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    真實世界研究的知情同意方式選擇及數(shù)據(jù)保護問題探討

    2023-01-02 05:00:32楊千粟
    解放軍醫(yī)學院學報 2022年11期
    關鍵詞:真實世界知情個人信息

    劉 凡,劉 淼,曹 江,楊千粟,王 瑾,王 睿,白 楠

    1 解放軍總醫(yī)院衛(wèi)勤部 科研處,北京 100853;2 解放軍總醫(yī)院研究生院 統(tǒng)計學與流行病學教研室,北京 100853;3 解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心 藥劑科藥物臨床研究室,北京 100853

    近年來真實世界研究(real world study,RWS)作 為 隨 機 對 照 試 驗(randomized controlled trials,RCT)的補充,取得的真實世界證據(jù)(real-word evidence,RWE)越來越得到醫(yī)療衛(wèi)生決策者、執(zhí)業(yè)者、研究者、醫(yī)藥企業(yè)的關注。隨著國家近年來對醫(yī)藥創(chuàng)新的引導和支持力度逐年加大,國內(nèi)開展的與創(chuàng)新藥緊密相關的RWS也日益增多。自2018年中國首個真實世界研究指南《中國真實世界研究指南(2018)》[1]的發(fā)布規(guī)范了RWS設計及數(shù)據(jù)質(zhì)量控制等方面內(nèi)容;其后國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心陸續(xù)發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評》[2]、《真實世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評》[3]、《用真實數(shù)據(jù)產(chǎn)生真實世界證據(jù)》[4]等重磅政策文件, 引導支持并進一步規(guī)范RWS研究。與此同時,倫理學專家也在數(shù)據(jù)倫理、隱私保護、知情同意方式等方面做了大量探討,但由于真實世界研究研究類型多樣,其特點是對真實診療環(huán)境和實際場景數(shù)據(jù)進行采集和分析,因此也就突破了“臨床研究”與“治療實踐”的傳統(tǒng)分類[5],故針對不同的研究設計如何更優(yōu)地實施知情同意,保護受試者權益,是各方研究和討論的焦點,本文根據(jù)《中國真實世界研究指南(2018)》提出的不同類型的研究設計[1],結合近年來發(fā)表的相關文獻,分析探討RWS知情同意方式的實施和開展情況。

    1 RWS 的研究設計及應用場景

    利用真實世界數(shù)據(jù)(real-world data, RWD)開展真實世界研究獲得真實世界證據(jù),是在更大樣本人群中獲得更能反映實際診療情況的真實診療場景數(shù)據(jù),因此在醫(yī)藥領域甚至是醫(yī)療決策中越來受到重視[6],藥監(jiān)部門在使用RWD和RWE監(jiān)測市場的安全和不良事件做出監(jiān)管決定[7],為已上市藥物的變更說明書提供證據(jù),如增加或修改適應證;改變給藥劑量、給藥方案或給藥途徑,增加新適用人群,增加安全性信息等[8]。近年來研究人員也越來越多的使用RWD和RWE來支持臨床試驗設計,越來越多高質(zhì)量的真實世界研究論文發(fā)表在期刊上,如美國疾病控制與預防中心在《新英格蘭醫(yī)學》雜志上發(fā)表了首個大規(guī)模真實世界疫苗有效性的頭對頭研究數(shù)據(jù),對3種已經(jīng)在美國獲得授權的新冠疫苗有效性進行對比,便于監(jiān)管當局更好做出決策[9]。

    真實世界研究的基本設計通常包括干預性研究和觀察性研究[1,10]。在真實世界條件下開展干預性研究的方式是通過對臨床已使用的不同干預措施進行隨機分組,在盡量貼近臨床實際情況下對患者進行干預和隨訪,并針對患者、臨床醫(yī)生或醫(yī)療衛(wèi)生決策者有重要價值的結局進行評價,這類研究被稱為實效性或?qū)嵱眯噪S機對照試驗

    (pragmatic randomized controlled trial,pRCT)[11]。在pRCT的設計中,雖然使用了隨機手段,但患者所處的環(huán)境、干預實施方法和隨訪過程、數(shù)據(jù)和結局的收集方式都是在真實的診療過程中進行,與真實世界研究的核心實質(zhì)相符[12],因此,pRCT仍然屬于真實世界研究的范疇[13]。

    觀察性研究設計是真實世界研究中使用廣泛的設計類型之一[14]。通過在真實醫(yī)療條件下收集相關數(shù)據(jù)(如醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)、流行病學調(diào)查等),建立數(shù)據(jù)庫,并針對具體研究問題,運用觀察性設計,開展數(shù)據(jù)分析進而得出結論[15]。真實世界研究中的觀察性設計包括橫斷面研究、隊列研究(前瞻性、回顧性或雙向設計)、病例-對照研究及其衍生設計(如巢式病例-對照、病例-隊列研究)等常用的設計類型[1](表1)。

    表1 不同類型的真實世界研究設計Tab. 1 Different types of real-world study designs

    2 RWS的知情同意方式選擇類型

    真實世界研究的知情同意方式選擇是近年來倫理關注和探討的核心問題[16-19],盡管患者來自現(xiàn)實醫(yī)療環(huán)境,其隨訪及檢查一般也不會有超出常規(guī)醫(yī)療以外的內(nèi)容,但患者來醫(yī)院就診,目的是看病診療,故使用患者的醫(yī)療健康數(shù)據(jù)和(或)生物樣本做研究必須獲得患者的同意,且研究人員有責任向受試者說明其可能參加的研究內(nèi)容,使他們在知情同意的情況下自由決定是否參加研究以及是否允許使用其醫(yī)療健康數(shù)據(jù)和(或)生物樣本。但傳統(tǒng)的書面知情同意方式,使得很多RWS研究在實施階段招募困難,嚴重影響樣本量和研究進度,甚至帶來組間偏倚,影響試驗結果[20],因此在設計之初就應根據(jù)不同的設計類型,充分考慮此類研究知情同意的可操作性,進而在恰當?shù)臅r機采取恰當?shù)闹橥夥绞?。目前已發(fā)表的文獻絕大多數(shù)都是基于風險大小選擇知情同意方式,如實效性隨機對照試驗、注冊登記研究等前瞻性、干預性,存在一定風險的研究則應在開始采集患者數(shù)據(jù)前進行傳統(tǒng)的知情同意[21],如一項益母草注射液應用于人工流產(chǎn)多中心真實世界研究即采用書面知情同意[22];回顧性的觀察性研究一般認為不大于最小風險,可向倫理委員會申請豁免知情同意[21]。

    鑒于RWS開展的方式方法,可考慮采用泛知情同意[5,23]、電子知情同意[24]等特殊形式,但建議使用此類知情同意應在已有規(guī)范體系和技術平臺支持的體系下實施,并需留存相關證據(jù)[5,23]。使用電子知情時需注意的是國內(nèi)缺乏相關的文件指導,倫理委員會在受理和審查過程中,應評估電子知情同意的相關工具及實施過程,并確認電子知情同意是否能達到預期的知情同意目標[25]。

    基于以上情況,真實世界研究依據(jù)解決的問題,研究類型及設計相對復雜,目前行業(yè)內(nèi)常以風險大小為依據(jù)選擇知情同意方式,但在不損害受試者權益基礎上,為方便研究者快速理解把握并實施,并提高倫理審查效率,筆者認為可以以研究開始時間為基準,選擇合適的知情同意方式,見圖1。

    圖1 不同研究設計的真實世界研究知情同意方式選擇Fig.1 Options of informed consent in real-world studies with different study designs

    1)前瞻性研究:無論是觀察性還是干預性前瞻性研究,甚至是僅使用可識別身份的人體材料或數(shù)據(jù)的研究,如采用生物標本庫或類似來源的材料或數(shù)據(jù),研究者都有責任且必須尋求受試者對其采集、儲存和(或)二次利用的知情同意,告知其內(nèi)容應該一致,且應充分告知[26]。實效性干預性臨床研究因為已經(jīng)有明確且特定的研究目的,所以應對研究對象進行特定研究的知情同意,且應采取書面方式;如為隊列研究,或能接觸到研究對象的橫斷面研究,也應獲得患者的知情同意,但為減少研究者負擔,方便研究實施開展,具體是采用口頭、電話、電子還是書面知情同意方式可依據(jù)實際可執(zhí)行性選擇,其中采用口頭、電話知情同意書方式應做好知情同意記錄或錄音;如無法接觸研究對象的橫斷面研究或大規(guī)模前瞻性隊列研究,我們可在機構有良好的管理制度和實施措施條件上,采取泛知情同意的方式,這樣既給予了受試者事先知道他們的標本或數(shù)據(jù)有可能被用于未來研究的機會,也提供給受試者自主做出是否同意的權利,同時方便倫理審查和研究者開展實施。

    2)回顧性研究:不管是病例對照研究還是回顧性隊列研究,如符合科教司《醫(yī)療衛(wèi)生機構科研用人類生物樣本管理暫行辦法(征求意見稿)》規(guī)定,經(jīng)倫理審查委員會審批同意,使用生物樣本時考慮豁免知情同意需滿足:①捐獻者之前簽署了泛知情同意,且本次研究不超出泛知情同意的研究領域;②如利用可識別身份信息的生物樣本,且已無法找到捐獻者取得知情同意,研究應保證采取充分措施保護個人信息且需不涉及商業(yè)利益;③利用已脫敏或匿名化的生物樣本進行公益性研究[27]。美國在2019年修訂執(zhí)行的《人體研究受試者保護通用法則》亦明確規(guī)定只有當去標識后個人信息、生物樣本或已獲得受試者簽署的泛知情同意的生物樣本用于未來研究,或當使用公開的、使用能直接或間接確定受試者身份的個人信息或生物樣本時進行二次研究,需刪除身份信息標識后可豁免知情同意[28]。

    所以豁免知情同意是有嚴格條件的,且即便初始審查符合豁免知情同意條件,根據(jù)世界醫(yī)學會發(fā)布《健康數(shù)據(jù)庫和生物樣本庫的倫理考慮》[29]規(guī)定,若已儲存無法知情同意者的個人健康數(shù)據(jù)和生物材料供未來研究使用,當其獲得或恢復知情同意能力時,應作出合理努力以尋求這些人的同意,以便繼續(xù)儲存或使用;因此在我們認為回顧性研究如需隨訪研究對象,橫斷面研究如能接觸到研究對象,則均應需再次征得患者特定研究知情同意,為方便研究實施,可采用電話或口頭等知情同意方式,但注意應有記錄。

    3 RWD中個人信息數(shù)據(jù)及管理

    真實世界研究的知情同意另一個需要關注的就是如何在患者自愿原則和充分告知的前提下收集獲得RWD,尤其是當RWD來自醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)、醫(yī)保支付數(shù)據(jù)、登記研究數(shù)據(jù)、藥品安全性主動監(jiān)測數(shù)據(jù)、自然人群隊列數(shù)據(jù)、死亡登記數(shù)據(jù)、患者報告結局數(shù)據(jù)、移動設備的個體健康監(jiān)測數(shù)據(jù)等非臨床研究數(shù)據(jù)時,其數(shù)據(jù)量非常龐大,且數(shù)據(jù)的采集并非為某特定研究目的而設計,目前尚無在常規(guī)診療過程中收集獲得RWD知情同意明確的要求和相關指南?!吨腥A人民共和國個人信息保護法》[30]出臺后,個人隱私數(shù)據(jù)采集及授權使用以立法形式固定,個人信息和隱私權受法律保護,不得被非法公開和泄漏,因此醫(yī)療機構及醫(yī)務人員亦有義務和責任對患者的個人信息和隱私保密?!队谜鎸崝?shù)據(jù)產(chǎn)生真實世界證據(jù)》亦規(guī)定,獲取和使用RWD開展真實世界研究,須通過倫理委員會的審查批準,且數(shù)據(jù)安全保護范圍應涵蓋包括數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)提取、數(shù)據(jù)傳輸、數(shù)據(jù)存儲、數(shù)據(jù)交換、數(shù)據(jù)銷毀等在內(nèi)的各個生命周期[4]。此外,隨著可穿戴設備、智能設備的廣泛應用,相關數(shù)據(jù)來源可能已經(jīng)滲透到患者日常生活的方方面面,大數(shù)據(jù)時代個人信息和健康數(shù)據(jù)的交互共享使得獲得數(shù)據(jù)越來越容易,但個人信息保護監(jiān)管越來越嚴苛,因此如何保證RWD的合規(guī)合法,知情同意的實施就顯得尤為重要[31]。因此研究者應充分了解隱私保護相關措施,采集個人信息時,應設定具體的病例報告表,除為了保證研究結果的精確性,患者年齡和性別等個人信息可酌情保留,其他包括具體姓名、住址、身份證號、醫(yī)療保障卡號等在內(nèi)的與研究無關的隱私數(shù)據(jù)應全部去除[32]。當研究者或申辦單位需對外公開發(fā)表或描述研究結果時,也應對結果中所包含的個人信息進行去標識化處理[4,33]。同時醫(yī)療機構也應對有關廢棄標本再利用、患者信息的去標識化措施制定相關信息化管理方案,以防止信息的泄露[34]。

    4 討論

    真實世界臨床研究的實施依賴于真實醫(yī)療環(huán)境,即當患者的治療醫(yī)生開展研究時醫(yī)生的角色就轉變成了研究者,同時患者就自動成了潛在受試者,因此就不可避免地存在醫(yī)療環(huán)境的壓力或影響,這就可能會影響患者知情同意的完全自愿性。但真實世界研究由于仍屬于涉及人的生物醫(yī)學研究范疇,因此知情同意就必須遵循完全告知、充分理解、自主選擇的知情同意基本原則,但考慮到具體實施,知情同意確也應兼顧到真實診療環(huán)境的實際情況,筆者認為在不影響研究順利開展和保證結果準確的前提下,最好以開展研究時間來選擇知情同意方式,如前瞻性研究應事先獲得患者知情同意,有隨訪的回顧性研究在隨訪時也應告知患者正在開展的研究且需得到患者同意方可使用其數(shù)據(jù)及生物樣本,符合豁免知情同意的回顧性研究可向倫理委員會申請。體系建設上,研究者、倫理委員會和研究機構都需要不斷加強能力建設,確保受試者權益的基礎上審查知情同意書內(nèi)容,選擇更優(yōu)更適合的知情同意方式,且知情同意應該被視為一個過程,受試者有權在研究中的任何時候撤回同意,退出研究而不會受到損害,這就需要我們進一步完善相關法規(guī)文件,普及受試者教育,從而保證研究合規(guī)的基礎上更大程度保證受試者權益,確保數(shù)據(jù)安全和研究合規(guī)。

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