為維持治療可明顯改善鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌及BRCA1/2 突變患者的PFS。而早在2012 年Kaye 等[27]已經(jīng)對(duì)奧拉帕利和PLD 治療復(fù)發(fā)性卵巢癌及BRCA1/2 突變患者的療效進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示奧拉帕利（400 mg，2 次/d）與PLD 療效相似，2 組中位PFS 相似（8.8 個(gè)月vs.7.1 個(gè)月，P=0.63）。該研究中奧拉帕利的療效與SOLO2/ENGOTov21 研究結(jié)果一致，然而PLD 的療效卻高于預(yù)期。

在制定治療方案時(shí)，方案的經(jīng)濟(jì)性也應(yīng)被充分考慮。Gonzalez 等[28]研究對(duì)新診斷的晚期卵巢癌患者全部PARP 抑制劑與生物標(biāo)志物導(dǎo)向的PARP 抑制劑維持治療進(jìn)行成本效果分析。結(jié)果顯示，與生物標(biāo)志物導(dǎo)向的PARP 抑制劑維持治療相比，全部PARP 抑制劑維持治療的成本較高，認(rèn)為當(dāng)前臨床應(yīng)用PARP抑制劑維持治療僅適用于存在BRCA 突變或同源重組缺陷（homologous recombination defect，HRD）患者。因此，如果證明PLD 是一種同樣有效但更經(jīng)濟(jì)的方案，將PLD 用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌會(huì)有助于減少醫(yī)療保健系統(tǒng)中癌癥治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

4 結(jié)語與展望

PLD 單藥或聯(lián)合曲貝替定（TP 方案）用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的非鉑類治療，及PLD 聯(lián)合鉑類（不論是否聯(lián)合BEV）用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的鉑類治療，都可以顯著改善患者的PFS 及OS，推遲疾病進(jìn)展，延長生存時(shí)間。此外，PLD 在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療中也能較好地改善PFS。雖然PLD 具有口腔黏膜炎、手足綜合征、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，但可以通過預(yù)防、監(jiān)測并及時(shí)處理，充分降低不良反應(yīng)的影響。因此，可以認(rèn)為單藥PLD 或聯(lián)合化療藥物在復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療中是有效且安全的，具有廣闊的應(yīng)用前景。值得注意的是，曲貝替定目前在我國尚未獲批上市。國內(nèi)關(guān)于PLD 治療卵巢癌的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估研究欠缺，經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)主要基于歐美國家的研究，因此，PLD 用于國內(nèi)卵巢癌患者的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)有待系統(tǒng)全面研究。目前，國內(nèi)外對(duì)于PLD治療卵巢癌的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，PLD 的最佳治療劑量、維持治療起始劑量及其與PARP 抑制劑在BRCA 突變或HRD 復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中所表現(xiàn)的相似療效的機(jī)制，都需要進(jìn)一步研究明確和證實(shí)。