睪酮和睪酮替代治療與良性前列腺增生的研究進(jìn)展

曹德宏，劉定邦，彭 磊，黃 引，陳 波，陳澤昱，柳良仁，魏 強(qiáng)

(1.四川大學(xué) 華西醫(yī)院泌尿外科/泌尿外科研究所， 四川成都 610041；2.華西臨床醫(yī)學(xué)院， 四川成都 610041；3.川北醫(yī)學(xué)院附屬南充市中心醫(yī)院，四川南充 637000)

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是常見的前列腺疾病之一，隨著年齡的增大，發(fā)病率逐漸升高，是引起中老年男性排尿障礙原因中最常見的一種良性疾病。外源性補(bǔ)充睪酮逐漸被用于治療性腺功能低下的相關(guān)疾病，但現(xiàn)有的睪酮補(bǔ)充劑說(shuō)明書上均有關(guān)于BPH和尿潴留風(fēng)險(xiǎn)的警告標(biāo)簽。以往的研究大多得出睪酮會(huì)增加BPH患病風(fēng)險(xiǎn)，加重下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms，LUTS)等證明睪酮負(fù)面作用的結(jié)論，但是近年來(lái)的研究中出現(xiàn)了大量證明睪酮有益作用而與過(guò)去觀點(diǎn)不同的研究結(jié)果，加之目前還尚未有綜合論述睪酮和睪酮替代治療(testosterone replacement therapy，TRT)與BPH的發(fā)病率、LUTS的嚴(yán)重程度以及代謝綜合征(metabolic syndrome, MetS)相關(guān)的促炎癥因子的復(fù)雜關(guān)系的文獻(xiàn)，本文旨在根據(jù)目前的研究進(jìn)展對(duì)這一復(fù)雜關(guān)系進(jìn)行闡述，并且對(duì)睪酮和TRT與BPH的研究進(jìn)展進(jìn)行綜合論述，以期對(duì)泌尿外科醫(yī)生在臨床上選擇治療手段、提高治療效果提供幫助。

1 BPH的病因

前列腺在人出生時(shí)約只有1.5 g，這個(gè)重量會(huì)一直持續(xù)到青春期早期，前列腺通過(guò)青春期生長(zhǎng)階段后，從10 g增加到年輕成人平均的20(±6)g[1]。在這一最初的生長(zhǎng)階段之后，過(guò)渡區(qū)出現(xiàn)第二個(gè)選擇性生長(zhǎng)階段：到50歲時(shí)有50%左右的男性出現(xiàn)，而到了80歲以上時(shí)有90%的男性出現(xiàn)，這種生長(zhǎng)在病理上被認(rèn)定為BPH[2-3]。一直以來(lái)，人們都在探索BPH的基本病因，但其因果關(guān)系尚未完全建立。從組織學(xué)上看，BPH的特點(diǎn)是上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加，但是這種增生過(guò)程的確切分子病因尚不確定。觀察到的細(xì)胞數(shù)量增加可能是由于上皮和基質(zhì)增生或細(xì)胞程序性死亡以及受損導(dǎo)致的細(xì)胞堆積。雄性激素、雌性激素、基質(zhì)-上皮相互作用、生長(zhǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)可能單獨(dú)或共同在增生過(guò)程中發(fā)揮作用[4-5]。

2 睪酮對(duì)BPH的影響

人們?cè)缫颜J(rèn)識(shí)到，正常男性因BPH而導(dǎo)致前列腺體積隨著年齡的增長(zhǎng)而增大，但未治療的性腺功能減退者卻沒有。這一點(diǎn)在動(dòng)物研究中已經(jīng)得到了明確的證明，在動(dòng)物研究中，年輕的閹割犬在接受睪酮治療(testosterone therapy，TTh)之后，BPH逐漸發(fā)生。此外，閹割后的老齡犬BPH初步消退后，再用睪酮替代進(jìn)行治療，BPH又得以恢復(fù)[6]。同樣，在原發(fā)性性腺功能減退癥的人類患者中，TRT可以誘導(dǎo)前列腺正常生長(zhǎng)和BPH的進(jìn)一步發(fā)展[7]。有研究表明，對(duì)于患有前列腺疾病(如前列腺癌或BPH)的男性，閹割或雄激素剝奪治療可使部分患者的前列腺體積縮小[8]。睪酮究竟是如何影響并導(dǎo)致BPH發(fā)生的，目前還不明確。在一個(gè)簡(jiǎn)化的模型中，前列腺細(xì)胞上的雄激素受體(androgen receptor，AR)被激活，誘導(dǎo)前列腺細(xì)胞的生長(zhǎng)，然后導(dǎo)致AR依賴性轉(zhuǎn)錄特定的靶基因，結(jié)果造成肽類生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生和分泌，包括胰島素樣生長(zhǎng)因子1、表皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子相關(guān)蛋白，如角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子等[3]。GIAGULLI等[9]推測(cè)AR是二氫睪酮(dihydrotestosterone，DHT)的作用而被激活，DHT是前列腺中的1型5α-還原酶(5AR1)和2型5α-還原酶(5AR2)將睪酮轉(zhuǎn)化而來(lái)的高生物活性代謝物，負(fù)責(zé)激活A(yù)R。臨床上可通過(guò)5α-還原酶抑制劑(如非那雄胺或度他雄胺)來(lái)阻斷5AR1和(或)5AR2，從而能使前列腺體積減少約25%，從而逆轉(zhuǎn)該效應(yīng)[10]。因此，睪酮可能是利用DHT對(duì)AR的激活作用來(lái)誘導(dǎo)前列腺細(xì)胞的生長(zhǎng)。

3 TRT和BPH之間的關(guān)系

3.1 關(guān)于TRT與BPH的傳統(tǒng)觀念鑒于前列腺細(xì)胞的生長(zhǎng)對(duì)睪酮及其代謝物的生長(zhǎng)依賴，人們一直擔(dān)心TTh可能會(huì)加劇前列腺生長(zhǎng)，并惡化相關(guān)的LUTS癥狀。有學(xué)者對(duì)23例中年男性注射十一酸睪酮，并記錄到治療8個(gè)月后平均前列腺體積增加了12%，而LUTS癥狀并沒有惡化[11]。由于這些研究表明睪酮與前列腺生長(zhǎng)之間存在著某種聯(lián)系，人們普遍認(rèn)為TTh會(huì)加劇BPH/LUTS。至今，現(xiàn)有的睪酮補(bǔ)充劑上都有關(guān)于BPH和尿潴留風(fēng)險(xiǎn)的警告標(biāo)簽。這告訴我們，人們對(duì)睪酮治療還存在著歷史性的擔(dān)憂。

3.2 年齡或許是一個(gè)關(guān)鍵因素

3.2.1TRT可能會(huì)使年輕的男性性腺功能減退者前列腺顯著增長(zhǎng) 有報(bào)道稱，年輕的原發(fā)性性腺功能減退癥患者在接受TRT后前列腺體積顯著增加。13例25～32歲Klinefelter’s綜合征男性接受肌肉注射睪酮治療，發(fā)現(xiàn)前列腺體積從9.3 mL增加到19.0 mL，而對(duì)照組前列腺體積保持為18.7 mL(P≤0.001)[7]。同樣，另一項(xiàng)研究也證明了性腺功能低下的男性在接受TRT治療后，前列腺體積和前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen,PSA)的水平與年齡相匹配的正常男性相比有所增加[12]。性腺功能減退的年輕男性使用睪酮治療會(huì)導(dǎo)致前列腺顯著增長(zhǎng)，這是毋庸置疑的。

3.2.2TRT對(duì)老年男性性腺功能減退者的前列腺體積沒有影響 在過(guò)去的20年里，越來(lái)越多的研究數(shù)據(jù)與TTh加速前列腺生長(zhǎng)和惡化排尿癥狀的觀點(diǎn)相矛盾。幾項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的研究在不同年齡的性腺功能減退男性中獨(dú)立發(fā)現(xiàn)TTh與BPH的體征或癥狀之間沒有關(guān)聯(lián)。SIH等[13]研究了在12個(gè)月內(nèi)環(huán)戊丙酸睪酮每2周1次治療對(duì)平均年齡為65歲的性腺功能減退男性的影響，與安慰劑對(duì)照組相比，沒有尿潴留顯著增加或LUTS惡化。同樣，在另一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，44例平均年齡為76歲的男性被隨機(jī)分為睪酮組或安慰劑組，在治療了12個(gè)月后，他們的PSA水平以及LUTS方面沒有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[14]。在2006年的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲以及安慰劑對(duì)照研究中，作者對(duì)44例年齡在44～78歲的男性，肌肉內(nèi)注射150 mg庚酸睪酮(testosterone enanthate,TE)或匹配性安慰劑。研究者發(fā)現(xiàn)，盡管隨機(jī)分到TTh組的男性血清睪酮濃度較高，但兩組的前列腺睪酮和DHT水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，對(duì)其中的40例男性進(jìn)行前列腺活檢，兩組患者前列腺病理學(xué)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15]。此外，在研究期間，兩組患者的排尿癥狀和尿流率也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。可以看出TRT對(duì)老年性腺功能減退男性的前列腺體積沒有影響，這與TRT對(duì)年輕性腺功能減退男性前列腺體積影響的研究結(jié)果存在較大差異，值得進(jìn)一步探討。

3.2.3雄激素飽和理論 MORGENTALER等[16]提出了一個(gè)“飽和模型”來(lái)解釋TRT對(duì)這些老年性腺功能減退男性的前列腺體積或PSA水平缺乏影響的原因。他們認(rèn)為，在正常水平或輕度性腺功能減退時(shí)，前列腺對(duì)雄激素濃度的變化相對(duì)不敏感，因?yàn)锳R被雄激素飽和，達(dá)到了最大的雄激素-AR結(jié)合。相反，當(dāng)睪酮水平低(如閹割或抗雄激素治療)時(shí)，前列腺對(duì)雄激素水平的變化非常敏感。由這個(gè)模型衍生出來(lái)的雄激素飽和理論提出，睪酮對(duì)前列腺的影響受限于前列腺里面AR的容量和濃度[17]，在前列腺組織中，AR在體外約為4 nmol/L(120 ng/dL)時(shí)達(dá)到飽和，而由于結(jié)合激素的存在，在體內(nèi)約為8 nmol/L(240 ng/dL)時(shí)達(dá)到飽和[18-19]。這個(gè)理論已經(jīng)得到了很多驗(yàn)證，比如有學(xué)者已經(jīng)證明了血清睪酮和PSA水平之間類似的曲線關(guān)系：PSA最初隨著睪酮水平的增加而增加，然后在低性腺功能減退范圍(8 nmol/L)內(nèi)逐漸趨于平緩，不會(huì)再因?yàn)楦叩男奂に厮蕉黾覽20]。于是才有了這樣的實(shí)驗(yàn)：即使對(duì)成年健康男性給予超生理劑量的睪酮，無(wú)論是否使用度他雄胺(5α-還原酶抑制劑的一種)，在20周的治療中未出現(xiàn)前列腺體積發(fā)生顯著變化[21]。

4 TRT與MetS和LUTS的密切關(guān)系

4.1 MetS對(duì)BPH的致病作用

4.1.1淋巴細(xì)胞與基質(zhì)BPH細(xì)胞分泌和相互刺激的特殊模式 需要注意的是，BPH在成為增生性疾病之前，是一種具有特殊特征的炎癥性疾病。在前列腺組織內(nèi)，由于炎癥反應(yīng)的刺激，炎癥的組織病理特征逐漸從急性轉(zhuǎn)變?yōu)槁?。前列腺慢性炎癥以分泌白細(xì)胞介素(interleukins，IL)為特征，如IL-4、IL-13、IL-17和IL-15，是典型的Th2或Th17免疫反應(yīng)[22]。此外，除了專門的免疫細(xì)胞外，前列腺基質(zhì)細(xì)胞還具有成為抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presenting cells，APC)的潛力。相應(yīng)地，已經(jīng)有研究證明它們能夠激活CD4+ T淋巴細(xì)胞[22]，而被激活的淋巴細(xì)胞又會(huì)分泌細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，從而自我維持炎癥過(guò)程，有利于基質(zhì)細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致BPH的發(fā)生。這就是淋巴細(xì)胞與基質(zhì)BPH細(xì)胞分泌和相互刺激的特殊模式。

4.1.2體外研究驗(yàn)證特殊模式 在體外研究中通過(guò)使用傳統(tǒng)的炎癥刺激，如脂多糖或腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)來(lái)證明[23]。然而，使用氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoproteins,oxLDL)刺激基質(zhì)BPH細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生類似的反應(yīng)，這也許可以為MetS和BPH之間的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)提供一種可能的解釋[24]。

4.1.3MetS兔實(shí)驗(yàn)及其結(jié)果 在研究MetS對(duì)BPH的致病作用的諸多實(shí)驗(yàn)中，高脂飲食(high-fat diet,HFD)誘導(dǎo)的MetS兔實(shí)驗(yàn)是具有代表性的實(shí)驗(yàn)之一。觀察性臨床研究已經(jīng)指出，MetS中，血脂異常與炎癥的程度關(guān)系最為密切。這一點(diǎn)在前列腺疾病晚期的患者中也有發(fā)現(xiàn)。在244例接受BPH手術(shù)的男性的前列腺組織樣本中，組織病理炎癥評(píng)分隨著MetS成分的增加而越來(lái)越高，其中高甘油三酯血癥和較低的高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)膽固醇的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)[24]。另外，在一個(gè)因夫婦不育而接受醫(yī)療咨詢的男性人群中，經(jīng)直腸超聲評(píng)估，前列腺體積較大與HDL膽固醇較低有關(guān)[25]。在此背景下，有了HFD誘導(dǎo)的MetS兔模型用于調(diào)查MetS對(duì)BPH的致病作用的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象和結(jié)果：①在兔前列腺中，隨著膽固醇水平的增加，炎癥標(biāo)志物的基因表達(dá)較高[26]。②在HFD兔中，除了MetS外，還發(fā)生了性腺功能減退癥，TTh能夠抑制BPH的組織病理特征的發(fā)展(在HFD動(dòng)物中，前列腺的組織病理特征是炎癥、纖維化和缺氧，類似于人類觀察到的BPH的特征)，以及大多數(shù)炎癥標(biāo)志物的表達(dá)[27]。因此，目前可以認(rèn)為TTh可能是通過(guò)對(duì)因MetS而發(fā)生的前列腺炎癥的改善、進(jìn)而對(duì)BPH起到有益作用的一種治療方案。

4.2 TRT對(duì)LUTS的治療影響

4.2.1證明TRT可以改善LUTS和膀胱功能的動(dòng)物研究 LUTS是一組以尿線變細(xì)、尿頻、尿急和夜尿增多為主的排尿癥狀。 LUTS在老年男性中很常見，被認(rèn)為是BPH的最終臨床癥狀[28-29]。最近的研究報(bào)告說(shuō)，TRT不會(huì)惡化而是改善LUTS。與人類臨床試驗(yàn)類似，動(dòng)物研究表明TRT可以改善LUTS。 TEK等[30]報(bào)道，TRT可以改善LUTS和膀胱功能，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示膀胱容量和順應(yīng)性增加，以及在最大尿流率下逼尿肌壓力降低。此外，有學(xué)者報(bào)道了在是否接受TRT的情況下，閹兔膀胱功能與睪酮水平的關(guān)系，報(bào)告顯示：在分別接受TRT 5 d和10 d后，膀胱容量和順應(yīng)性都有所改善[31]。

4.2.2多項(xiàng)證明TRT可以使LUTS改善的人體研究 一項(xiàng)多國(guó)多中心研究涉及999例患有睪酮缺乏綜合癥(Testosterone deficiency syndrome，TDS)和前列腺癌的男性，平均年齡(59.1±10.5)歲，隨訪平均時(shí)間為3年：共有75%的人接受了TRT，而25%的人沒有接受TRT，結(jié)果顯示與未接受TRT的組相比，TRT組表現(xiàn)出LUTS改善[32]。此外，TRT可以改善夜尿癥，這是最嚴(yán)重的LUTS癥狀之一。 SHIGEHARA等[33]綜述了TRT對(duì)夜尿的影響，睪酮能激活盆腔內(nèi)皮一氧化氮合酶，使血管組織中的一氧化氮濃度增加，這可能會(huì)導(dǎo)致盆腔血管擴(kuò)張，緩解盆腔缺血性改變。以往的研究曾報(bào)道，對(duì)TDS男性患者進(jìn)行1年的TRT治療，結(jié)果顯示其最大膀胱容量和膀胱順應(yīng)性增加，在最大尿流率時(shí)的排尿壓力下降[34-37]。但是，目前仍然缺乏大型、雙盲、隨機(jī)性的臨床試驗(yàn)，應(yīng)進(jìn)行更多的臨床研究，以確定睪酮的確切有益作用。

4.3 MetS、性腺功能減退和LUTS之間的密切關(guān)系在動(dòng)物模型中，VIGNOZZI等[38]的研究表明，MetS兔子存在前列腺炎癥和膀胱炎癥，當(dāng)兔子性腺功能減退時(shí)，這種炎癥會(huì)加重，而用睪酮治療后，炎癥又恢復(fù)到基線。這種炎癥誘導(dǎo)LUTS的假說(shuō)也被認(rèn)為是磷酸二酯酶-5抑制劑(phosphodiesterase-5 inhibitor，PDE5I)改善LUTS的機(jī)制[39]。因此，對(duì)患有MetS的性腺功能減退男性進(jìn)行TRT可能會(huì)導(dǎo)致其LUTS 穩(wěn)定甚至改善。這一理論似乎在FRANCOMANO等[40]最近的工作中得到了證實(shí),他們發(fā)表了20例患有MetS的肥胖、性腺功能減退男性接受TRT并跟蹤5年的數(shù)據(jù)。在最大尿流率、殘余尿量(post void residual,PVR)及前列腺大小等方面分別與相匹配的對(duì)照組相比。事實(shí)上，TRT組(中度基線LUTS)與未治療組相比，整個(gè)期間LUTS穩(wěn)定，前列腺炎發(fā)作次數(shù)少(P<0.01)，患者的MetS成分(如體質(zhì)指數(shù)、腰圍、糖化血紅蛋白、胰島素敏感性和血脂情況)也有改善。他們得出結(jié)論，TRT在有Mets的肥胖、性腺功能減退男性的應(yīng)用是安全的，并推測(cè)TRT可以減輕與MetS相關(guān)的促炎癥因素。然而我們不能否認(rèn)的是，動(dòng)物研究并不等同于人體研究，而且有關(guān)TRT可以減輕與MetS相關(guān)的促炎癥因素的臨床研究樣本數(shù)較低，所以還需要樣本數(shù)更多、雙盲、隨機(jī)性的臨床試驗(yàn)來(lái)做進(jìn)一步地證明。

5 總結(jié)與展望

TTh對(duì)BPH的影響也許可以用雄激素飽和理論來(lái)闡釋，TTh可能會(huì)使 LUTS得到改善并且減輕與MetS相關(guān)的促炎癥因素。盡管有大量數(shù)據(jù)表明TTh對(duì)這些常見前列腺疾病的安全性和有效性，然而不可否認(rèn)的是這些研究往往只涉及小樣本，觀察的隨訪時(shí)間短，更重要的是，分配到治療或未治療組的工作是人為規(guī)定的，而不是隨機(jī)的，因此可能造成分配偏倚。所以在進(jìn)行更明確的研究之前，勤于監(jiān)測(cè)、適當(dāng)選擇患者和知情同意是至關(guān)重要的。