婦科常見惡性腫瘤保留生育功能的研究進展

李承堯，李圃

宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤。2020 年全球癌癥新發(fā)病例1 930 萬人，死亡近1 000 萬人，中國分別占其中的24%和30%，宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌位于第6 位及第9 位[1-2]。婦科惡性腫瘤發(fā)病率較高，標準的治療方案中常包含子宮和雙側(cè)附件切除，必要時行盆腔淋巴結(jié)清掃和大網(wǎng)膜切除。但是近年中國女性初育年齡推遲，常規(guī)治療手段對未完成生育的女性并不適合，因此在婦科腫瘤診治中要注意年輕女性的生育力保護。目前各個指南中都提到保留生育功能手術(shù)的適用范圍，較多學者也開展了相關(guān)臨床病例研究。因此，現(xiàn)對婦科常見惡性腫瘤生育力保護的研究進展進行綜述。

1 宮頸癌

2018 年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obsetrics，F(xiàn)IGO）指南[3]和2021 年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancer Network，NCCN）指南[4]中均指出早期宮頸癌（ⅠA～ⅠB1 和選擇性ⅠB2）患者可行保留生育功能手術(shù)，F(xiàn)IGO ⅠA1 期無間隙淋巴管浸潤的患者可行宮頸冷刀錐切術(shù)（cold knife conization，CKC），切緣陰性者隨訪；如果切緣陽性則繼續(xù)錐切，對于伴淋巴管間隙浸潤治療同ⅠA2 期。ⅠA2、ⅠB1 期和部分選擇性ⅠB2期患者可行宮頸切除術(shù)或根治性宮頸切除術(shù)（radical trachelectomy，RT），術(shù)前需明確有無盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。上述手術(shù)主要針對腫瘤直徑＜2 cm 的鱗癌患者，普通腺癌并非保留生育功能的絕對禁忌證，但小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、胃型腺癌不推薦保留生育功能。

1.1 CKC 和單純宮頸切除術(shù)CKC 是對宮頸損傷最小的術(shù)式。Hartman 等[5]對139 例ⅠA1 期宮頸癌患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)CKC 的復(fù)發(fā)率與子宮切除術(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義（5.4%vs.7.3%，P＞0.05），證明CKC是較為安全的。但是CKC 術(shù)后妊娠存在早產(chǎn)和胎膜早破的風險，這類患者是否需要行預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)存在爭議。日本有研究發(fā)現(xiàn)行CKC 的患者（1 389例），與妊娠前無宮頸手術(shù)史者（1 389 例）比較，早產(chǎn)和胎膜早破的風險更高（早產(chǎn)25.3%vs.10.6%，胎膜早破14.0%vs.3.5%，均P＜0.000 1）；行預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)與未行預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)者比較，未能降低早產(chǎn)風險（28.7%vs.24.2%，P=0.204）[6]。而Zhang 等[7]回顧性分析95 例宮頸癌前病變患者，發(fā)現(xiàn)行宮頸環(huán)扎術(shù)能明顯延長宮頸長度[（2.90±0.41）cm vs.（2.43±0.43）cm，P=0.000]。因此，如何保證患者術(shù)后妊娠率、減少妊娠并發(fā)癥的發(fā)生是值得思考的問題。

與RT 相比，單純宮頸切除術(shù)不切除宮旁組織，對機體損傷小，但少有兩者的比較，可以類比單純子宮切除術(shù)和根治性子宮切除術(shù)[8]。Sia 等[9]觀察ⅠA2期（1 530 例）和ⅠB1 期（3 931 例）宮頸癌患者，發(fā)現(xiàn)單純子宮切除術(shù)與根治性子宮切除術(shù)的5 年生存率差異無統(tǒng)計學意義（ⅠA2 期97.6%vs.95.1%；ⅠB1期92.4%vs.95.3%，P＞0.05）。根據(jù)上述結(jié)果類推，單純宮頸切除術(shù)或可能減少患者手術(shù)損傷。2018 年FIGO 指南推薦ⅠA2 期宮頸癌可行單純宮頸切除術(shù)或RT，如兩者5 年生存率無差異，那么損傷較小的單純宮頸切除術(shù)可能是更優(yōu)選擇，因此需要更多的臨床研究進一步比較2 種術(shù)式的效果。

1.2 RTRT 包括經(jīng)陰道宮頸切除術(shù)（vaginal radical trachelectomy，VRT）、經(jīng)腹宮頸切除術(shù)（abdominal radical trachelectomy，ART）、腹腔鏡宮頸切除術(shù)（laparoscopic radical trachelectomy，LRT）和機器人宮頸切除術(shù)（robotic radical trachelectomy，RRT）。VRT 經(jīng)陰道操作，盆腔組織臟器損傷少，但手術(shù)視野暴露差，可能因?qū)m旁組織切除不足導致復(fù)發(fā)。ART 視野暴露充足，宮旁組織切除到位，但損傷大。LRT 和RRT 綜合前兩者優(yōu)點。RT 術(shù)前需先行盆腔淋巴結(jié)病理檢查。RT 與根治性子宮切除術(shù)的5 年無瘤生存率（94.9%vs.93%）和5 年總體生存率（95.7%vs.93%）差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[10]。腫瘤直徑影響手術(shù)入路，現(xiàn)多認為直徑＜2 cm 的腫瘤行VRT和ART 是安全的，直徑＞2 cm 可選擇ART[11]，＞4 cm歸為ⅠB3 期，不推薦保留生育功能[3]。目前關(guān)于開腹與微創(chuàng)仍爭議不斷。Matsuo 等[12]回顧性分析246 例早期宮頸癌患者，發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)手術(shù)組（LRT/RRT）和ART組的4 年總生存率差異無統(tǒng)計學意義（95.7%vs.92.3%，P＞0.05）。目前前瞻性的臨床研究正在進行中，期待大樣本臨床數(shù)據(jù)給臨床帶來更多有價值的指導。

1.3 新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）的應(yīng)用NACT 可縮小腫瘤體積、減少陽性淋巴結(jié)數(shù)目，有助于早期宮頸癌患者保留生育功能。van Kol 等[13]比較了338 例ⅠB2 期（腫瘤直徑2～4 cm）行NACT 聯(lián)合VRT（92 例）和單獨ART（246 例）治療的患者，發(fā)現(xiàn)NACT 聯(lián)合VRT 與單獨ART 的死亡率相似。另有研究對13 例ⅠB2～ⅡA1 期宮頸癌患者行NACT 聯(lián)合CKC，總體反應(yīng)率為84.5%，3 例期望妊娠的患者中2 例成功分娩（66.7%）[14]。值得注意的是，腫瘤組織學類型及淋巴轉(zhuǎn)移情況影響NACT效果[15]；而且，化療后腫瘤分期和盆腔淋巴結(jié)病理能否真實有效地提示預(yù)后，這些問題都不能忽視。

目前宮頸腺癌保留生育功能手術(shù)的相關(guān)研究較少，普遍認為單純宮頸腺癌預(yù)后較差，腫瘤直徑＞2 cm 者尤甚。但Feng 等[16]對1 256 例ⅠA1、ⅠA2 期微浸潤性宮頸腺癌患者進行分析發(fā)現(xiàn)，保留生育功能手術(shù)組的無進展生存率和總生存率分別為98.8%和98.9%，與全子宮切除患者（分別99.5%和98%）比較差異無統(tǒng)計學意義（P 分別為0.524 和0.485）?？梢?，對于宮頸腺癌患者可能也有接受保留生育力手術(shù)的機會。

2 子宮內(nèi)膜癌

在美國，約5%的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生在40 歲以下[17]。綜合多個保留生育功能的子宮內(nèi)膜癌診療指南[18]，符合以下條件者可試行保留生育功能治療：①組織學為高分化（G1）腺癌；②磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）評估癌灶局限于子宮內(nèi)膜，無肌層或?qū)m外浸潤；③年齡≤40 歲且保留生育功能的意愿強烈；④患者充分知情了解保留生育功能治療非子宮內(nèi)膜癌的標準治療。年齡和淺肌層浸潤并非保留生育功能的絕對禁忌證。治療方法包括藥物和手術(shù)。藥物主要是持續(xù)孕激素，包括醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）、醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，MA）和左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNGIUS）。手術(shù)治療為宮腔鏡病灶切除聯(lián)合孕激素治療。

2.1 藥物治療已證實孕激素治療子宮內(nèi)膜癌是有效的，完全緩解率可達50%～88%，但復(fù)發(fā)率高達20%～35%[17，19]，MPA、MA 為經(jīng)典藥物。Greenwald 等[20]對接受孕激素治療（161 例）與手術(shù)治療（6 178 例）的子宮內(nèi)膜癌患者隨訪15 年，發(fā)現(xiàn)2 組全因死亡率（9.29%vs.8.04%）和癌癥相關(guān)死亡率（8.69%vs.6.79%）差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。相較于口服孕激素，LNG-IUS 宮內(nèi)激素濃度高，不良反應(yīng)小，可同時治療其他激素類疾病，取出后不影響生育力。Novikova等[19]發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌患者中LNG-IUS 的完全緩解率優(yōu)于MPA（89%vs.71%，P=0.046）。一項研究回顧性分析48 例使用LNG-IUS 治療子宮內(nèi)膜癌/子宮內(nèi)膜不典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）的患者，在G1 級子宮內(nèi)膜癌中80.0%（16/20）患者完全緩解，在AEH 中89.3%（25/28）患者完全緩解；19 例有意向妊娠的患者中14 例（73.7%）成功分娩[17]。

雖然激素的效果已被認可，但孕激素耐藥和復(fù)發(fā)是其應(yīng)用的一大難題。Mitsuhashi 等[21]比較二甲雙胍聯(lián)合MPA 與單獨MPA 治療子宮內(nèi)膜癌/AEH 的效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組的無復(fù)發(fā)生存率優(yōu)于單獨用藥組（79.3%vs.45.2%，P=0.031）。但Acosta-Torres等[22]回顧性研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對緩解率和復(fù)發(fā)率沒有影響。對于如何降低孕激素耐藥和復(fù)發(fā)仍是研究的熱點，更多大規(guī)模的臨床試驗也正在開展中。

激素治療完全緩解后復(fù)發(fā)的患者，根據(jù)患者需求仍可繼續(xù)激素治療，完全緩解率仍可達較高水平。Wang等[23]分析了41 例子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)患者，其中23 例再次行激素治療（MPA 500 mg，1 次/d 或MA 1 600 mg，2 次/d），完全緩解率為82.6%（19/23）。對于初次激素治療緩解的患者，盡快完成妊娠是必要的，如果復(fù)發(fā)雖可再次激素治療，但平衡患者自身健康與生育需求是臨床醫(yī)師要考慮的，必要時可行根治性手術(shù)。

2.2 手術(shù)治療宮腔鏡下病灶切除聯(lián)合孕激素治療可在鏡下切除病灶，縮小腫瘤體積，減少激素用量。Masciullo 等[24]前瞻性觀察49 例AEH 和36 例子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡下病灶切除是更快達完全緩解的唯一因素（P=0.001），聯(lián)合激素治療相比單獨激素治療，發(fā)生復(fù)發(fā)的時間更晚（38 個月vs.27 個月，P=0.043）；術(shù)后妊娠率為50%（25/50），活產(chǎn)率為32.7%（17/52）。但宮腔操作損傷子宮內(nèi)膜，孕激素延緩切面愈合，增加了宮腔粘連的可能，對妊娠存在一定影響。此外，宮腔鏡操作時膨?qū)m壓力是否會導致癌細胞逆行擴散至腹膜尚存爭議。目前研究認為宮腔鏡操作不會增加腹腔細胞學陽性結(jié)果比例[25-26]。雖然目前宮腔鏡病灶切除術(shù)相對安全有效，但是術(shù)前充分評估和有經(jīng)驗的醫(yī)師操作是必要的，可最大程度地減少手術(shù)對于生育力的不良影響。

除G1 級患者，G2 級患者或可行保留生育功能治療。有研究應(yīng)用孕激素治療后，ⅠA 期G2 級與ⅠA期G1 級及AEH 的緩解率、復(fù)發(fā)率和妊娠率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[27]。雖然中分化子宮內(nèi)膜癌保留生育功能仍需慎重，但上述研究為這類患者提供了妊娠的希望，由于研究樣本量過少，仍需大量數(shù)據(jù)證實治療效果。

此外，子宮內(nèi)膜癌分子分型的出現(xiàn)同樣具有指導作用。低拷貝型患者預(yù)后中等，患者多為中高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，雌、孕激素受體陽性，這部分患者因孕激素治療效果較好可試行保留生育功能治療；但是高拷貝型患者常為漿液性癌或低分化腺癌，保守治療效果較差[28]。Chung 等[29]對57 例45 歲以下ⅠA/ⅠB 期子宮內(nèi)膜癌患者進行保守治療，同時對患者進行ProMisE（Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer）分子檢測，發(fā)現(xiàn)錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因缺陷患者完全/部分緩解率低于p53 野生型（44.4%vs.82.2%，P=0.018），提示MMR 基因缺陷的患者孕激素治療效果較差。

3 卵巢癌

卵巢癌發(fā)病率不高，但由于卵巢的性激素分泌功能，卵巢癌對女性生育力的影響最大，生育力保護也最為重要。2018 年FIGO 指南[30]和2021 年NCCN指南[31]指出早期低風險惡性腫瘤患者可行保留生育功能手術(shù)，即保留子宮和對側(cè)卵巢。

3.1 上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）上皮性腫瘤少見于育齡期女性，只有7%～8%Ⅰ期癌癥發(fā)生于35 歲以下患者，但對年輕患者來說，根治性手術(shù)帶來的生理及心理傷害過大。因此對于Ⅰ期年輕EOC 患者可以試行保留生育功能手術(shù)。2014 年《婦科惡性腫瘤保留生育功能臨床診治指南》建議手術(shù)范圍為患側(cè)附件，要求子宮直腸陷凹、結(jié)腸側(cè)溝、腸系膜、大網(wǎng)膜和腹膜后淋巴結(jié)等高危區(qū)域多點活檢陰性，腹腔沖洗液陰性[32]。對2 223 例接受保留生育功能手術(shù)與5 809 例接受根治性手術(shù)的早期EOC 患者的Meta 分析顯示，兩者在總體生存率（HR=1.03，95%CI：0.80～1.31；P=0.84）及無病生存率（HR=1.07，95%CI：0.73～1.58；P=0.72）上差異無統(tǒng)計學意義[33]。Crafton 等[34]對3 932 例EOC 患者進行分析發(fā)現(xiàn)，晚期漿液性EOC 與保留生育功能手術(shù)的低生存率相關(guān)（HR=1.61，95%CI：1.22～2.12，P=0.000 8）。因此，選擇保留生育功能手術(shù)要注意期別和組織學類型。

對于某些病理類型、高級別及ⅠC 期等高風險患者，保留生育功能手術(shù)帶來的獲益尚無定論，但這些并不是保留生育功能的絕對禁忌證。有研究比較了不同病理類型EOC 的預(yù)后發(fā)現(xiàn)，內(nèi)膜樣癌5 年生存率最高（76.7%），漿液性癌最低（39.8%），透明細胞癌（63.6%）和黏液性癌（67.8%）居中[35]。Kajiyama等[36]比較168 例透明細胞癌患者的5 年生存率發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期（90.2%）明顯高于Ⅱ期（57.9%）和Ⅲ/Ⅳ期（39.3%），Ⅰ期接受保留生育功能手術(shù)與根治性手術(shù)的患者總體生存率差異無統(tǒng)計學意義（95%vs.89.1%，P=0.16），但ⅠC2/ⅠC3 期的生存率不如ⅠA/ⅠC1 期（HR=4.293，95%CI：1.14～16.42，P=0.032）?？梢?，卵巢癌預(yù)后不佳，對于高風險但有強烈保留生育功能意愿的患者，要進行充分的知情告知，明確風險和受益權(quán)重再決定手術(shù)方式。

3.2 卵巢惡性生殖細胞腫瘤（malignant ovarian germ cell tumor，MOGCT）MOGCT 占卵巢腫瘤的1%～2%[37]，高發(fā)于年輕女性，必須關(guān)注在治療中的生育力保護。2014 年《婦科惡性腫瘤保留生育功能臨床診治指南》提出，鑒于MOGCT 多單側(cè)、化療敏感的特點，所有期別的患者均可行患側(cè)附件切除，保留未侵犯的子宮和對側(cè)卵巢[32]。Morrison 等[37]對2 189 例接受保留生育功能手術(shù)的患者進行系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)率較低（8.7%），患者仍可有較好的生育結(jié)局[妊娠率為80.6%（382/474）]。對于是否同時切除大網(wǎng)膜和盆腔淋巴結(jié)尚有爭議。但Nasioudis等[38]評估2 238 例MOGCT 患者發(fā)現(xiàn)，是否切除大網(wǎng)膜（98.7% vs.99.6%，P=0.13）和淋巴結(jié)（99.2% vs.99.3%，P=0.56）的生存率比較差異無統(tǒng)計學意義。2021 年NCCN 指南指出對于臨床已明確的兒童/青春期/≤25 歲成人早期MOGCT 可以不切除淋巴結(jié)。

除了ⅠA1 期無性細胞瘤和未成熟畸胎瘤外，其他MOGCT 需要術(shù)后輔助化療，建議順鉑+依托泊苷+博來霉素（PEB）/順鉑+長春新堿+博來霉素（PVB）方案。減少化療對于卵巢損傷一直是臨床關(guān)注的問題。Newton 等[39]探究PEB 方案中降低博來霉素劑量是否可以減少毒性，結(jié)果顯示其效果與常規(guī)劑量近似。促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）化療期間的卵巢保護效果不確定，未被常規(guī)推薦使用。另有研究統(tǒng)計了105 例接受保留生育功能手術(shù)輔助化療的患者，45 例計劃妊娠的患者中42 例成功妊娠（93.3%），活產(chǎn)率86.2%[40]，提示化療對于患者妊娠并沒有太大不利影響，但對長期卵巢功能的影響還需要持續(xù)隨訪。

3.3 卵巢交界性腫瘤（borderline ovarian tumor，BOT）BOT 多為年輕患者，目前保留生育功能手術(shù)術(shù)式有單側(cè)腫瘤剔除術(shù)、單側(cè)附件切除術(shù)、雙側(cè)腫瘤剔除術(shù)（BOC）和單側(cè)附件切除術(shù)+對側(cè)腫瘤剔除術(shù)（UAC），分期不是絕對禁忌證。Chevrot 等[41]報道112 例行保留生育功能手術(shù)的BOT 患者，52 例期待妊娠的患者中33 例（63%）成功分娩，20 例（38%）局部復(fù)發(fā)，但未影響生存率。雖然Jia 等[42]比較BOC 和UAC 兩種術(shù)式發(fā)現(xiàn)，2 組的無病生存率（14% vs.35%，P=0.13）和妊娠率（41%vs.50%，P=0.56）相當，但保護卵巢功能和徹底清除腫瘤是對立的，因此，術(shù)前要向患者詳細告知手術(shù)目的及風險，給予患者足夠的知情選擇權(quán)。

此外，BOT 易復(fù)發(fā)，常見高危因素有FIGO 分期、手術(shù)方式和組織學類型等。Fang 等[43]分析92 例BOT 患者，發(fā)現(xiàn)漿液型（P=0.003）、晚期（≥Ⅱ期）（P=0.016）、微乳頭（P=0.01）和雙側(cè)腫瘤（P=0.038）與高復(fù)發(fā)率相關(guān)；單側(cè)附件切除術(shù)預(yù)后總體優(yōu)于腫瘤剔除類手術(shù)（P=0.012）。對于強烈要求保留生育功能的患者需要充分評估腫瘤特性、做好術(shù)前告知，謹慎選擇術(shù)式，術(shù)后規(guī)律隨訪。對于不需要化療的早期BOT患者鼓勵及早完成妊娠，必要時可借助輔助生殖技術(shù)助孕。

4 結(jié)語

縮小手術(shù)范圍以及輔助治療可以幫助育齡期女性保留生育功能，并且證實具有一定的安全性，但在選擇時一定嚴格把握適應(yīng)證。為了在治療疾病和完成妊娠之間做好平衡，往往需要腫瘤生殖科、婦科腫瘤科、婦科內(nèi)分泌科和輔助生殖科等多學科合作，術(shù)前評估患者情況，制定個性化的治療方案。手術(shù)不意味著疾病治療完成，術(shù)后應(yīng)規(guī)律隨訪，完成妊娠后再次評估，保障患者健康。隨著更多臨床研究的出現(xiàn)，保留生育功能治療方案定將不斷細化，在術(shù)式選擇和藥物應(yīng)用上不斷精進，為有生育要求的患者制定更加個體化的治療措施，使越來越多患者受益。