宮頸癌近距離放療的研究進(jìn)展

金鴿，李魁秀，郭云峰，高陽陽

宮頸癌是我國女性最常見的生殖道惡性腫瘤[1]，是發(fā)展中國家婦女癌癥死亡的主要原因，且近年來宮頸癌發(fā)病有年輕化的趨勢，確診時的中位年齡約47 歲，宮頸人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）陽性患者確診時年齡甚至更低[2-3]。早期宮頸癌的主要治療手段為手術(shù)、放療和（或）化療，晚期宮頸癌的主要治療方式為體外照射聯(lián)合順鉑為主的化療及近距離放療。宮頸癌根治性放療由體外照射和近距離放療組成。近年來，隨著放療技術(shù)及影像學(xué)進(jìn)步，近距離放療迅猛發(fā)展，三維近距離放療應(yīng)運(yùn)而生，三維組織間插植近距離放療逐步得到廣泛應(yīng)用，3D 打印技術(shù)也逐步應(yīng)用在近距離放療中，宮頸癌患者從近距離放療中受益?，F(xiàn)就近年來宮頸癌近距離放療的研究進(jìn)展綜述如下，以供研究參考。

1 宮頸癌傳統(tǒng)近距離放療

1903 年Margaret Cleaves 報道使用鐳治療宮頸癌，開啟了宮頸癌近距離治療的篇章，此后陸續(xù)建立了諸多腔內(nèi)放療劑量學(xué)體系，包括斯德哥爾摩系統(tǒng)、巴黎系統(tǒng)、曼徹斯特系統(tǒng)和美國的弗萊徹方法等。傳統(tǒng)二維近距離放療是在X 線成像基礎(chǔ)上，以A 點作為劑量參考點評估宮頸原發(fā)灶劑量的后裝治療，等劑量曲線呈梨形分布。二維后裝放療對設(shè)備要求低，操作方便，不需要勾畫靶區(qū)，制定放療計劃時間短，患者痛苦少，在臨床中曾被廣泛采用。但這種二維的劑量學(xué)系統(tǒng)不能很好評估腫瘤和危及器官（organs at risk，OARs）在三維空間上的準(zhǔn)確劑量和相互關(guān)系，存在一定的缺陷。

2 三維近距離放療在宮頸癌中的應(yīng)用

隨著放療技術(shù)及影像學(xué)的不斷發(fā)展，近距離放療由傳統(tǒng)的以X 射線為基礎(chǔ)的二維治療發(fā)展為以磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）/CT 引導(dǎo)的三維近距離放療。放療設(shè)計由“統(tǒng)一化”升級為“個體化”，劑量評估由“模糊”變?yōu)椤熬_”。更具體地說，傳統(tǒng)近距離放療以A 點劑量代替靶區(qū)受照劑量，而三維近距離放療可根據(jù)劑量-體積分布圖（dosevolume histogram，DVH）評價劑量-體積；對OARs 劑量評估：傳統(tǒng)放療是根據(jù)曼徹斯特系統(tǒng)提出的膀胱、直腸參考點劑量分別代替膀胱、直腸劑量，而三維近距離放療對于OARs 劑量評估以精確的劑量-體積評估、優(yōu)化[4]。Sturdza 等[5]涉及12 個中心731 例宮頸癌患者的回顧性研究為三維近距離放療的療效提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)，研究顯示應(yīng)用三維近距離放療較以往二維近距離放療盆腔控制率提高10%（87%vs.77%），局部復(fù)發(fā)率降低（ⅠB 期3.3%vs.12%，ⅡA 期9.5%vs.20%）。丁文婷等[6]納入212 例ⅡB～ⅣA 期宮頸癌患者的回顧性研究顯示，三維近距離放療臨床療效明顯優(yōu)于二維近距離放療，其在減少OARs 照射劑量方面更具優(yōu)勢。由此可見，與傳統(tǒng)的二維近距離放療相比，三維近距離放療顯示出提高局部腫瘤控制率和總體生存率、降低毒副反應(yīng)的趨勢[7]。這些優(yōu)勢也在P?tter 等[8]多中心、前瞻性隊列研究中得到驗證，結(jié)果顯示放化療和基于MRI 引導(dǎo)的近距離放療可有效并穩(wěn)定控制各期別的局部晚期宮頸癌，3～5級泌尿系統(tǒng)反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)和陰道反應(yīng)發(fā)生率分別為6.8%、8.5%和5.7%，瘺的發(fā)生率為3.2%。該前瞻性研究為MRI 在三維近距離放療中的應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)，也對臨床工作有重要的指導(dǎo)作用。

2005 年，歐洲放療協(xié)作組根據(jù)宮頸腫瘤在MRI的T2 加權(quán)成像（T2 weighted image，T2WI），提出三維近距離放療計劃的基本概念及術(shù)語[9]，根據(jù)腫瘤負(fù)荷和復(fù)發(fā)的危險程度，將臨床靶體積（clinical target volume，CTV）分為3 個部分：高危CTV（HR CTV）、中危CTV（IR CTV）和低危CTV（LR CTV）。圖像引導(dǎo)三維近距離放療，當(dāng)HR CTV-D90（90%靶體積所接受的最低劑量）＞85～90 Gy 時，局部晚期宮頸癌患者療效提高且不良反應(yīng)總體發(fā)生率減少。Schmid 等[10]發(fā)現(xiàn)，局部復(fù)發(fā)的宮頸癌患者HR CTV-D90 平均劑量為77 Gy，未復(fù)發(fā)患者則達(dá)到了95 Gy。此外，有研究顯示為達(dá)到較好的腫瘤局部控制，HR CTV-D90 劑量建議達(dá)到87 Gy 以上[11]。Mazeron 等[12]的研究結(jié)果顯示D90 劑量達(dá)到81.4 Gy 以上，90%的腫瘤可以得到有效的局部控制。顯然，D90 為局部控制率的重要參數(shù)，適當(dāng)劑量的腫瘤體積覆蓋率是提高局部控制率的重要前提，對于局部晚期宮頸癌和較為復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)，圖像引導(dǎo)的三維近距離放療更能顯示其優(yōu)勢，為患者提供有別于傳統(tǒng)二維近距離放療的個體化治療方案。三維近距離放療對OARs 的限量尤以D2cc（2 cm3體積所接受的劑量）在臨床中的應(yīng)用更為廣泛。隨著D2cc 受照劑量增大，MRI 引導(dǎo)的三維近距離放療的不良反應(yīng)發(fā)生率也相應(yīng)提高，當(dāng)直腸D2cc 受照劑量＞75 Gy 時急性放射性損傷發(fā)生率會明顯增加，膀胱D2cc 劑量為100 Gy 時4 級放射性膀胱炎發(fā)生率為9%，但隨著劑量進(jìn)一步增加到105 Gy 時4 級放射性膀胱炎發(fā)生率會上升到15%。Fokdal 等[13]研究顯示，MRI 引導(dǎo)的三維近距離放療引起3～4 級泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)是有限的，約為5%，主要癥狀為尿頻、尿失禁等；3 年及5 年出現(xiàn)3～4 級瘺、血尿及膀胱炎的概率均低于1%，沒有出現(xiàn)5 級的毒副反應(yīng)。如上所述，圖像引導(dǎo)的三維近距離放療最好是基于MRI，由于MRI 有較好的軟組織分辨率，可使臨床醫(yī)師更準(zhǔn)確地勾畫出HR CTV，較CT 引導(dǎo)下的靶區(qū)縮小，可減少不良反應(yīng)發(fā)生率并減輕不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。

但MRI 引導(dǎo)在國內(nèi)各大醫(yī)院應(yīng)用并不廣泛，其實施困難的原因包括需特殊施源器、MRI 設(shè)備較少、后裝機(jī)室離MRI 機(jī)房較遠(yuǎn)、MRI 成像時間長導(dǎo)致整個治療時間延長、費用高以及接受專業(yè)培訓(xùn)的機(jī)會少等[14]。以CT 圖像為基礎(chǔ)的宮頸癌三維腔內(nèi)放療，從設(shè)備、經(jīng)濟(jì)和時間上綜合考慮，更適合多數(shù)的臨床機(jī)構(gòu)作為參考。因此，目前國內(nèi)大部分醫(yī)院都在應(yīng)用CT 引導(dǎo)的三維近距離放療。近年來，超聲引導(dǎo)在宮頸癌近距離放療中應(yīng)用廣泛。按治療需要經(jīng)腹、經(jīng)陰道或經(jīng)直腸進(jìn)行，主要用于指導(dǎo)施源器及插植針的植入。一項對92 例宮頸癌患者經(jīng)腹超聲引導(dǎo)下近距離放療結(jié)果表明，盆腔控制率為84.8%，總體生存率為88%[15]，提示宮頸癌經(jīng)超聲引導(dǎo)下近距離放療是可行的。有研究表明MRI 與超聲的融合成像可以提高對宮頸癌分期的準(zhǔn)確性[16]。盡管MRI 是首選，但是實時融合成像技術(shù)提高定性及測出宮旁浸潤的能力需進(jìn)一步探討。正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/CT 能將PET 的功能影像與CT 的解剖圖像融合在一起，用于放療計劃設(shè)計中，PET/CT引導(dǎo)宮頸癌近距離放療的可行性及治療有效性將成為今后的研究方向。

3 三維組織間插植近距離放療在宮頸癌中的應(yīng)用

插植放療技術(shù)起源于20 世紀(jì)40 年代末，最初采用鐳針經(jīng)陰道插入宮旁位置，增加橫向盆壁劑量從而控制大腫塊的局部進(jìn)展。目前主要用于巨塊型和外生型宮頸癌、腫瘤偏心以及局部復(fù)發(fā)者，以達(dá)到更好的覆蓋靶區(qū)的目的。腔內(nèi)放療聯(lián)合組織間插植是圖像引導(dǎo)下近距離放療的一項重要技術(shù)，對局部腫塊大、腫瘤不規(guī)則和宮旁浸潤采取這種治療方案可獲得良好的劑量分布，提高晚期宮頸癌的治療效果。Lin 等[17]研究納入46 例局部病變≥5 cm 的ⅡB期宮頸癌患者，體外照射45 Gy 后腫瘤消退不佳，將患者分為腔內(nèi)放療聯(lián)合組織間插植組及腔內(nèi)放療聯(lián)合組織間插植+宮頸局部加強(qiáng)組。結(jié)果表明腔內(nèi)放療聯(lián)合組織間插植+宮頸局部加強(qiáng)優(yōu)化方法不僅滿足HR CTV-D90 劑量和正常組織耐受性，而且可提高宮頸局部劑量。因此當(dāng)使用腔內(nèi)放療聯(lián)合組織間插植治療局部晚期宮頸癌時，可以使用局部優(yōu)化的方法對宮頸中心區(qū)增加劑量，并擴(kuò)大高劑量區(qū)。對于無法接受聯(lián)合后裝放療和子宮切除術(shù)后中心性復(fù)發(fā)的晚期宮頸癌患者，建議行高劑量率組織間插植近距離放療[18-20]。組織間插植近距離放療是根據(jù)腫瘤形態(tài)及邊界進(jìn)行合理布針，讓腫瘤區(qū)域劑量均勻分布，對局部晚期宮頸癌有顯著的劑量學(xué)優(yōu)勢。與腔內(nèi)放療相比，組織間插植近距離放療能夠顯著提高局部晚期宮頸癌患者腫瘤靶區(qū)覆蓋率、腫瘤局部控制率和生存質(zhì)量[21]。組織間插植近距離放療彌補(bǔ)了單純腔內(nèi)放療的不足，兩者聯(lián)合治療局部晚期宮頸癌可以相互取長補(bǔ)短，發(fā)揮最大療效。但是，組織間插植只是腔內(nèi)放療的補(bǔ)充，不是替代，不是所有局部晚期宮頸癌都需要行組織間插植。雖然腔內(nèi)放療聯(lián)合組織間插植對HR CTV 的總照射劑量提高，可以提高局部控制率和遠(yuǎn)期療效，但是HR CTV 偏小的病灶使用聯(lián)合療法與單純腔內(nèi)放療相比并無優(yōu)勢，還有可能提高不良反應(yīng)發(fā)生率，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。需要特別強(qiáng)調(diào)的是，組織間插植需要在治療前進(jìn)行計劃預(yù)設(shè)計、插植后驗證并進(jìn)行適時計劃設(shè)計，需要有良好的質(zhì)控包括放射源到位精度和劑量精度的驗證。

通過整理國內(nèi)外組織間插植的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，國外大多采用經(jīng)會陰插植模板，國內(nèi)較少使用模板而是徒手插植。徒手組織間插植時插植針靈活度較高，插植針的深度及角度都會影響治療計劃，對操作者的要求較高，需保證插植進(jìn)針的準(zhǔn)確性，否則有可能會導(dǎo)致大出血及穿孔。因此應(yīng)盡量在圖像引導(dǎo)下進(jìn)行插植操作，以確保插植針進(jìn)針方向、位置和深度的準(zhǔn)確可靠。Liu 等[22]研究顯示，CT 引導(dǎo)下自由式插植技術(shù)對根治術(shù)后和外照射放療后復(fù)發(fā)性宮頸癌患者獲得了滿意的DVH 參數(shù)，提示組織間插植放療可應(yīng)用于復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的治療。郭小青等[23]選取宮頸癌術(shù)后1 年陰道殘端復(fù)發(fā)的10 例患者為研究對象，體外放療劑量40～45 Gy 完成后，加入插植治療，靶區(qū)劑量D90 每次為6 Gy，總共4 次，結(jié)果顯示，后裝插植包裹靶區(qū)（gross target volume，GTV）劑量V90 平均為（6.08±1.27）Gy，GTV 劑量V95 平均為（6.02±1.31）Gy，符合計劃治療要求，具有高度靶區(qū)適形度。但徒手插植布針無法達(dá)到每次滿意，需要操作者扎實的解剖基礎(chǔ)和手感。近年來隨著3D 打印技術(shù)的進(jìn)步，3D 打印模板輔助植入插植針有一定的臨床應(yīng)用前景，一項關(guān)于3D 打印模板應(yīng)用于局部晚期宮頸癌近距離放療的劑量學(xué)研究結(jié)果顯示，與自由插植組相比，3D 打印模板組的患者可以達(dá)到更高的靶區(qū)劑量，且OARs 受量更低[24]。該技術(shù)可先為宮頸癌患者設(shè)計個體化的針道，減少針道位移誤差，降低操作難度，避免多次調(diào)針，降低出血風(fēng)險，減輕患者痛苦。但每次治療需要根據(jù)患者腫瘤消退情況重新打印模板，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)并且耗時較長，很難在臨床中廣泛推廣使用。

4 宮頸癌粒子植入放療在宮頸癌中的應(yīng)用

125I 放射性粒子植入放療屬于近距離治療中的組織間永久插植治療，是通過超聲、CT 等影像學(xué)手段引導(dǎo)，用18G 穿刺針準(zhǔn)確穿刺腫瘤后將微型γ 放射源植入到腫瘤內(nèi)部，放射源持續(xù)釋放γ 射線殺傷腫瘤細(xì)胞。Han 等[25]在CT 引導(dǎo)下對17 例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者行125I 放射性粒子植入治療，結(jié)果顯示，總有效率為58.0%，1 年生存率為18.3%，術(shù)后2 例患者出現(xiàn)坐骨神經(jīng)損傷癥狀，但未見其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。2019 年Qu 等[26]對36 例宮頸癌盆腔復(fù)發(fā)患者進(jìn)行了125I 放射性粒子植入治療，中位隨訪11.5 個月，1 年和2 年局部無進(jìn)展生存率分別為34.9%和20%，1 年和2 年總生存率分別為52%和19.6%，當(dāng)D90≥105 Gy 或D100≥55 Gy 或V100≥91%時，局部無進(jìn)展生存率顯著提高，但總生存率無顯著差異。24 例局部疼痛患者中有19 例（79.2%）在治療后疼痛降級。由此可見，125I 放射性粒子植入治療復(fù)發(fā)性宮頸癌療效確切，具有創(chuàng)傷性小、并發(fā)癥少及患者耐受性好等優(yōu)點，可能成為多程治療無法控制的復(fù)發(fā)性宮頸癌的有效治療手段之一。以單純圖像引導(dǎo)進(jìn)行植入操作因受復(fù)雜的解剖因素影響，存在較大不確定性，植入精度對臨床經(jīng)驗依賴性較高。以3D 打印技術(shù)設(shè)計制作的個體化導(dǎo)航模板，實現(xiàn)了模板與患者體表特征的匹配，能有效避開血管、骨骼，引導(dǎo)非共面、多角度進(jìn)針，提高了粒子植入的精度及安全性。江萍等[27]對9 例盆腔復(fù)發(fā)的宮頸癌患者采用3D 打印非共面模板（3D-printing non-coplanar template，3D-PNCT）聯(lián)合CT 引導(dǎo)粒子植入，評估3D-PNCT前、后靶區(qū)和正常器官劑量學(xué)參數(shù)的一致性，進(jìn)一步明確了3D-PNCT 技術(shù)治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的精確性和可復(fù)制性。3D 打印模板輔助CT 引導(dǎo)下放射性125I粒子植入治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的準(zhǔn)確性和有效性有所提高[28]，但還需要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究，以進(jìn)一步闡明其療效、安全性和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。

5 結(jié)語

近距離放療是宮頸癌治療不可或缺的組成部分，是所有不適合手術(shù)的宮頸癌患者根治性放療中的關(guān)鍵部分。在常規(guī)腔內(nèi)治療無法向?qū)m旁及陰道下部提供足夠的劑量時，采用組織間插植近距離放療有助于向?qū)m旁及陰道提供更高劑量。對局部晚期腫瘤較大、不對稱、宮旁受侵及外照射后腫瘤沒有足夠縮小或部分盆腔復(fù)發(fā)患者，采用近距離放療可提高腫瘤靶區(qū)劑量并且最大限度減少正常組織劑量。近距離放療技術(shù)日臻成熟，將為宮頸癌患者帶來更多獲益。在未來宮頸癌的治療模式中，基于規(guī)范化及個體化理念下的三維近距離放療將發(fā)揮不可替代的作用，以期延長患者生存期，提高臨床治療療效。