臨床藥師參與1例頸部淋巴結(jié)腫大貓抓病藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐*

葉飛，胡雪蓮，羅夢(mèng)林

（中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400037）

貓抓病為通常以自限性局部淋巴結(jié)腫大為特征的感染性疾病，一般發(fā)生于免疫功能正常的個(gè)體，且較少引起嚴(yán)重疾病，漢氏巴爾通體為其主要致病菌。由于發(fā)病率低且以散發(fā)為主，臨床對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，常導(dǎo)致誤診、誤治［1］。本研究中報(bào)道了我院臨床藥師參與1例通過(guò)病原微生物高通量測(cè)序（mNGS）確診的貓抓病患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并結(jié)合患者病情及文獻(xiàn)提供了個(gè)體化治療方案及監(jiān)護(hù)計(jì)劃，取得良好療效，為貓抓病的診治積累了一定的臨床經(jīng)驗(yàn)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，47歲，身高158 cm，體質(zhì)量53 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21.2 kg/m2。因貓抓傷后出現(xiàn)左頸部包塊1個(gè)月，于2021年7月29日入院。患者入院1個(gè)月前被寵物貓抓傷后左肩部出現(xiàn)紅色小結(jié)節(jié)，質(zhì)韌，自行予家用縫針挑破并外敷藥物治療，效果欠佳；半個(gè)月前左側(cè)頸部出現(xiàn)花生米粒大小結(jié)節(jié)，逐漸增大至鵪鶉蛋大小并出現(xiàn)發(fā)熱，最高時(shí)38℃。于當(dāng)?shù)卦\所予頭孢菌素（具體不詳）、甲硝唑、左氧氟沙星等藥物治療5天后未再發(fā)熱，但頸部包塊無(wú)明顯變化。5天前該包塊表面出現(xiàn)發(fā)紅，遂入我院就診。病程中患者無(wú)咳嗽咳痰、胸悶、呼吸困難等不適；患病以來(lái)精神、食欲一般，睡眠可，大小便正常，近期體質(zhì)量無(wú)明顯變化；個(gè)人史、婚育史、家族史無(wú)特殊，無(wú)煙酒嗜好，否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。

體格檢查：體溫36.9℃，脈搏95次/分，呼吸頻率20次/分，血壓117/72 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。左側(cè)頸部捫及包塊（3 cm×2 cm），表面皮膚發(fā)紅，皮溫稍高，波動(dòng)感不明顯。

輔助檢查：頸部超聲見(jiàn)左側(cè)頸部皮下囊實(shí)混合回聲腫塊，考慮炎性病變伴膿腫形成，左側(cè)頸部淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)異常，疑似貓抓??；心電圖正常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）8.77×109/L、中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）61.5%、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）4.02×1012/L、血小板計(jì)數(shù)（PLT）350×109/L、血紅蛋白（Hb）123 g/L；C反應(yīng)蛋白（CRP）5.6 mg/L；降鈣素原（PCT）0.02 ng/mL；肝功能，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）28.1 IU/L、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）21.5 IU/L、總蛋白72.2 g/L、白蛋白41.5 g/L、總膽紅素（TBiL）11.5μmol/L、直接膽紅素（DBiL）2.1μmol/L；腎功能，預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）110 mL/（min·1.73 m2）、尿素（UREA）3.69 mmol/L、肌酐（CREA）50.7μmol/L；凝血功能，血漿凝血酶原時(shí)間（PT）11.0 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.00，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）28.2 s，纖維蛋白原（Fib）3.56 g/L，D-二聚體0.214 mg/L；空腹血糖4.03 mmol/L。入院診斷為左側(cè)頸部膿腫。

2 主要治療過(guò)程

患者入院當(dāng)日完善相關(guān)檢查并行穿刺抽取膿液，送抗酸染色、革蘭染色、真菌涂片，細(xì)菌培養(yǎng)，送檢結(jié)核桿菌脫氧核糖核酸（DNA）定量檢測(cè)。臨床藥師會(huì)診時(shí)結(jié)合病情及文獻(xiàn)個(gè)案［1-11］報(bào)道（見(jiàn)表1，其中IgG為免疫球蛋白G，IgM為免疫球蛋白M；PCR為聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)），考慮貓抓病可能，建議如培養(yǎng)未能明確病原菌，可對(duì)膿液進(jìn)行mNGS，抗感染方案予阿奇霉素干混懸劑（商品名希舒美，輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960112，規(guī)格為每袋0.1 g）口服，首日500 mg，之后250 mg，均每日1次，維持治療4 d。醫(yī)師采納。

表1 貓抓病致皮膚軟組織感染個(gè)案報(bào)道Tab.1 Case reports of skin and soft tissue infection caused by cat scratch disease

入院第6天，膿液培養(yǎng)陰性，抗酸染色未見(jiàn)抗酸桿菌，結(jié)核桿菌DNA定量（TB-DNA）＜1 000 IU/mL，紅斑范圍較前縮小但頸部包塊大小無(wú)明顯變化。局部麻醉下行體表包塊切除整復(fù)術(shù)，送組織病理檢查及行

mNGS。

入院第9天，病原微生物宏基因組檢測(cè)報(bào)告（金域）提示發(fā)現(xiàn)漢氏巴爾通體（檢出序列數(shù)1 184，基因組覆蓋度6.07%）；病理結(jié)果為混合性脂膜炎。結(jié)合患者貓抓傷病史、典型的臨床表現(xiàn)、mNGS結(jié)果，貓抓病診斷明確，因阿奇霉素的使用，病情較前已明顯緩解，安排出院。出院診斷為貓抓病。出院帶藥多磺酸粘多糖乳膏（外用）、復(fù)方多黏菌素B軟膏（外用）。1個(gè)月后隨訪(fǎng)，患者紅斑明顯好轉(zhuǎn)且包塊未復(fù)發(fā)。

3 討論

3.1 貓抓病的診斷及臨床表現(xiàn)

該患者以頸部包塊為主訴就診，超聲提示左側(cè)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)異常。頸部淋巴結(jié)腫大的原因主要分為先天性、炎癥性、腫瘤性。UpToDate臨床顧問(wèn)系統(tǒng)中“兒童頸淋巴結(jié)炎的病因和臨床表現(xiàn)”章節(jié)指出，炎癥性原因又包括反應(yīng)性病毒性淋巴結(jié)腫大、細(xì)菌性淋巴結(jié)腫大（見(jiàn)于金黃色葡萄球菌和A組β型鏈球菌、兔熱病、布魯氏菌病、貓抓病、放線(xiàn)菌病、分枝桿菌感染等）、寄生蟲(chóng)性淋巴結(jié)腫大、結(jié)節(jié)病、淋巴結(jié)增生癥、竇組織細(xì)胞增生癥及川崎病等。本病確診較困難，詢(xún)問(wèn)病史發(fā)現(xiàn)該患者被貓抓傷后出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，超聲提示炎性病變，故傾向于貓抓病可能，但仍需進(jìn)一步檢查。雖然該患者入院時(shí)送膿液培養(yǎng)并未發(fā)現(xiàn)病原菌，但不能排除貓抓病，因?yàn)樵摬〉闹饕虏【鷿h氏巴爾通體是一種生長(zhǎng)緩慢的革蘭陰性苛養(yǎng)菌，需要特定的實(shí)驗(yàn)室條件才能獲得最佳生長(zhǎng)，生長(zhǎng)緩慢，很難分離，故培養(yǎng)結(jié)果通常為陰性。mNGS能覆蓋較大范圍的病原微生物檢測(cè)，如病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)均能被同時(shí)檢出，無(wú)論臨床標(biāo)本培養(yǎng)成功與否，只要含有可檢測(cè)到的DNA或核糖核酸（RNA）即可。在皮膚軟組織感染方面，對(duì)創(chuàng)傷弧菌、非結(jié)核分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌等特殊病原菌有較強(qiáng)的診斷價(jià)值［12］。mNGS技術(shù)用于診斷感染性疾病有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，特別是在常規(guī)檢查無(wú)法發(fā)現(xiàn)病原體的情況下。該患者經(jīng)mNGS檢出漢氏巴爾通體，且有貓抓傷病史及典型臨床表現(xiàn)，組織病理未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，故貓抓病診斷明確。漢氏巴爾通體血清抗體檢測(cè)也能幫助診斷，當(dāng)IgG滴度＞1：256時(shí)高度提示感染［13］。

貓抓病典型臨床表現(xiàn)為亞急性局部淋巴結(jié)病，非典型臨床表現(xiàn)為累及多種器官的淋巴結(jié)外表現(xiàn)［14］。被貓抓傷部位通常出現(xiàn)紅斑丘疹，1～3周后出現(xiàn)局部淋巴結(jié)腫大，局部淋巴結(jié)腫大是貓抓病的標(biāo)志性病變。大多數(shù)病例的典型表現(xiàn)為累及單個(gè)淋巴結(jié)且多見(jiàn)于腋窩淋巴結(jié)和耳蝸外淋巴結(jié)（46%）、頭頸部（26%）和腹股溝（17.5%）淋巴結(jié)［15］。該患者被貓抓傷后2周出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，符合貓抓病的典型臨床表現(xiàn)。5%～10%的漢氏巴爾通體感染患者可出現(xiàn)全身性疾病，并導(dǎo)致各種并發(fā)癥，如不明原因的長(zhǎng)期發(fā)熱、肝脾疾病、腦病、骨髓炎和眼部疾病。該患者院外出現(xiàn)發(fā)熱，但使用抗菌藥物5天后體溫恢復(fù)正常且未再發(fā)熱。該患者無(wú)頭痛、腹痛及視力受損癥狀，考慮播散感染可能性小，故未行頭顱磁共振（MRI）及腹部CT。

3.2 抗感染藥物選擇

由于貓抓病通常屬于自限性疾病，抗菌藥物的治療價(jià)值仍有爭(zhēng)議。有關(guān)巴爾通體感染治療的臨床數(shù)據(jù)主要基于少數(shù)患者的病例報(bào)告。因此，目前的治療建議主要依據(jù)患者的臨床癥狀和免疫狀態(tài)。阿奇霉素主要用于巴爾通體所致淋巴結(jié)疾病。一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究［16］發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，阿奇霉素治療組的總淋巴結(jié)體積顯著減少。在全身性貓抓病中，慶大霉素與復(fù)方磺胺甲噁唑、利福平、環(huán)丙沙星或阿奇霉素的聯(lián)用顯示出良好療效，但很難確定哪種抗菌藥物更優(yōu)。肖科等［1］報(bào)道了15例貓抓病患者的臨床治療經(jīng)過(guò)，2例未使用抗菌藥物，13例使用了頭孢菌素、阿奇霉素、利福平、氟喹諾酮類(lèi)，療程7～21天，預(yù)后均良好。體外研究顯示，巴爾通體對(duì)多西環(huán)素、阿奇霉素、紅霉素、克拉霉素、利福平敏感，對(duì)克林霉素、阿米卡星、萬(wàn)古霉素、多黏菌素和磺胺類(lèi)不敏感。喹諾酮類(lèi)抗菌藥物易誘導(dǎo)耐藥，不應(yīng)使用?？紤]到巴爾通體為胞內(nèi)菌感染的特點(diǎn)，可在宿主體內(nèi)引起長(zhǎng)時(shí)間的紅細(xì)胞內(nèi)菌血癥，建議使用具有胞內(nèi)殺菌作用的抗菌藥物，如四環(huán)素類(lèi)的多西環(huán)素，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的阿奇霉素、克拉霉素及紅霉素，以及利福平。國(guó)外研究報(bào)道巴爾通體對(duì)許多抗生素敏感，包括青霉素和頭孢菌素類(lèi)、氨基苷類(lèi)、氯霉素、四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、利福平、氟喹諾酮類(lèi)和復(fù)方新諾明。然而，巴爾通體的體外和體內(nèi)抗生素敏感性并不完全一致，如盡管可在體外觀察到非常低的青霉素最低抑菌濃度，但青霉素在體內(nèi)無(wú)療效［17］。對(duì)于嚴(yán)重的巴爾通體感染（如肝脾型貓抓病，神經(jīng)和眼部感染），使用2種抗生素至關(guān)重要。2014年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)《皮膚和軟組織感染的診斷與管理指南》推薦采用阿奇霉素治療貓抓病。UpToDate臨床顧問(wèn)系統(tǒng)中“貓抓病的治療”章節(jié)也建議所有貓抓病均予抗生素治療，并要求：1）淋巴結(jié)炎患者需使用阿奇霉素治療5天。2）對(duì)于播散性貓抓病（如肝脾型貓抓病和不明原因發(fā)熱）患者，建議使用阿奇霉素（或慶大霉素）+利福平方案。3）神經(jīng)系統(tǒng)和眼部病變，成年患者及≥8歲患兒，建議使用多西環(huán)素+利福平；＜8歲患兒及不能使用多西環(huán)素者，使用利福平+阿奇霉素（或加復(fù)方磺胺甲噁唑）。

檢索貓抓病致皮膚軟組織感染的個(gè)案報(bào)道發(fā)現(xiàn)，所用抗菌藥物主要為阿奇霉素、利福平及多西環(huán)素等，療程為5天至4個(gè)月不等，所有病例均治愈。本例患者免疫功能正常且為典型的貓抓病臨床表現(xiàn)，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，采用阿奇霉素聯(lián)合手術(shù)切除的治療方式，患者預(yù)后良好。但對(duì)該感染也不應(yīng)忽視，因漢氏巴爾通體感染性心內(nèi)膜炎致死的病例也有報(bào)道。一旦懷疑貓抓病，應(yīng)及時(shí)到正規(guī)醫(yī)院進(jìn)行診治。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

藥學(xué)監(jiān)護(hù)包括兩方面：一是療效監(jiān)護(hù)，即治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)患者頸部包塊的紅腫熱痛有無(wú)緩解、體積有無(wú)縮小、膿液有無(wú)減少。該患者頸部包塊紅腫熱痛緩解、體積縮小、膿液減少。二是安全性監(jiān)護(hù)。阿奇霉素雖安全性較好，但使用前也應(yīng)對(duì)患者肝腎功能、心電圖（有無(wú)QT間期延長(zhǎng)）及過(guò)敏史進(jìn)行評(píng)估以排除使用禁忌。其中監(jiān)護(hù)要點(diǎn)為胃腸道反應(yīng)、肝毒性、QT間期延長(zhǎng)。胃腸道反應(yīng)常見(jiàn)于惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛等，可能與該藥刺激胃動(dòng)素受體有關(guān)；阿奇霉素主要經(jīng)肝臟清除，有肝功能異常、肝炎、膽汁淤積性黃疸、肝壞死和肝衰竭的報(bào)道，其中不良反應(yīng)可能致死，如出現(xiàn)肝炎的體征和癥狀，應(yīng)立即停用阿奇霉素；所有大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物均可引起QT間期延長(zhǎng)，故使用阿奇霉素過(guò)程中需監(jiān)測(cè)有無(wú)心臟不適。該患者肝腎功能、心電圖正常，無(wú)阿奇霉素過(guò)敏史，使用過(guò)程中耐受良好，未出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、肝損傷及心臟不適。表明藥學(xué)干預(yù)正確，治療取得滿(mǎn)意效果。