年齡相關(guān)性黃斑變性病人營(yíng)養(yǎng)干預(yù)研究進(jìn)展

卞 薇，萬(wàn)君麗，張 鳳，羅 羽

1.中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)護(hù)理學(xué)院，重慶 400038；2.中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）是一種與年齡相關(guān)的致盲性、退行性眼底病變，是世界衛(wèi)生組織認(rèn)定的三大致盲性疾病之一[1]。隨著人口老年化的加劇，AMD 發(fā)病率逐年上升。預(yù)計(jì)到2040 年，全球?qū)⒂?.8 億AMD 病人，給社會(huì)、醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[2-3]。光動(dòng)力療法、抗新生血管治療等雖然可以提高病人的視功能，但病人術(shù)后仍存在一定程度的視覺(jué)功能障礙、心理障礙、家庭和社會(huì)問(wèn)題等[4-5]。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑、礦物質(zhì)與AMD 的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，增加抗氧化劑維生素、特定類型胡蘿卜素和礦物質(zhì)等攝入量可以預(yù)防或減緩疾病的進(jìn)展[6-8]。此外，攝入富含ω-3-長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸食物可以降低AMD 的患病風(fēng)險(xiǎn)。目前，AMD 病人營(yíng)養(yǎng)干預(yù)缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，為臨床護(hù)理人員營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案的制定和實(shí)施帶來(lái)一定困難?，F(xiàn)對(duì)AMD 病人營(yíng)養(yǎng)干預(yù)內(nèi)容、方式和評(píng)估工具進(jìn)行綜述，以期為AMD的預(yù)防和減緩疾病進(jìn)展提供理論依據(jù)。

1 營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充

1.1 葉黃素和玉米黃素 葉黃素和玉米黃素是一類含氧類胡蘿卜素，是構(gòu)成視網(wǎng)膜黃斑區(qū)域色素的重要部分，又稱為黃斑色素。黃斑色素對(duì)視網(wǎng)膜的主要保護(hù)機(jī)制包括強(qiáng)大的抗氧化能力和過(guò)濾有害藍(lán)光向視網(wǎng)膜組織滲透，從而保護(hù)視網(wǎng)膜免受脂質(zhì)過(guò)氧化、清除自由基和淬滅活性氧影響。由于黃斑色素只能通過(guò)飲食攝取，人體自身無(wú)法合成，每日攝取足夠的葉黃素和玉米黃素是保證黃斑正常功能的基礎(chǔ)。研究表明，眼健康者持續(xù)16 周每日補(bǔ)充高生物利用度的葉黃素結(jié)晶制劑12 mg，能夠有效提高黃斑色素光密度、對(duì)比敏感度和眩光敏感度[9-10]。Akuffo 等[11]采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探索早期AMD 病人服用營(yíng)養(yǎng)制劑后視功能變化，結(jié)果顯示，干預(yù)組病人黃斑色素光密度明顯增加，但視力、對(duì)比敏感度和黃斑厚度沒(méi)有明顯改善。Huang等[12]將108例50歲以上的早期AMD 病人隨機(jī)分為4組，包括每天接受10 mg 葉黃素干預(yù)組、20 mg 葉黃素干預(yù)組、10 mg 葉黃素和10 mg 玉米黃素干預(yù)組及安慰劑組，持續(xù)干預(yù)2 年。結(jié)果顯示，干預(yù)組黃斑色素光密度和視網(wǎng)膜敏感性均有明顯改善。Khalighi 等[13]研究顯示，每日食用雞蛋能夠增加黃斑色素光密度和血清葉黃素的濃度。

1.2 維生素 維生素C 和維生素E 為抗氧化劑，可以防止自由基介導(dǎo)的氧化組織損傷，對(duì)視網(wǎng)膜光氧化效應(yīng)具有防護(hù)作用。適量補(bǔ)充維生素C 和維生素E 可以防止光動(dòng)力學(xué)損傷的擴(kuò)散，起到保護(hù)視細(xì)胞、營(yíng)養(yǎng)視網(wǎng)膜組織的作用。Cochrane 的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，AMD 病人補(bǔ)充抗氧維生素結(jié)合礦物質(zhì)有助于減緩中晚期AMD 疾病進(jìn)展，但研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素的潛在危害，特別是β-胡蘿卜素聯(lián)合補(bǔ)充劑會(huì)使吸煙者增加患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)[14]。Christen 等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)研究女性隔日補(bǔ)充維生素E（600 U）對(duì)AMD 發(fā)病率的影響，經(jīng)過(guò)10 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素E 對(duì)AMD 風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有明顯的益處或害處。隨后，Christen 等[16]對(duì)男性醫(yī)師進(jìn)行的大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素E 對(duì)AMD 的患病率沒(méi)有預(yù)防作用。補(bǔ)充維生素D 可以通過(guò)抑制視網(wǎng)膜色素上皮（retina pigment epithelium，RPE）和脈絡(luò)膜中的氧化、炎癥、血管生成和纖維化致病過(guò)程來(lái)保護(hù)AMD[17]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，飲食中攝入特定維生素D 對(duì)AMD 有保護(hù)作用，而低于50 nmol/L 的維生素D 與晚期AMD相關(guān)[18]。Merle 等[19]進(jìn)行的前瞻性縱向研究結(jié)果顯示，高維生素D 低鈣組對(duì)進(jìn)展期老年性黃斑變性有保護(hù)作用，可以延緩其進(jìn)展為晚期AMD。Christen 等[20]在最近的1 次大規(guī)模多中心隨機(jī)試驗(yàn)中，25 871 名正常人每天服用維生素D32 000 U、ω-3 脂肪酸1 g，干預(yù)結(jié)果顯示，補(bǔ)充維生素D 對(duì)AMD 的發(fā)生或進(jìn)展沒(méi)有顯著影響。目前，維生素對(duì)AMD 病人的影響研究結(jié)果不一致，可能與補(bǔ)充維生素劑量、時(shí)間以及研究對(duì)象疾病分期不同有關(guān)。因此，補(bǔ)充維生素是否能減少AMD發(fā)生率并延緩疾病進(jìn)展有待進(jìn)一步研究。

1.3 礦物質(zhì) 最常見(jiàn)的保護(hù)性微量元素主要是鋅和銅。鋅刺激腸壁中的蛋白質(zhì)金屬硫蛋白，使其與飲食中的銅結(jié)合，阻止銅的吸收。缺鋅會(huì)導(dǎo)致維生素A 攝取增加，從而導(dǎo)致毒性、脂質(zhì)過(guò)氧化和脂膜損傷。因此，鋅通常與銅一起補(bǔ)充，從而對(duì)抗視網(wǎng)膜的氧化應(yīng)激反應(yīng)[21]。Smailhodzic 等[22]研究顯示，每日補(bǔ)充硫酸鋅50 mg 和硫酸銅1 mg，可抑制補(bǔ)體分解代謝，增加補(bǔ)體活化。一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果證實(shí)，結(jié)合鋅的綜合補(bǔ)充劑可以有效防止AMD 病人向晚期發(fā)展的進(jìn)程[23]，但單獨(dú)補(bǔ)充鋅制劑是否能產(chǎn)生視力變化有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

1.4 長(zhǎng)鏈多聚不飽和脂肪酸 包括ω-3 脂肪酸和ω-6脂肪酸。與人體內(nèi)其他組織相比，視網(wǎng)膜中ω-3 脂肪酸的濃度最高，主要存在于磷脂中。ω-3 脂肪酸主要類型包括α-亞麻酸（a-linolenic acid，ALA）、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)。DHA 的作用包括促進(jìn)視覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育，防止細(xì)胞凋亡和氧化損傷，促進(jìn)光感受器膜和神經(jīng)遞質(zhì)的發(fā)育和維持、視紫紅質(zhì)的激活、視桿和視椎的發(fā)育等。DHA 是視網(wǎng)膜內(nèi)膜的主要結(jié)構(gòu)成分，其結(jié)構(gòu)中眾多雙鍵通過(guò)增加相鄰脂類之間的面積，創(chuàng)造有利于細(xì)胞流通的最佳環(huán)境，從而實(shí)現(xiàn)膜的流動(dòng)性[24]。Arnold 等[25]采用ω-3 脂肪酸結(jié)合葉黃素混合補(bǔ)充劑對(duì)非滲出性AMD 病人進(jìn)行12 個(gè)月的干預(yù)，結(jié)果表明，混合補(bǔ)充劑能改善血漿抗氧化能力、血清葉黃素水平和黃斑色素的光密度。Zhong 等[26]采用Meta 分析評(píng)估膳食脂肪酸攝入量、血漿脂肪酸水平和AMD 風(fēng)險(xiǎn)的劑量反應(yīng)關(guān)系，共納入11 項(xiàng)研究和167 581 例AMD 病人。結(jié)果顯示，DHA 和EPA 的飲食攝入量與早期AMD 呈負(fù)相關(guān)。血漿DHA 和EPA 與晚期AMD 呈負(fù)相關(guān)。因此，增加飲食中ω-3 多不飽和脂肪酸的攝入量，特別是DHA 和EPA，可以降低早期AMD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但需進(jìn)一步探索膳食脂肪酸、血漿脂肪酸水平和AMD 晚期亞型之間的潛在聯(lián)系。

1.5 綜合營(yíng)養(yǎng)制劑 聯(lián)合使用抗氧化性維生素和礦物質(zhì)可以減緩?fù)砥贏MD 的發(fā)展，同時(shí)阻止視力進(jìn)一步下降。在國(guó)際著名的年齡相關(guān)性眼病研究中心（Age-Related Eye Disease Study Research Group,AREDS）系列研究中，AREDS1 期試驗(yàn)證實(shí)了綜合營(yíng)養(yǎng)制劑(維生素C 500 mg、維生素E 400 U、β 胡蘿卜素15 mg、氧化鋅80 mg 和氧化銅2 mg)能有效延緩AMD病情的進(jìn)展[27]。在AREDS 2 期試驗(yàn)中共納入4 203 例AMD 病人，包括2 次試驗(yàn)。第1 次試驗(yàn)隨機(jī)分為葉黃素和玉米黃素組、ω-3 脂肪酸組和AREDS1 配方組，結(jié)果支持以葉黃素（10 mg）和玉米黃素（2 mg）代替β 胡蘿卜素，可減少β 胡蘿卜素引起的不良反應(yīng)。第2 次將病人隨機(jī)分為4 組，包括抗氧化維生素和鋅組、單獨(dú)鋅組、單獨(dú)抗氧化維生素組和安慰劑組，研究結(jié)果表明，對(duì)于中期AMD 病人或單眼晚期AMD 病人接受抗氧化維生素、鋅和銅聯(lián)合治療后，5 年內(nèi)發(fā)展成為晚期AMD 的概率下降了25%，效果明顯優(yōu)于單獨(dú)服用鋅或抗氧化劑組[6]。

2 營(yíng)養(yǎng)評(píng)估工具

2.1 食物頻率問(wèn)卷（Food Frequency Questionnaire，F(xiàn)FQ） FFQ 是Barclay 等[28]根據(jù)食物攝入頻率和脂肪含量制定的問(wèn)卷，用于測(cè)評(píng)病人在過(guò)去12 個(gè)月5 大核心食品類別平均攝入量。FFQ 能全面反映病人的長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)素?cái)z取模式，并可用于研究膳食與疾病間的關(guān)系，且是目前AMD 膳食評(píng)估中應(yīng)用最廣泛的測(cè)評(píng)工具。量表共145 個(gè)條目，包括“從不”“每月少于1 次”“每月1～3次”“每周1次”“每周2～4次”“每周5次或6次”“每 天1 次”“每 天2 次 或3 次”“每 天4 次 以 上”9 個(gè) 選項(xiàng)。Hogg 等[29]采用FFQ 對(duì)來(lái)自歐洲7 個(gè)研究中心的4 753 例AMD 病人近12 個(gè)月的飲食攝入量進(jìn)行測(cè)評(píng)，探索堅(jiān)持地中海飲食與AMD 患病率之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，AMD 晚期病人堅(jiān)持地中海飲食模式有利于減緩疾病的進(jìn)展。Merle 等[30]采用FFQ 結(jié)合地中海飲食評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)2 525 例AMD 病人的飲食情況進(jìn)行評(píng)估，從而了解持續(xù)地中海飲食和遺傳易感性與進(jìn)展為晚期AMD 的關(guān)系。結(jié)果顯示，地中海飲食評(píng)分高與進(jìn)展為晚期老年性黃斑變性的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。Zofia等[31]采用FFQ 與國(guó)際體力活動(dòng)量表對(duì)330 例AMD 病人和121 名視覺(jué)健康者的飲食情況和身體活動(dòng)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，富含綠色蔬菜、魚和富含ω-3 的飲食，結(jié)合體育鍛煉，可以延緩AMD 疾病的進(jìn)展。然而，由于該問(wèn)卷評(píng)估時(shí)間（30～40 min)較長(zhǎng)，限制了其在臨床實(shí)踐中的廣泛使用。

2.2 AMD 膳食調(diào)查簡(jiǎn)表（Short Dietary Questionnaire-AMD，SDQ-AMD） SDQ-AMD 由Tang 等[32]編制，用于評(píng)估AMD 病人最近1 周膳食攝入情況的量表。量表共36 個(gè)條目，包括食物攝入、飲食習(xí)慣、食物多樣化和食品安全4 個(gè)維度。調(diào)查內(nèi)容包括平均每天食用的食物(水果、蔬菜、水)或每周食用的食物(肉類、海鮮、豆類、堅(jiān)果、雞蛋)，其余食物按照每周消耗的次數(shù)(如面包、酒、脂肪和油)進(jìn)行詢問(wèn)。選項(xiàng)包括“從不”“每月少于1 次”“每月1～3 次”“每周1 次”“每周2～4 次”“每周5 次或6 次”“每天1 次”“每天2 次或3 次”“每天4 次以上”共9 個(gè)。Hogg 等[29]進(jìn)一步比較了SDQ-AMD 與FFQ 在篩查病人食物攝入情況的敏感性，結(jié)果顯示FFQ 和SDQ-AMD 之 間 基 本 一 致，且SDQ-AMD 在AMD 病人飲食篩查中具有較好的敏感性和準(zhǔn)確性。隨后，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將該量表用于評(píng)價(jià)基于電話隨訪的AMD 營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案的有效性，從而進(jìn)一步驗(yàn)證該量表的反應(yīng)度。SDQ-AMD 較FFQ 顯示更好的針對(duì)性且條目數(shù)量適當(dāng)。

2.3 24 h 膳食回顧法 是快速獲得個(gè)人膳食攝入量的一種最常見(jiàn)的評(píng)估方法。要求調(diào)查對(duì)象對(duì)前1 d 攝入的所有食物及飲料的種類和數(shù)量、進(jìn)餐具體時(shí)間和地點(diǎn)進(jìn)行回顧性描述，據(jù)此推算平均每人每天的營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入量。24 h 膳食回顧法因測(cè)評(píng)時(shí)間短、對(duì)參與者文化程度要求不高、不依賴長(zhǎng)期記憶且能獲得較為清楚、可靠的膳食攝入情況等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中[33]。Kim 等[34]采用24 h 膳食回顧法調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大量食用含有抗氧化劑營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的水果和蔬菜可能為減緩AMD 疾病發(fā)展提供一定的保護(hù)作用。Stevens 等[35]采用24 h 膳食回顧法調(diào)查了158 例AMD 病人和50 例非AMD 病人24 h 膳食攝入量。結(jié)果表明，在AMD 組中，男性和女性平均葉黃素/玉米黃素的攝入量均較低。大多數(shù)參與者沒(méi)有攝入推薦量的膳食纖維、鈣、維生素D 和維生素E，熱量攝入量也低于同齡人的推薦攝入量。雖然有研究顯示，24 h 膳食回顧與持續(xù)2～10 d 獲得的膳食攝入數(shù)據(jù)之間沒(méi)有明顯差異[36]，但該方法能否準(zhǔn)確測(cè)評(píng)常規(guī)的飲食攝入量有待進(jìn)一步研究證明。

2.4 智能化營(yíng)養(yǎng)評(píng)估工具 隨著信息技術(shù)的發(fā)展和信息資源的開(kāi)發(fā)共享，互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)已被應(yīng)用于AMD疾病營(yíng)養(yǎng)健康教育、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)等多種形式的健康管理。部分學(xué)者采用信息輔助工具對(duì)AMD 病人營(yíng)養(yǎng)干預(yù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和督導(dǎo)，從而評(píng)價(jià)病人營(yíng)養(yǎng)狀況和干預(yù)依從性。Ali 等[37]采用APP 對(duì)54 例AMD 病人每日飲食進(jìn)行電子記錄，記錄時(shí)間至少2 個(gè)工作日和1 個(gè)周末，以此為基礎(chǔ)計(jì)算各種營(yíng)養(yǎng)素的攝入量并給出營(yíng)養(yǎng)評(píng)估報(bào)告。結(jié)果顯示，病人超過(guò)90%的營(yíng)養(yǎng)素值都在指南協(xié)議范圍內(nèi)，從而證明APP 是評(píng)估與AMD 相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)攝入量的一個(gè)可行的替代方案。該研究也指出，該APP 由于界面設(shè)計(jì)缺點(diǎn)造成參與者負(fù)擔(dān)過(guò)重，不利于遠(yuǎn)期干預(yù)使用。Hogg 等[29]在循證基礎(chǔ)上結(jié)合飲食電子畫冊(cè)、營(yíng)養(yǎng)師全程指導(dǎo)并輔以移動(dòng)智能監(jiān)測(cè)督導(dǎo)構(gòu)建了“4A”營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案，包括評(píng)估、最佳飲食行為建議、制定個(gè)人計(jì)目標(biāo)和計(jì)劃、干預(yù)后隨訪支持4個(gè)步驟，從而評(píng)估和促進(jìn)AMD 病人的飲食健康行為的形成和干預(yù)依從性。

3 小結(jié)

AMD 目前尚無(wú)有效的治療方法，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)作為一種成本低、便捷、適用性廣泛的干預(yù)方式，其重要性和優(yōu)越性日益增加。目前，雖有大量AMD 病人營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的研究，但研究質(zhì)量各不相同，甚至存在不一致的結(jié)果，可能與研究對(duì)象的疾病類型、疾病分期、干預(yù)方式（制劑內(nèi)容、劑量、頻次、單獨(dú)或聯(lián)合補(bǔ)充）和干預(yù)持續(xù)時(shí)間等不同有關(guān)。因此，后續(xù)進(jìn)行AMD 營(yíng)養(yǎng)干預(yù)相關(guān)研究時(shí)，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①干預(yù)制劑的類型和劑量應(yīng)參考AREDS 2 期試驗(yàn)推薦劑量，即采用抗氧化維生素、葉黃素、玉米黃素和礦物質(zhì)聯(lián)合制劑，充分利用各種營(yíng)養(yǎng)素的優(yōu)點(diǎn),彌補(bǔ)單一營(yíng)養(yǎng)制劑作用的不足；②營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充不僅要考慮最佳劑量，還要考慮生物利用度，使其最大限度地發(fā)揮效力；③充分考慮病人的實(shí)際情況，如經(jīng)濟(jì)方面，因地制宜制定個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)策略；④結(jié)合現(xiàn)代化信息工具，如APP 輔助營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，對(duì)病人干預(yù)情況進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)督和指導(dǎo)，進(jìn)一步提高病人干預(yù)依從性。隨著AMD 患病率的持續(xù)增加，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)策略將逐步轉(zhuǎn)向AMD 的預(yù)防，研究制定飲食策略以改善整體視覺(jué)健康狀況，最終達(dá)到減少AMD 發(fā)病率的目的。