標(biāo)志物IL-6等免疫物質(zhì)與孤獨(dú)癥診療相關(guān)性的研究進(jìn)展

王 聰 姜志梅

(佳木斯大學(xué)附屬第三醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154002)

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder, ASD)是一種持續(xù)終生的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，它具有四個(gè)主要特征，分別為社會(huì)性障礙，語(yǔ)言以及非語(yǔ)言的交流障礙，狹隘的興趣并且還有固定刻板行為[1]。美國(guó)兒童的ASD患病率逐年提升[2]，中國(guó)的兒童ASD患病率也高達(dá)3.51%[3]。ASD沒(méi)有明確的病因，為了明確診斷與治療，研究人員開始關(guān)注ASD患者血液的免疫活性物質(zhì)指標(biāo)。這些生理生化指標(biāo)對(duì)明確病因和治療有重大意義。

1 T細(xì)胞

1977研究人員首次發(fā)現(xiàn)ASD兒童中T淋巴細(xì)胞(T-lymphocyte, T細(xì)胞)數(shù)量減少[4]。從此越來(lái)越多的研究人員開始關(guān)注ASD兒童體內(nèi)T細(xì)胞數(shù)量以及T細(xì)胞生理變化。近期研究人員發(fā)現(xiàn)ASD兒童抗原Ki-67(Marker of Proliferation Ki-67)的水平存在升高現(xiàn)象。Ki-67蛋白是增殖細(xì)胞中表達(dá)的，并且在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起重要作用，現(xiàn)如今被用作治療多種疾病的工具。然而，Ki-67在ASD中的作用尚不清楚[5]。T細(xì)胞會(huì)通過(guò)釋放炎癥介質(zhì)來(lái)協(xié)調(diào)炎癥的放大；氧化劑治療可導(dǎo)致ASD患者活化的CD4陽(yáng)性(CD4 cell, CD4+)T細(xì)胞中白細(xì)胞介素-17A(Interleukin 17A, IL-17A)水平下降。這一點(diǎn)在活化的CD4+T細(xì)胞中利用H2O2得到了證實(shí)。所以抗氧化劑在調(diào)節(jié)ASD兒童中CD4+T細(xì)胞的炎癥有很大的潛能。以后也可能會(huì)成為ASD兒童治療的一個(gè)重要手段[6]

2 B細(xì)胞

B淋巴細(xì)胞(B lymphocyte, B細(xì)胞)在孤獨(dú)癥譜系障礙患者中免疫功能障礙中起重要作用，其中Toll樣受體4(Toll Like Receptor 4, TLR4)可能通過(guò)氧化炎癥過(guò)程發(fā)揮作用。TLR4相關(guān)信號(hào)和氧化應(yīng)激在ASD患者外周血中已有報(bào)道，但尚未在ASD患者外周血B細(xì)胞中進(jìn)行評(píng)估。目前對(duì)B細(xì)胞的研究表明，ASD患者TLR4的表達(dá)和氧化應(yīng)激增加，表現(xiàn)為NADPH氧化酶和硝基酪氨酸的表達(dá)上調(diào)。ASD組B細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路酪氨酸激酶和脾酪氨酸激酶也上調(diào)。這與ASD受試者中NF-kB信號(hào)的增強(qiáng)和氧化應(yīng)激有關(guān)?？傊?，外周B細(xì)胞可能參與全身氧化性炎癥和ASD的免疫功能障礙[7]。

3 NK細(xì)胞

自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell, NK細(xì)胞)作為免疫系統(tǒng)的一部分，它們也與神經(jīng)系統(tǒng)相互作用。免疫失調(diào)，如自身免疫和對(duì)內(nèi)外刺激的不當(dāng)免疫反應(yīng)，特別是在大腦發(fā)育的早期，可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙。據(jù)報(bào)道，ASD兒童NK細(xì)胞的頻率、基因表達(dá)、細(xì)胞毒性特征和受體發(fā)生了變化。免疫治療對(duì)伴有免疫異常的ASD兒童已顯示出良好的療效。

ASD兒童NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，與正常兒童相比顯著降低。這與人慢性髓系白血病細(xì)胞(K562)的靶細(xì)胞受體有關(guān)[8]。同時(shí)ASD兒童的NK細(xì)胞中降低的谷胱甘肽水平與其細(xì)胞毒性之間存在相關(guān)性。NK細(xì)胞可同時(shí)產(chǎn)生和脫顆粒細(xì)胞因子。與正常兒童相比，高功能ASD兒童的細(xì)胞內(nèi)干擾素-γ的產(chǎn)生和未處理的NK細(xì)胞的脫顆粒過(guò)程顯著增加[9]。外周NK細(xì)胞活化和炎癥水平升高可導(dǎo)致免疫衰竭[10]。同時(shí)ASD兒童的等位基因減少，也會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞產(chǎn)生GPF和同種異體反應(yīng)[11]。而在ASD成人中，NK細(xì)胞是唯一被激活的淋巴細(xì)胞類型。在未受刺激的條件下，由于慢性激活狀態(tài)而導(dǎo)致的免疫衰竭模式在ASD成人中也被觀察到[12]。研究發(fā)現(xiàn)在孕期時(shí)，子宮內(nèi)NK細(xì)胞在維持母胎界面IL-17A水平從而防止ASD發(fā)病具有的重要作用。子宮NK細(xì)胞能夠通過(guò)分泌γ干擾素(interferon-γ receptor, IFN-γ)來(lái)制衡輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17, Th17)分泌IL-17A水平。這也許會(huì)給我們?cè)陬A(yù)防ASD兒童發(fā)病以及治療提供一種治療方式[13]。

4 白細(xì)胞介素

白細(xì)胞介素參與白細(xì)胞或免疫細(xì)胞的相互作用，干擾素-α、IL-7、IL-8、干擾素-α誘導(dǎo)蛋白-10和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β與ASD的發(fā)病有關(guān)，同時(shí)IL-31的上調(diào)也會(huì)導(dǎo)致自閉癥譜系障礙的免疫異常[14]。研究表明ASD兒童血清IL-1b、IL-2R、IL-6、IL-8和髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein, MBP)水平均高于正常兒童。同時(shí)IL-6和MBP是影響ASD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，而IL-2R和MBP是影響癥狀嚴(yán)重程度的因素，也參與了ASD的輔助診斷。IL-6-572CC基因型的存在與血清IL-6和MBP水平顯著升高相關(guān)，但不影響ASD的風(fēng)險(xiǎn)和癥狀嚴(yán)重程度。細(xì)胞因子失衡影響ASD的髓鞘損傷，并且細(xì)胞因子與髓鞘損傷的相互作用影響ASD的危險(xiǎn)性和癥狀嚴(yán)重程度[15]。

研究還發(fā)現(xiàn)ASD患者血漿和CD4+T細(xì)胞中可溶性白介素-6受體(Soluble Interleukin-6 Receptor, sIL-6R)水平高于普通人。這可能與Th17的發(fā)育上調(diào)有關(guān)。此外，與中度ASD兒童相比，重度ASD兒童在IL-6和IL-17A相關(guān)信號(hào)方面有更高的炎癥反應(yīng)[16]。而IL-8是唯一與親代細(xì)胞因子水平和ASD兒童的社會(huì)意識(shí)、IL-8是ASD兒童潛在的生物標(biāo)志物，也可能參與ASD的發(fā)病機(jī)制[17]。

5 其它

同時(shí)ASD患者體內(nèi)也會(huì)有其它免疫物質(zhì)發(fā)生變化，例如巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子能夠限制體內(nèi)巨噬細(xì)胞的活動(dòng)，被認(rèn)為是天然免疫和炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，最新研究結(jié)果表明，高水平的血清巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子水平與ASD兒童的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)并可能在未來(lái)會(huì)成為診斷與評(píng)估ASD兒童的一項(xiàng)生化標(biāo)準(zhǔn)[18]。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)ASD兒童的腸道內(nèi)雙歧桿菌、大腸埃希菌數(shù)低于正常兒童，同時(shí)ASD兒童體內(nèi)IL-17發(fā)現(xiàn)增高，而血漿轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)發(fā)生降低現(xiàn)象[19]。

6 展望

截止至今，ASD致病原因與發(fā)生機(jī)制仍不明確，同時(shí)ASD的客觀診斷標(biāo)準(zhǔn)即生理生化指標(biāo)診斷與ASD行為診斷相比是滯后的。評(píng)估人員的主觀不確定性對(duì)ASD診斷會(huì)產(chǎn)生不利影響。雖然研究表明了免疫活性物質(zhì)中。ASD的血液生理生化指標(biāo)復(fù)雜多變，而且成人與兒童的年齡和生理水平上的差異性也導(dǎo)致了免疫活性物質(zhì)指標(biāo)的不確定性。免疫活性物質(zhì)對(duì)ASD發(fā)病與預(yù)后的影響仍需進(jìn)行下一步的研究?，F(xiàn)如今最主要問(wèn)題是實(shí)驗(yàn)樣本量過(guò)少，實(shí)驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)的不確定性使得結(jié)果有著不確定性。預(yù)計(jì)未來(lái)加大樣本量以此來(lái)確定ASD客觀診斷指標(biāo)變得尤為重要。