肝動脈化療栓塞聯(lián)合靶向及免疫檢查點抑制劑治療對中晚期肝癌患者的療效及安全性研究

李穎林，葉斯斯，康馨丹，李 娟，白 莉

1 解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 腫瘤內科，北京 100853；3 解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心 呼吸內科，北京 100853

2020年全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，肝癌的發(fā)病率和死亡率在全球范圍內分別位居第6位和第3位，嚴重威脅人類的生命健康[1]。肝細胞肝癌(以下簡稱為肝癌)多在肝炎、肝硬化的背景下發(fā)展而來[2]，是原發(fā)性肝癌的主要組織學類型。肝癌的早期臨床癥狀不典型，常見的有乏力、上腹部疼痛、食欲缺乏、惡心嘔吐等，容易被忽視，故多數(shù)患者在就診時已處于疾病的中晚期，無法行根治性手術切除。目前針對中晚期肝癌的治療主要包括放射治療、消融治療、經動脈化療栓塞、系統(tǒng)抗腫瘤治療等，依據疾病的不同分期分別推薦不同的一線治療方法。肝動脈化療栓塞(trans arterial chemoembolization，TACE)是巴塞羅那分期為B期肝癌的一線療法[3]。但有文獻報道TACE治療后局部腫瘤壞死率僅有10% ～ 20%[4]。以索拉非尼和侖伐替尼為代表的靶向藥物及免疫治療藥物免疫檢查點抑制劑是晚期肝癌患者系統(tǒng)治療的重要組成部分，其中以阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗為首的靶免聯(lián)合治療被2020年版《中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發(fā)性肝癌診療指南》列為具有良好肝功能患者的Ⅰ級推薦[5]。目前針對肝癌聯(lián)合治療的研究主要集中在免疫檢查點抑制劑聯(lián)合靶向藥物、TACE聯(lián)合靶向藥物，并取得了令人備受鼓舞的實驗結果[6-7]。但鮮有研究探討TACE聯(lián)合靶向藥物及免疫檢查點抑制劑時的治療療效，故本研究進行了這一回顧性分析以評估三法聯(lián)合治療中晚期肝癌的療效及安全性。

資料與方法

1 研究對象 納入2016年1月- 2021年1月就診于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心的中晚期肝細胞肝癌患者。納入標準：1)經病理學或臨床診斷為肝細胞肝癌；2)BCLC分期為B期或C期；3)年齡≥18歲；4) ECOG PS評分為0 ～ 2分；5) Child-Push分級為A級或B級；6)至少有一個影像學可評估的基線靶病灶；7)采用TACE聯(lián)合靶向及免疫檢查點抑制劑治療或TACE聯(lián)合靶向治療。排除標準：1)早期肝癌或終末期肝癌；2) ECOG PS評分＞2分；3)患有嚴重的自身免疫性疾病或目前正處于該類疾病的活動期；4)病理確診為轉移性肝癌。

2 治療方法 根據患者治療方法分為觀察組和對照組。觀察組采用TACE聯(lián)合靶向藥物及免疫檢查點抑制劑治療，對照組僅應用TACE聯(lián)合靶向治療。各方法簡介如下。

TACE治療：常規(guī)局部麻醉后采用改良Seldinger’s技術穿刺右側股動脈導入5F動脈鞘，插入5F動脈導管行選擇性腹主動脈和腸系膜上動脈造影及介入治療。術中用藥：500 ～ 1 250 mg注射用氟尿嘧啶、100 ～ 150 mg注射用奧沙利鉑、30 mg注射用吡柔比星、5 mL碘化油注射液及10余粒明膠海綿碎粒。術后于右側腹股溝區(qū)行加壓包扎6 h，術后密切觀察患者的生命體征及右側足背動脈搏動情況。對存在門脈癌栓的患者允許采用個體化放療。

靶向藥物治療： 甲磺酸侖伐替尼膠囊，若體質量＜60 kg，劑量為8 mg，口服，1次/d；若體質量≥60 kg，劑量則為12 mg，口服，1次/d。甲苯磺酸索拉非尼片0.4 g，口服，2次/d。甲磺酸阿帕替尼片750 mg，口服，1次/d (以上3種藥物需口服至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應)。瑞戈非尼片160 mg，口服，1次/d (28 d為1個周期，每周期的d1 ～ d21服藥)。

免疫檢查點抑制劑治療：信迪利單抗注射液200 mg，靜脈滴注，1次/3周；納武利尤單抗注射液240 mg，靜脈滴注，1次/2周；帕博利珠單抗注射液200 mg，靜脈滴注，1次/3周；卡瑞利珠單抗注射液3 mg/kg，靜脈滴注，1次/3周，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

3 臨床療效及不良反應的評估 療效評價標準使用實體腫瘤的療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，RECIST) 1.1對治療療效進行評估，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進展(progressive disease，PD)[8]。觀察組和聯(lián)合組人數(shù)分別計為n1和n2，總人數(shù)用N表示，客觀緩解率(objective response rate，ORR)=(CR + PR)/n，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR + PR + SD)/n。不良反應評估使用不良反應事件評價標準(CTCAE 5.0版)對靶向藥物及免疫檢查點抑制劑的不良反應進行評估?？偵嫫?overall survival，OS)為確診至因任何原因所致死亡的時間，若隨訪結束時患者仍存活則以隨訪截止時間計算總生存期。本研究隨訪至2022年3月31日。

4 統(tǒng)計學分析 使用SPSS26.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以總生存期資料建立Kaplan-Meier乘積限生存曲線模型，兩組生存資料比較為log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 兩組基線資料比較 觀察組98例，男性83例，女性15例，平均年齡為55.5歲；對照組52例，男性43例，女性9例，平均年齡為53.7歲。兩組性別、年齡、吸煙史、飲酒史、有無肝硬化及病毒感染、是否行抗病毒治療、原發(fā)腫瘤數(shù)目、轉移數(shù)目、手術史、甲胎蛋白水平等指標均差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。所有患者ECOG評分均為0 ～ 2分，觀察組與對照組中分別有7例和2例無病毒感染病史，多數(shù)患者HBV感染。

表1 兩組肝癌患者基線特征的比較(n, %)Tab. 1 Comparison of baseline characteristics between the two groups (n, %)

2 臨床療效評價 觀察組中CR 2例，PR 53例，SD 25例，PD 18例，ORR為56.1%，DCR為81.6%；對照組中CR 1例，PR 19例，SD 16例，PD 16例，ORR為38.5%，DCR為69.2%(表2)。截至2022年3月31日，36例存活，114例死亡，觀察組中位總生存期(median overall survival，mOS)為23.1(95%CI：18.20 ～ 28.00)個月，對照組mOS為16.27(95%CI：12.03 ～ 20.51)個月(P=0.002)，兩組差異有統(tǒng)計學意義。見圖1。

表2 兩組療效比較Tab. 2 Comparison of therapeutic effect between the two groups

圖1 兩組總生存期Kaplan-Meier分析結果Fig.1 Comparison of overall survival between the two groups

3 不良反應 觀察組最常見的不良反應為高血壓(22.4%)，其次為腹瀉(21.4%)、手足反應(20.4%)、疲乏(14.3%)、蛋白尿(10.2%)、發(fā)音困難(9.2%)、甲狀腺功能減退(8.2%)等，其中1例患者出現(xiàn)了Ⅱ級免疫相關性肺炎，應用激素治療后癥狀好轉。對照組最常見的不良反應為手足反應(32.7%)，其次為腹瀉(19.2%)、高血壓(15.4%)、關節(jié)疼痛及肌痛(11.5%)等。對照組關節(jié)疼痛及肌痛的發(fā)生率高于對照組，查閱既往就診資料考慮可能與骨質疏松等原發(fā)病有關。觀察組與對照組相比未見明顯不良反應增加。TACE治療后部分患者出現(xiàn)栓塞后綜合征，即惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱等癥狀，均經過相應處理后好轉。見表3。

表3 兩組不良反應發(fā)生情況(n)Tab. 3 Comparison of adverse events between the two groups (n)

討 論

肝細胞肝癌是原發(fā)性肝癌的主要類型，約占其發(fā)病總數(shù)的75%[9]。常見的發(fā)病原因包括病毒感染、肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等[10]，多數(shù)患者在癌變前都有肝硬化的背景。肝動脈化療栓塞和系統(tǒng)的抗腫瘤治療是目前中晚期肝癌患者的主要治療方式。TACE作為介入手段之一，一方面通過將抗腫瘤藥物及栓塞劑注入肝內腫瘤動脈發(fā)揮直接殺傷和切斷血管營養(yǎng)的抗腫瘤作用，另一方面TACE治療后可使缺氧誘導因子表達量增加，進而上調血管內皮生長因子及血小板衍生生長因子的表達，促進腫瘤血管的生長，從而妨礙抗腫瘤作用[11]。以侖伐替尼和索拉菲尼為代表的酪氨酸激酶受體抑制劑可抑制VEGFR及PDGFR的表達，提高TACE的治療效果，故TACE與靶向藥物聯(lián)用在一定程度上可彌補TACE的不足。近年來以PD-1/PD-L1單抗、CTLA-4受體拮抗劑為代表的免疫檢查點抑制劑在腫瘤治療中獲得了成功，使腫瘤內科治療進入了一個嶄新的時代，IMbrave150研究結果顯示與單用索拉菲尼相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗可使肝癌患者的中位無疾病進展生存期和中位總生存期明顯延長[12]。

目前已有多種免疫檢查點抑制劑成功運用于臨床治療中，其中運用廣泛的PD-1單抗通過阻斷其與配體PD-L1、PD-L2結合可解除免疫抑制效應，激活 T 細胞功能，產生腫瘤免疫應答，發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。因肝細胞肝癌的免疫微環(huán)境較為特殊和復雜，主要以免疫抑制狀態(tài)為主[14-16]，故單用免疫檢查點抑制劑治療難以帶來令人滿意的效果，故我們預測在TACE聯(lián)合靶向藥物治療的基礎上加用免疫檢查點抑制劑可能有效。既往一項共納入了142例PD-L1表達為陽性的不可切除肝細胞肝癌患者的回顧性研究提示接受帕博利珠單抗-侖伐替尼-TACE序貫治療較侖伐替尼-TACE序貫治療有益，前組患者的中位PFS和中位OS較后者分別延長了3.7個月和4個月，但不良反應也隨之增加，初步揭示了三種方法聯(lián)合治療的優(yōu)勢[17]。相似的實驗結果在其他諸多研究中也得到了論證[18-20]。本研究結果顯示觀察組和對照組患者的中位OS分別為23.1個月和16.27個月，ORR分別為56.1%和38.5%，DCR為81.6%和69.2%，最常見的轉移部位為肝(37.8%)和門靜脈(37.2%)，其次為肺(27.6%)、淋巴結(21.2%)、骨骼(9.62%)和腎上腺(3.21%)。以上結果說明與對照組相比，觀察組在治療療效方面更有優(yōu)勢，這與先前的研究相似。

在藥物的安全性方面，觀察組相比對照組未見明顯不良反應增加，但極少數(shù)患者出現(xiàn)了免疫相關不良反應，主要是由于免疫檢查點抑制劑誘導的免疫系統(tǒng)不僅針對腫瘤新抗原而且針對自身抗原而激活，從而導致正常組織的損傷[21]。在觀察組中1例患者出現(xiàn)了Ⅱ級免疫相關性肺炎，經糖皮質激素治療后好轉。提示我們在應用免疫檢查點抑制劑治療過程中需要嚴密監(jiān)測不良反應，及早對癥處理。

本研究的不足之處有以下幾點：1)此研究為回顧性研究，電話隨訪時很難獲得完整可靠資料，具有一定的局限性；2)研究樣本量偏小，需要更大樣本的前瞻性研究證實其療效。3)TACE聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的具體時機和聯(lián)合作用的詳細機制有待明確。綜上所述，該回顧性研究顯示TACE聯(lián)合靶向藥物及免疫檢查點抑制劑治療中晚期肝癌療效良好，且毒性無明顯增加，是一種療效可靠且安全的治療方案。