紫杉醇聯(lián)合鉑類同步放化療治療鼻咽癌所致中性粒細胞減少影響因素分析及預(yù)防用藥合理性評價*

李滇，汪旭，魯小敏

（江蘇省海安市人民醫(yī)院，江蘇 南通 226600）

2020年國際癌癥研究機構(gòu)更新的數(shù)據(jù)顯示，我國鼻咽癌發(fā)病率高于大洋洲國家及歐美國家［1-2］。我國高發(fā)于華南及西南地區(qū)，患者以男性、40～59歲居多［3］。目前臨床常選擇以鉑類藥物為基礎(chǔ)的同步放射治療、化學(xué)藥物治療（簡稱放化療）方案治療無遠處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌，但該方案治療惡性腫瘤時常引起血液毒副反應(yīng)，尤以中性粒細胞減少較嚴重［4-5］。預(yù)防性應(yīng)用重組人粒細胞刺激因子（rhG-CSF）可有效改善該毒副反應(yīng)，對改善患者預(yù)后具有重要意義［6］。本研究中分析了紫杉醇聯(lián)合鉑類同步放化療治療鼻咽癌所致中性粒細胞減少的相關(guān)風(fēng)險因素，并評價rhG-CSF預(yù)防性應(yīng)用的合理性，旨在為減少該毒副反應(yīng)的發(fā)生及臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入年齡≥18歲，影像學(xué)及病理檢查確診為鼻咽癌，應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合鉑類治療方案，并行同步放化療，臨床資料完整的患者。排除治療前發(fā)生骨髓抑制，合并骨轉(zhuǎn)移或其他惡性腫瘤，嚴重的肝、腎功能不全，有自身免疫缺陷，精神系統(tǒng)疾病的患者。最終納入醫(yī)院2019年1月至2021年12月收治的患者120例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（倫2019-7），患者簽署知情同意書。

1.2 方法

收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、是否肥胖、病程、血脂異常史、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、營養(yǎng)支持情況、受教育程度、腫瘤分期、放療技術(shù)、給藥方案、卡氏功能狀態(tài)量表（KPS）評分、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分、紫杉醇+鉑類的應(yīng)用劑量、治療周期以及rhG-CSF預(yù)防性應(yīng)用情況。其中，體質(zhì)量指數(shù)≥25.0 kg/m2為肥胖［7］；腫瘤分期包括低分期的Ⅰ期、Ⅱ期，以及高分期的Ⅲ期、Ⅳ期［8］；KPS評分［9］＞80分為生活可自理，反之為生活可半自理或需他人幫助；ECOG評分［10］范圍0～5分，0分代表正常，5分代表死亡，分值越高表明體能狀況越差。

統(tǒng)計納入患者中性粒細胞減少情況，并按其是否減少分為觀察組和對照組；對患者臨床資料各項進行單因素分析，選取其中有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的相關(guān)因素進行多因素Logistic回歸分析，以尋找鼻咽癌患者應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合鉑類同步放化療所致中性粒細胞減少的影響因素。

根據(jù)外周血中性粒細胞絕對值（ANC）的變化可將中性粒細胞減少癥分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級4級［11］，分別對應(yīng)1.5×109/L≤ANC＜2.0×109/L、1.0×109/L≤ANC＜1.5×109/L、0.5×109/L≤ANC＜1.0×109/L、ANC＜0.5×109/L。以rhG-CSF藥品說明書及歐洲癌癥研究與治療組織、美國臨床腫瘤學(xué)會、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、中國臨床腫瘤學(xué)會發(fā)布的專家共識或指南為依據(jù)，制訂預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF合理性評價標準（表1），據(jù)此評價用藥合理性。

表1 預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF合理性評價標準Tab.1 Evaluation criteria for the rationality of prophylactic use of rhG-CSF

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。組間臨床資料比較行單因素分析，其中符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗；等級資料行秩和檢驗。檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中性粒細胞減少發(fā)生情況

120例患者中有38例（觀察組）發(fā)生中性粒細胞減少，82例（對照組）未發(fā)生。中性粒細胞減少發(fā)生率為31.67%，其中Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級分別為19.17%、10.00%、1.67%、0.83%。

2.2 單因素分析

結(jié)果見表2?？梢?，年齡、是否肥胖、高血壓史、糖尿病史、營養(yǎng)支持情況、給藥方案、治療周期均是鼻咽癌患者應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合鉑類同步放化療所致中性粒細胞減少的顯著相關(guān)影響因素。

表2 單因素分析結(jié)果Tab.2 Results of the univariate analysis

2.3 多因素Logistic回歸分析

以是否并發(fā)中性粒細胞減少為因變量，單因素分析中發(fā)現(xiàn)的各顯著相關(guān)影響因素為自變量，變量賦值見表3。多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示，年齡≥65歲、紫杉醇+順鉑治療方案、治療周期＞4周期均為獨立危險因素，腸內(nèi)營養(yǎng)支持為獨立保護因素，見表4（各因素具體分別為，＜65歲、非肥胖、無高血壓史、無糖尿病史、常規(guī)飲食、紫杉醇+洛鉑、≤4（治療）周期。

表3 變量賦值表Tab.3 Variable assignment table

表4 多因素Logistic回歸分析結(jié)果Tab.4 Results of the multivariate Logistic regression analysis

2.4 rhG-CSF預(yù)防性應(yīng)用不合理情況

120例患者中有19例預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF，6例用藥不合理（31.58%），包括用藥療程、用藥劑量不適宜各2例，用藥時機不適宜、無指征用藥各1例。

3 討論

鼻咽癌發(fā)生于鼻咽腔側(cè)壁或頂部，其發(fā)病率在耳鼻咽喉類腫瘤中高居首位［12-13］。該病起病較隱匿，不易診斷，多數(shù)患者確診時已進展至中晚期。紫杉醇為有絲分裂抑制藥，是治療頭頸部腫瘤的臨床一線化療藥物［14］；而鉑類藥物同步放化療是目前臨床對局部晚期鼻咽癌的標準治療方案［15］。鼻咽部解剖結(jié)構(gòu)較特殊，且癌細胞對射線敏感性較高，故目前臨床治療鼻咽癌以放療為主［16-17］。但相關(guān)文獻報道指出，超半數(shù)患者接受同步放化療后會發(fā)生骨髓抑制，且中性粒細胞減少嚴重的患者易出現(xiàn)感染、發(fā)熱等并發(fā)癥，影響療效［18］。

本研究中單因素聯(lián)合多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示，鼻咽癌患者應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合鉑類同步放化療并發(fā)中性粒細胞減少癥的獨立危險因素中，年齡≥65歲，考慮原因為高齡惡性腫瘤患者的多能造血干細胞或造血祖細胞對造血細胞因子的敏感性有所下降，以及儲備的多能造血干細胞減少，導(dǎo)致并發(fā)中性粒細胞減少癥的風(fēng)險上升［19］；紫杉醇+順鉑治療方案，考慮原因為相較順鉑，基于洛鉑的誘導(dǎo)化療加同步放化療導(dǎo)致的血液毒副反應(yīng)更少，并發(fā)中性粒細胞減少癥的風(fēng)險更?。?0-21］；治療周期＞4周期，考慮原因可能是接受同步放化療治療的鼻咽癌患者機體均受到了不同程度的治療毒副反應(yīng)影響，而對于治療周期較長的鼻咽癌患者而言，其機體可能受到更多的血液毒反應(yīng)，這增加了其并發(fā)中性粒細胞減少癥的風(fēng)險［22-23］，故對于治療周期較長的鼻咽癌患者應(yīng)及時制訂干預(yù)方案以避免中性粒細胞減少的發(fā)生。腸內(nèi)營養(yǎng)支持為獨立保護因素，考慮原因可能為腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療有利于改善同步放化療癌癥患者的營養(yǎng)狀況，且可調(diào)整患者體內(nèi)的免疫細胞亞群比例，進而改善同步放化療導(dǎo)致的患者營養(yǎng)狀況下降和免疫細胞亞群比例失衡，減少并發(fā)中性粒細胞減少癥及骨髓抑制的風(fēng)險［24］。因此，對于符合腸內(nèi)營養(yǎng)支持條件的鼻咽癌患者，同步放化療期間可根據(jù)的進食量行對應(yīng)的腸內(nèi)營養(yǎng)支持。徐楊斌等［25］的研究結(jié)果也表明，鼻咽癌患者放療期間發(fā)生營養(yǎng)不良的風(fēng)險較大，且與放療毒副反應(yīng)密切相關(guān)，動態(tài)監(jiān)測和評估患者營養(yǎng)狀態(tài)并針對性地給予治療，有助于改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)，降低毒副反應(yīng)發(fā)生率，進而改善患者預(yù)后。

rhG-CSF不僅可誘導(dǎo)造血干細胞、巨核祖細胞的增殖分化，促進角質(zhì)細胞和巨噬細胞等的細胞功能成熟，還可刺激骨髓細胞并使其向外周遷移，是臨床預(yù)防化療后中性粒細胞減少的常用藥物［26-27］。但不合理應(yīng)用不僅影響療效，還可能提高惡性腫瘤患者放療后并發(fā)骨髓抑制的風(fēng)險，延長住院時間，加重經(jīng)濟負擔(dān)。本研究中，rhG-CSF預(yù)防性應(yīng)用不合理率達31.58%，有待改善。因此，鼻咽癌患者同步放化療期間，臨床醫(yī)師需密切監(jiān)測其外周血中性粒細胞絕對值變化水平，學(xué)會正確評估中性粒細胞減少風(fēng)險，并提高使用rhGCSF的科學(xué)性及合理性。

綜上所述，高齡、基于順鉑的治療方案、長治療周期均是影響鼻咽癌患者應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合鉑類同步放化療并發(fā)中性粒細胞減少的獨立危險因素，給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持為獨立保護因素；該院臨床預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF的合理性有待提升。同時本研究存在以下不足：為單中心研究、樣本量較少、回顧性研究，結(jié)果難免存在偏倚，有待多中心、大樣本量的前瞻性研究進一步驗證。