協(xié)作審查模式下“年輕”倫理委員會面臨的挑戰(zhàn)

董曉燕，殷 碩，張旭斌，肖 泉*

(1 德州市人民醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu)，山東 德州 253000，dxyjylyz123@163.com；2 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江 哈爾濱 150081;3 德州市人民醫(yī)院創(chuàng)傷運動醫(yī)學(xué)科，山東 德州 253000)

2017年，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳下發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(以下簡稱《意見》)[1]，《意見》提出：在我國境內(nèi)開展多中心臨床試驗的，經(jīng)臨床試驗組長單位倫理審查后，其他成員單位應(yīng)認可組長單位的審查結(jié)論，不再重復(fù)審查。國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心及承擔(dān)國家科技重大專項和國家重點研發(fā)計劃支持項目的臨床試驗機構(gòu)，應(yīng)整合資源建立統(tǒng)一的倫理審查平臺，逐步推進倫理審查互認。在這樣的政策背景下，促進倫理審查的協(xié)作性，探索規(guī)范、高效的倫理審查模式以更好地滿足創(chuàng)新藥物研發(fā)需求已是大勢所趨。

1 倫理審查聯(lián)盟

2020年，作為對倫理審查模式的探索和嘗試，浙江省臨床試驗倫理協(xié)作審查聯(lián)盟、北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認聯(lián)盟相繼成立，旨在在現(xiàn)行法律法規(guī)框架下規(guī)范倫理審查流程，提高倫理審查效率。在成立后不到半年的時間內(nèi)，北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認聯(lián)盟成員由最初的15家發(fā)展為48家，這意味著聯(lián)盟內(nèi)主審單位倫理審查通過后，北京地區(qū)主要醫(yī)療機構(gòu)可全面開展倫理互認，大幅度提升倫理審查階段的整體效率。2021年3月，山東省藥品監(jiān)督管理局、山東省衛(wèi)生健康委員會宣布正式成立山東省藥物臨床試驗倫理審查互認聯(lián)盟。聯(lián)盟本著自愿、互信、共同發(fā)展的原則開展倫理審查互認。對于按照同一研究方案，在一家以上的成員單位間開展的多中心藥物臨床試驗，成員單位進行倫理審查互認，統(tǒng)一審查頻次和審批時間，實現(xiàn)倫理審查結(jié)果均質(zhì)化，提升倫理審查效率，避免重復(fù)審查，加快新藥研發(fā)進程[2]。在最初發(fā)布的聯(lián)盟成員名單中，山東省已有16家醫(yī)院加入該聯(lián)盟。在運作模式上，聯(lián)盟成員進行分工協(xié)作、結(jié)果互認。主審單位全面審查項目的科學(xué)性和倫理性，其他參與單位在認可主審單位審查結(jié)論的基礎(chǔ)上，以快速審查方式審查知情同意書和本中心的可行性。協(xié)作審查模式主要適用于初始審查和修正案審查，除修正案審查外的跟蹤審查由各單位獨立進行。

2 “年輕”倫理委員會面臨的挑戰(zhàn)

2.1 審查“獨立性”受到干擾

《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(2016版)第三十二條規(guī)定：“倫理審查工作具有獨立性，任何單位和個人不得干預(yù)倫理委員會的倫理審查過程及審查決定。[3]”針對目前國內(nèi)藥物臨床試驗機構(gòu)倫理委員會(institutional review board，IRB)多數(shù)設(shè)在醫(yī)療單位內(nèi)部，接受醫(yī)療單位的行政領(lǐng)導(dǎo)和經(jīng)費支持，再加上醫(yī)院政策方針、發(fā)展規(guī)劃等相關(guān)因素的作用，IRB的工作不可避免的受到影響，在不同程度上干擾倫理審查工作的獨立性。從研究者和申辦方的角度來說，降低研究成本，縮短審查時間，加快創(chuàng)新藥物研究進程符合經(jīng)濟和社會的雙重效益。我國的倫理審查工作已開展多年，IRB的職責(zé)是保護受試者的權(quán)益和安全，對臨床試驗的倫理性和科學(xué)性進行審查，促進臨床試驗規(guī)范開展，這使得部分臨床醫(yī)生對IRB存在一定的誤解，認為倫理審查阻礙了臨床研究的進行。在這種情況下，IRB的審查工作面臨不小的壓力，如果“一邊倒”式的接受主審單位的審查意見，不再對方案的科學(xué)性進行審查，或?qū)⒂绊慖RB自身價值的體現(xiàn)，因此，對于新成立不足5年的“年輕”IRB來說，如何保證審查工作的獨立性是擺在“年輕”IRB面前的一道難題。

2.2 審查能力提升陷入瓶頸

2020年版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)中提出：IRB應(yīng)當(dāng)對臨床試驗的科學(xué)性和倫理性進行審查[4]。研究方案的科學(xué)性是保護受試者權(quán)益和安全的一道重要防線，缺少科學(xué)性的倫理審查是不全面的，科學(xué)性和倫理性的有機統(tǒng)一是倫理審查的核心，也是醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的本質(zhì)。對于“年輕”機構(gòu)IRB來講，倫理審查能力需要通過審查經(jīng)驗的不斷積累得以提升，而科學(xué)性和倫理性則是兩個重要抓手。在一定時期內(nèi)，起步較晚的醫(yī)療機構(gòu)將作為參與單位進行多中心藥物臨床試驗，以快速審查的方式審查知情同意書和本中心的可行性，不再對方案的科學(xué)性進行審查，這意味著IRB審查能力的提升失去了一個重要抓手，積累科學(xué)性審查經(jīng)驗的一個重要途徑被切斷。缺少全面審查科學(xué)性和倫理性的經(jīng)驗積累和能力提升的機會，“年輕”IRB的成長將陷入瓶頸。我國醫(yī)療機構(gòu)IRB的發(fā)展情況參差不齊，審查質(zhì)量和專業(yè)水平各不相同，起步較晚、項目經(jīng)驗有限的醫(yī)療機構(gòu)與起步早、科研能力強、項目經(jīng)驗豐富的醫(yī)療機構(gòu)在倫理審查質(zhì)量和審查能力上存在一定差距，在協(xié)作審查模式下，成員之間原本的差距可能隨著時間的推移進一步增大，不僅沖擊倫理審查的均質(zhì)化進程，也在一定程度上限制了聯(lián)盟的長期發(fā)展和規(guī)范化建設(shè)。

2.3 質(zhì)量與效率顧此失彼

在聯(lián)盟運作模式上，主審單位全面審查項目材料的科學(xué)性和倫理性，其他參與單位在認可主審單位審查結(jié)論的基礎(chǔ)上，以快速審查方式審查知情同意書和本中心的可行性。這一審查模式的優(yōu)勢在于在很大程度上提高了IRB的審查效率，縮短了審查時間，同時也考慮到不同參與單位之間地域、經(jīng)濟、人文等方面的差異，以快速審查的方式對研究者資質(zhì)、研究經(jīng)驗、研究時間、軟硬件條件等方面進行了審查。但不可避免的是，一方面，在目前組長單位倫理審查質(zhì)量各不相同的情況下，難以保證組長單位對研究項目的科學(xué)性和倫理性進行高質(zhì)量、高水平的審查，再加上組長單位一般項目繁多，審查任務(wù)繁重，從而可能影響倫理審查工作的質(zhì)量[5]；另一方面，效率能否作為審查質(zhì)量評價的金標(biāo)準(zhǔn)目前仍然缺乏充分的證據(jù)，單從審查效率上無法判斷IRB的審查是否能夠保護受試者的權(quán)益和安全或使臨床試驗的實施更加科學(xué)規(guī)范。除此之外，已有研究表明[6]，相對于協(xié)議簽訂過程對臨床研究啟動產(chǎn)生的負擔(dān)，IRB對方案確定和實施帶來的延遲是有限的。對于“年輕”IRB來講，盲目追求審查效率而放松對自身審查能力提升的后果將是危險的?？紤]到“年輕”IRB自身建設(shè)和發(fā)展，審查效率和質(zhì)量的平衡將是一項長期的工作。

2.4 缺乏廣泛認可的互認資格和條件

加入聯(lián)盟表明，一方面，成員單位應(yīng)認可其他單位的審查結(jié)論；另一方面，本單位的審查意見也被其他單位所接受，這就意味著所有成員單位的審查意見均應(yīng)質(zhì)量可靠并得到廣泛認可，成員單位的IRB已具備規(guī)范可行的文件體系和完善的軟硬件設(shè)施，可以獨立的開展倫理審查，并已接受行政主管部門的監(jiān)督檢查和第三方審查評估認定。不具備以上條件的IRB則不具備互認的資格和條件。但目前，我國在倫理審查能力和質(zhì)量的評估方面仍存在短板，缺少統(tǒng)一執(zhí)行的評估認定標(biāo)準(zhǔn)和考核實施細則，聯(lián)盟中各單位由不同的第三方審查評估機構(gòu)認定，在評估標(biāo)準(zhǔn)和執(zhí)行尺度的把握上不盡相同，IRB審查水平不一，審查質(zhì)量參差不齊，審查經(jīng)驗豐富、審查能力較強的單位不可避免地對“年輕”機構(gòu)IRB的倫理審查質(zhì)量產(chǎn)生擔(dān)心，成員之間因缺乏信任而增加了審查結(jié)果互認的難度。

2.5 權(quán)利與責(zé)任失衡

在倫理審查工作中，權(quán)利與責(zé)任問題是一個無法回避的領(lǐng)域。從運作模式上看，組長單位對試驗方案的科學(xué)性和倫理性進行全面把控，“年輕”的參與單位IRB進行方案審查的權(quán)利被削弱，申辦方為保證多中心試驗方案的一致性，即使提出修改意見也難以被接受。當(dāng)發(fā)現(xiàn)試驗方案存在缺陷時，“年輕”成員單位將面臨兩難選擇：如IRB發(fā)現(xiàn)問題卻無權(quán)質(zhì)疑或改變試驗方案，為規(guī)避可能的風(fēng)險而簡單的拒絕參與，這無疑將對受試者參與試驗可能的獲益造成損害[6]；如果避免挑戰(zhàn)有缺陷的方案，不再對其進行重復(fù)審查也不明確提出具體問題，那么IRB在履職盡責(zé)上將面臨質(zhì)疑。如果臨床試驗實施過程中出現(xiàn)方案原因造成的受試者權(quán)益和安全的損害情況，IRB不能免除責(zé)任而將陷入被動的局面。

3 對策與建議

3.1 強化自身培訓(xùn)

對于“年輕”機構(gòu)IRB來說，加強自身倫理審查體系建設(shè)，提升倫理審查水平是一項長期和重要的工作。IRB可根據(jù)本單位的實際情況、有針對性地制定培訓(xùn)計劃，并配合相應(yīng)的考核、經(jīng)驗交流等舉措保證和鞏固培訓(xùn)成果。在培訓(xùn)內(nèi)容上注重時效性和實用性，及時根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)、制度指南、國內(nèi)外新動態(tài)等更新知識儲備，并注重解決審查工作中的實際問題。在培訓(xùn)形式上兼顧內(nèi)部與外部培訓(xùn)，支持IRB成員和研究者參加NMPA及相關(guān)部門和機構(gòu)組織的培訓(xùn)班和學(xué)術(shù)會議，建議聯(lián)盟內(nèi)部定期進行倫理審查學(xué)術(shù)沙龍和經(jīng)驗分享，促進“年輕”IRB提升自身審查水平，加快聯(lián)盟審查能力建設(shè)步伐[7]。醫(yī)療機構(gòu)可利用官方網(wǎng)站、微信公眾號等平臺通過普及法律規(guī)范、分享典型案例、解答常見問題等方式加強宣傳，提高臨床研究人員的倫理素養(yǎng)，培養(yǎng)公眾和受試者的倫理意識。

3.2 完善聯(lián)盟制度規(guī)范和實施細則

為推動聯(lián)盟規(guī)范化建設(shè)，北京市衛(wèi)生健康委員會頒布了《北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認聯(lián)盟工作規(guī)則(2020年版)》和《北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認實施細則》對聯(lián)盟運行管理、文本格式、職責(zé)分配、審查時限等作了具體闡述，并針對老年、兒童、精神障礙等重點人群制定了相關(guān)倫理審查指南，為推進聯(lián)盟互認作了積極的探索[8-9]。廣東省藥學(xué)會積極利用區(qū)域優(yōu)勢，定期組織開展倫理培訓(xùn)與學(xué)術(shù)沙龍，制定了《臨床試驗倫理協(xié)作審查聯(lián)盟共識(試行版)》《藥物臨床試驗倫理審查·廣東共識(2020年版)》，統(tǒng)一制度和SOP，為推動藥物臨床試驗高質(zhì)量發(fā)展作出了有益的嘗試[10-11]。

3.3 統(tǒng)一對IRB的評估認證標(biāo)準(zhǔn)

目前，國內(nèi)比較認可的國際第三方認證為人體研究保護認證協(xié)會(AAHRPP)與亞太地區(qū)倫理審查委員會論壇(FERCAP-SIDCER)。AAHRPP是美國的非政府、非營利性認證機構(gòu)，認證標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，旨在幫助世界范圍的組織機構(gòu)加強對涉及人的研究的受試者保護和提高研究質(zhì)量。FERCAP-SIDCER為非政府、非營利的組織機構(gòu)，主要幫助亞太地區(qū)的IRB提升審查質(zhì)量。世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會倫理認證作為我國第三方非政府倫理審查認證機構(gòu)主要面向中醫(yī)藥研究，認證范圍和領(lǐng)域具有一定的局限性。因此，在我國建立覆蓋面廣、認可度高的第三方認證機構(gòu)具有重要的意義。建議在國家、地區(qū)層面或聯(lián)盟內(nèi)部由倫理研究基礎(chǔ)好、經(jīng)驗豐富的醫(yī)療機構(gòu)牽頭成立符合國情或當(dāng)?shù)貙嵡榈脑u估認證機構(gòu)，建立系統(tǒng)、規(guī)范并具有可操作性的制度和實施細則，采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)對相應(yīng)范圍內(nèi)IRB進行評估和認證，使認證結(jié)果易于被廣泛接受和認可，為倫理審查結(jié)果互認打下良好基礎(chǔ)。

3.4 完善監(jiān)管體系

目前，我國主要由衛(wèi)生和藥監(jiān)主管部門對IRB進行宏觀管理，但常規(guī)例行督導(dǎo)和檢查較少，對具體項目的審查流程和審查質(zhì)量的監(jiān)管尚待加強。建議相關(guān)部門完善自上而下的監(jiān)督管理體系，對IRB人員配置、制度規(guī)范的執(zhí)行、審查效率等方面進行定期檢查，持續(xù)評估認證后IRB的工作規(guī)范性和審查質(zhì)量。同時，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)注重提升自身GCP意識和倫理水平，完善相關(guān)獎懲機制，開放臨床試驗各方溝通渠道，促進機構(gòu)IRB建設(shè)和臨床研究工作持續(xù)健康發(fā)展。

3.5 加強聯(lián)盟信息平臺建設(shè)

依托互聯(lián)網(wǎng)和電子信息技術(shù)，構(gòu)建聯(lián)盟倫理審查工作與信息共享平臺。聯(lián)盟內(nèi)可通過平臺統(tǒng)一制度、規(guī)范、SOP、表單模板等文件信息，統(tǒng)一發(fā)布方案、知情同意書等項目資料，有利于各參與單位同步審查，提高了倫理審查工作效率。同時，組長單位可通過網(wǎng)絡(luò)平臺直播審查會議過程，參與單位可通過評論區(qū)或語音、視頻等方式提出問題或建議，在保證審查質(zhì)量的同時也提升了對組長單位審查結(jié)果的接受度和認可度，加快了“年輕”IRB審查水平的提高，促進了成員單位之間的溝通和交流[12]。

3.6 審查形式多元化

國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)學(xué)倫理專家委員會辦公室聯(lián)合中國醫(yī)院協(xié)會發(fā)布的《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設(shè)指南》(2020版)中指出：多中心研究項目中，如果醫(yī)療機構(gòu)倫理審查委員會認為對項目的核查是必要的，醫(yī)療機構(gòu)的倫理審查委員會可以獨立作出審查決議，或可以對研究項目提出修改意見，也可以參考其他機構(gòu)的倫理委員會作出的審查意見及決定或接受研究項目的單一審查決定[13]。2020版GCP中未對多中心倫理審查形式作明確規(guī)定。獨立審查、中心審查、區(qū)域倫理審查以及倫理互認與協(xié)作審查等作為不同的審查形式各有優(yōu)勢和不足，IRB可根據(jù)自身情況和具體研究項目靈活掌握，不應(yīng)簡單機械的盲從。對于聯(lián)盟背景下的“年輕”機構(gòu)IRB來說，多中心藥物臨床試驗項目在一定時期內(nèi)可采取協(xié)作審查與獨立審查相結(jié)合的模式，審查方式上以會議審查為主、快速審查為輔，在保證倫理審查質(zhì)量的同時促進自身倫理水平的提升。

4 結(jié)語

隨著藥物臨床試驗機構(gòu)備案制的推行，越來越多的醫(yī)療機構(gòu)加入到臨床試驗的隊伍中來，機構(gòu)數(shù)量由原來的供不應(yīng)求悄然轉(zhuǎn)變?yōu)楣┐笥谇蟆Ｈ绾文茉诒姸嗨幬锱R床試驗機構(gòu)中突出重圍，提升品質(zhì)，贏得口碑，是值得每個機構(gòu)深刻思考的問題。倫理審查作為藥物臨床試驗的一項重要環(huán)節(jié)，在提升審查質(zhì)量、推進審查結(jié)果均質(zhì)化方面也進行了積極的探索。盡管在探索的過程中“年輕”機構(gòu)IRB面臨諸多挑戰(zhàn)，但相信在主管部門、學(xué)術(shù)團體和醫(yī)療機構(gòu)的共同努力下，“年輕”機構(gòu)IRB將得到快速發(fā)展，多中心藥物臨床試驗倫理互認與協(xié)作審查將更加成熟和規(guī)范，為增強機構(gòu)競爭力、加快創(chuàng)新藥物臨床研究進程作出更多貢獻。