前列腺癌術(shù)前新輔助治療的研究現(xiàn)狀

汪 雄,肖 峻

(1.皖南醫(yī)學(xué)院研究生院,安徽蕪湖 241000； 2.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院，安徽省立醫(yī)院泌尿外科，安徽合肥 230001)

根據(jù)2021年統(tǒng)計數(shù)據(jù)，在全球男性中，前列腺癌(prostate cancer,PCa)的發(fā)病率(14.1%)僅次于肺癌(14.3%)，位居惡性腫瘤第2位，死亡率位居第5(6.8%)，而在美國、加拿大、澳大利亞等國家中，PCa發(fā)病率位居男性惡性腫瘤首位[1]。一項針對我國前列腺癌流行病學(xué)的研究分析指出：隨著人口老齡化的加劇，中國PCa的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯上升趨勢，前列腺癌的粗死亡率也由2004年的1.83/105上升至2018年的3.41/105，成為日益加重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[2]。此外，中國前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)篩查普及度較低，相當(dāng)一部分患者初診時病情已是晚期，根治性手術(shù)治療往往預(yù)后欠佳，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也較為多見[3]。為了更好地治療高危前列腺癌患者，在根治性前列腺切除術(shù)(radical prostatectomy，RP)或根治性放療(radical radiotherapy，RR)前行新輔助治療一直是研究熱點(diǎn)[4]。除少數(shù)單中心研究外，局部根治性治療前行新輔助治療可以減少手術(shù)切緣陽性率、降低病理分期和減少淋巴結(jié)陽性率等已獲廣泛共識[5-6]。目前，新輔助治療主要包括新輔助內(nèi)分泌治療(neoadjuvant hormonal therapy，NHT)、新輔助化療 (neoadjuvant chemotherapy,NCT)、新輔助放療及其聯(lián)合應(yīng)用以及一些新型新輔助治療。

1 NHT

自從HUGGINS教授[7]明確前列腺癌的發(fā)生進(jìn)展與雄激素的關(guān)系以來，各種拮抗雄激素的藥物被不斷研發(fā)出來，RP后雄激素剝奪治療一直是治療前列腺癌的臨床一線療法。而為了更好地治療高?；蜻M(jìn)展型PCa，彌補(bǔ)手術(shù)或放療后高復(fù)發(fā)的弊端，在乳腺癌術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療[8]的啟發(fā)下，關(guān)于NHT的研究方興未艾。起初，人們發(fā)現(xiàn)術(shù)前單一應(yīng)用非甾體類抗雄藥物即可降低術(shù)后切緣陽性率，但是殘留腫瘤的獲得性補(bǔ)償生存途徑和生長及進(jìn)展的能力使其獲益很快就被抵消，比卡魯胺單藥無法完全阻斷雄激素是其主要原因[9]。于是聯(lián)合應(yīng)用促黃體激素釋放激素類似物(luteinizing hormone releasing hormone analogue，LHRH-a)成為新的選擇，它可以使患者前列腺體積在6周內(nèi)獲得最大程度的縮小[10]。一項聯(lián)合抗雄藥物和LHRH-a的研究對229例前列腺癌患者進(jìn)行中位時間為92 d的NHT治療結(jié)果顯示：NHT組手術(shù)切緣的陽性率(25%)低于RP組(47%)(P=0.0001)，中位隨訪時間38個月，發(fā)現(xiàn)生化復(fù)發(fā)(PSA>0.3 ng/mL)的風(fēng)險明顯降低，前列腺癌根治術(shù)后的無病生存時間顯著提高[11]；我國上海仁濟(jì)醫(yī)院的PAN等[12]聯(lián)合比卡魯胺和戈舍瑞林對73例局部晚期患者進(jìn)行NHT治療，同樣支持了上述觀點(diǎn)，該研究不僅觀察到NHT組術(shù)后PSA無法檢出的患者比例為73%，高于單純手術(shù)組48%，還發(fā)現(xiàn)NHT組生化復(fù)發(fā)率(47%)低于單純手術(shù)組(81%)，無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)也延長近4個月。ROACH等[13]對RR前NHT進(jìn)行了研究，他們將1 322例患者隨機(jī)分為4組，NHT患者采取皮下注射戈舍瑞林或亮丙瑞林加口服氟他胺，其中NHT加全盆腔放療(whole pelvic radiotherapy，WPRT)(NHT+WPRT)組的10年P(guān)FS(28.4%)明顯高于WPRT 加輔助內(nèi)分泌治療(adjuvant hormonal therapy，AHT)(WPRT+AHT)組(19.4%)；另一項研究中，NHT+放療組患者(n=9 522)的 5 年生存率和中位總生存率(overall survival,OS)分別為 80.6% 和 111.4 個月，同步輔助內(nèi)分泌治療+放療組(n=1 969)為 78.3% 和 108.9 個月 (P=0.03)，放療前新輔助對患者預(yù)后的改善有明顯的幫助[14]。隨著機(jī)器人輔助腔鏡技術(shù)的發(fā)展，機(jī)器人輔助前列腺切除術(shù)(robotic-assisted laparoscopic prostatectomy，RALP)前接受NHT的患者被證明同樣安全，而且手術(shù)時間明顯縮短，手術(shù)切緣陽性率更低，生化復(fù)發(fā) (biochemical recurrence，BCR) 的中位時間更短(3個月vs.5個月，P=0.0145)，總體 BCR 率更低(54.17%vs.87.5%，P=0.0243)[15]；另一項研究中51例患者行NHT+RALP，153例行RALP，長達(dá)24個月的隨訪發(fā)現(xiàn)NHT+RALP組和RALP組的術(shù)后尿控評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，同類型研究中性功能術(shù)后隨訪2年差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，可見術(shù)前行內(nèi)分泌治療較傳統(tǒng)治療并未增加并發(fā)癥或降低遠(yuǎn)期生活質(zhì)量[16-17]。目前未有令人信服的證據(jù)證明，NHT使患者的OS或腫瘤特異性生存率明顯獲益，NHT抗癌機(jī)制也不甚清楚，部分患者的血管內(nèi)皮生長因子-C/D(vascular endothelial growth factor-C/D，VEGF-C/D)會出現(xiàn)上調(diào)，刺激淋巴管生成，導(dǎo)致前列腺癌復(fù)發(fā)，但是有相關(guān)研究觀察到6例接受NHT+RP患者出現(xiàn)病理完全緩解，術(shù)后中位隨訪59月未見復(fù)發(fā)，說明內(nèi)分泌治療有治愈高危前列腺癌的可能，這或許需要其他藥物的輔助[18-20]。

2 NCT

對于實(shí)體或非實(shí)體腫瘤，化療是不可忽視的治療方法。化療具有廣泛的抗腫瘤性，20世紀(jì)中葉人們便嘗試應(yīng)用磷酸雌二醇氮芥(磷酸雌莫司汀)、環(huán)磷酰胺[21]等傳統(tǒng)的化療藥物來治療前列腺癌，效果并不理想，直到多西紫杉醇的發(fā)現(xiàn)。在DREICER等[22]的一項二期臨床實(shí)驗(yàn)中，對單純新輔助化療進(jìn)行了評估：局部進(jìn)展期患者單用多西他賽(多西他賽延長了對激素耐藥的轉(zhuǎn)移性PCa患者的中位生存期)后行RP治療，初步毒性數(shù)據(jù)顯示，患者對多西他賽耐受性良好，不會增加圍手術(shù)期或術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險。且在完成6周的新輔助多西紫杉醇療程的10例患者中，7例患者的PSA水平出現(xiàn)4%～63%不等的降幅。KIM博士等[23]對22例患者術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用多西紫杉醇和雌莫司?。?0例PSA下降超過50%，1例下降超過25%，1例低于0.1 ng/dL；其中12例接受RP，10例接受RR；中位隨訪時間為24月后，2年無進(jìn)展存活率為45%。其研究結(jié)果支持高危前列腺癌患者接受新輔助化療的安全性、耐受性和有效性，雖然研究中患者對化療藥物均有PSA下降的反應(yīng)，但是新輔助化療預(yù)防復(fù)發(fā)有待進(jìn)一步研究。這或許與腫瘤的耐藥性調(diào)節(jié)有關(guān)，某些基因在化療誘導(dǎo)后有顯著基因轉(zhuǎn)錄水平的變化，如生長分化因子(growth and diferentiation factor，GDF)-15，其過表達(dá)或使前列腺癌細(xì)胞系暴露于外源性重組GDF-15，從而導(dǎo)致對多西紫杉醇和米托蒽醌的耐藥性[24]。一項針對高危局限性前列腺癌患者的多西他賽和米托蒽醌新輔助化療再行前列腺切除術(shù)的Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)了前列腺癌化療誘導(dǎo)單胺氧化酶A (monoamine oxidase A，MAOA)表達(dá)，與隨后的生化復(fù)發(fā)有關(guān)[25]。在體外，提高M(jìn)AOA水平，會造成多西他賽暴露后的細(xì)胞存活率上升，而抑制MAOA活性可增強(qiáng)多西紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡反應(yīng)。MAOA抑制劑已被批準(zhǔn)用于人類，將MAOA抑制劑與多西紫杉醇聯(lián)合使用的方案可能會改善臨床結(jié)果。近些年來，單純NCT的研究可能無法滿足臨床的期望，除非新的有效化療藥物問世。

3 新輔助放療

一部分局限性前列腺癌患者術(shù)后或因切緣陽性行挽救性放療，局部治療的局限或?qū)е率中g(shù)后的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，類似于高危直腸癌術(shù)前放療[26]，前列腺癌術(shù)前行局部放射治療或可改善前列腺癌的預(yù)后。術(shù)前放射治療理論上可以減少活體腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，這可以提高腫瘤完全切除的幾率，降低局部復(fù)發(fā)的可能性。加拿大的一項臨床I期研究[27]對此種方法進(jìn)行了可行性探究，對14例高危前列腺癌患者在RP前3～12 d進(jìn)行術(shù)前放射治療，每次25 Gy，分5次進(jìn)行。手術(shù)醫(yī)生報告了3例患者前列腺周圍存在粘連，然而，這不太可能與術(shù)前放療有關(guān)，因?yàn)榉暖熣T導(dǎo)纖維化的時間通常大于6個月。術(shù)前放療期間，僅有1例患者主訴腹瀉，另1例出現(xiàn)急性膀胱炎。中位隨訪45個月的結(jié)果提示：術(shù)前放療后胃腸道及圍手術(shù)期并發(fā)癥并不多，沒有慢性腹瀉或大便失禁等嚴(yán)重直腸刺激，也沒有證據(jù)表明術(shù)后感染、深靜脈血栓形成、術(shù)后出血增加，其3年P(guān)FS為83%。而加拿大多倫多大學(xué)放療腫瘤科GLICKSMAN等[28]的研究卻顯示14例患者術(shù)后切緣陽性7例，且隨訪12年內(nèi)晚期泌尿系統(tǒng)毒性十分常見(12例)，8例患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，死亡4例。放療技術(shù)的不確定性以及實(shí)體腫瘤首選治療方式的固有傳統(tǒng)，導(dǎo)致相關(guān)研究無法與其他新輔助研究相比。

4 新型新輔助治療

恩雜魯胺是新型雄激素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，可阻斷雄激素結(jié)合雄激素受體并防止配體-受體復(fù)合物的核移位和共激活劑募集。MONTGOMERY等[29]對25例患者單獨(dú)應(yīng)用恩雜魯胺作為術(shù)前新輔助治療，卻未見1例患者獲得病理完全應(yīng)答[定義為前列腺切除標(biāo)本中沒有形態(tài)學(xué)上可識別的癌(pathologic complete response，pCR)]。MCKAY等[30]研究了術(shù)前應(yīng)用恩雜魯胺和亮丙瑞林，聯(lián)合另一種新型選擇性雄激素合成抑制劑阿比特龍(潑尼松)，其中微小殘留病變(minimal residual disease，MRD)，定義為殘余腫瘤最大橫斷面尺寸≤5 mm，其檢出率和pCR均高于對照組，但是淋巴結(jié)受累結(jié)果相似。此外，常應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌的一種促黃體激素釋放激素拮抗劑地加瑞克，日本的一項研究中78例患者口服比卡魯胺和注射LHRH-a或地加瑞克，各27人進(jìn)行配對比較發(fā)現(xiàn)其可降低前列腺癌外照射放療期間的急性尿路毒性，尤其是治療開始時就存在中度至重度癥狀[國際前列腺癥狀評分(International Prostate Symptom Score，IPSS)≥13])的患者[31]。其他如術(shù)前使用mTOR/TORC1 抑制劑依維莫司[32]，17例患者中9 例接受10 mg劑量，8例接受5 mg劑量。由于沒有觀察到病理完全反應(yīng)，甚至大多數(shù)患者 (88%) 的 PSA 值出現(xiàn)上升，導(dǎo)致該研究因缺乏臨床療效而提前終止，說明RP前8周每天5 mg或10 mg新輔助依維莫司不影響高危前列腺癌患者的病理反應(yīng)和手術(shù)結(jié)果。芬蘭的一項針對阿托伐他汀的研究中發(fā)現(xiàn)其未顯著降低腫瘤增殖指數(shù)Ki-67或PSA，但在亞組分析中，使用阿托伐他汀至少28 d后，Ki-67比安慰劑組低14.1%，在高?；颊咧?，阿托伐他汀與安慰劑組相比血清PSA降低[33]。血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑帕唑帕尼也被證明治療上安全可行，這可能為研究新的組合方案開辟了道路[34]。此外，日本岡山大學(xué)利用攜帶人REIC/DKK-3基因的腺病毒載體進(jìn)行了首次人體新輔助前列腺內(nèi)注射，顯示出一定的抗腫瘤活性[35]。

5 新輔助聯(lián)合治療

新輔助治療方法的聯(lián)合應(yīng)用是否可以較單一方法更能達(dá)到預(yù)期的治療效果，科學(xué)界同樣進(jìn)行了研究，其中新輔助內(nèi)分泌+化療 (neoadjuvant chemohormonal therapy,NCHT)占據(jù)大部分。德國一項Ⅱ期研究將布舍瑞林與比卡魯胺和多西紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用于RP前，30例患者中手術(shù)切緣陽性率為 33.3%，中位隨訪48.6個月后55.2% 的患者發(fā)生了生化復(fù)發(fā)，其中PSA進(jìn)展的中位時間約為 38.6個月，5年無生化復(fù)發(fā)生存率 (biochemical recurrence free survival， bRFS)為 40%，OS約為85.3 個月(95%CI39.3～131.3)。但是存在嚴(yán)重的血液毒性并發(fā)癥，發(fā)生白細(xì)胞減少癥占53.8%，中性粒細(xì)胞減少癥為 90%，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥為13.3%[36]。EASTHAM 等[37]將NHT(黃體生成素釋放激素激動劑或拮抗劑)與NCT(多西他賽)聯(lián)合應(yīng)用于高危前列腺癌手術(shù)前的治療，中位隨訪6.1年后發(fā)現(xiàn)，3年或5年bPFS在兩者之間無明顯差別，但是48%的患者術(shù)后接受了額外的挽救性治療，這對bPFS存在不可忽視的影響。排除這部分人群后該研究發(fā)現(xiàn)：與外科手術(shù)組相比，接受新輔助治療組患者的無事件存活率有所提高(HR0.61，95%CI0.48～0.78),新輔助組中位無事件生存期為4.53年，而對照組為1.81年;新輔助組患者的無轉(zhuǎn)移生存期(metastasis free survival，MFS)有所改善(HR0.70，95%CI0.51～0.95)，OS也有所改善(HR0.61,95%CI0.40～0.94);但是新輔助組有36例死亡，外科組有52例死亡，腫瘤特異性死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (HR0.69,95%CI0.32～1.07)。在整個試驗(yàn)過程中，有證據(jù)表明，與單純使用RP相比，接受NCHT和RP的bPFS、無事件存活率、MFS和OS都有所改善。其他如聯(lián)合NCT(多西他賽)與抗血管生成靶向藥(貝伐單抗)[38]，波士頓癌癥研究所以此對37例高危前列腺癌患者進(jìn)行術(shù)前治療，顯示安全可行，嚴(yán)重不良事件少見，可降低高危局限性前列腺癌男性的腫瘤體積和血清 PSA。

6 總結(jié)與展望

新輔助內(nèi)分泌藥物從一到多，隨著新型藥物的不斷研發(fā)，根治性手術(shù)或放療等治愈性治療的預(yù)后得到不斷改善，藥物根治前列腺癌在未來或?qū)⒊蔀楝F(xiàn)實(shí)。術(shù)前新輔助放療效果的不確定性阻礙了其臨床應(yīng)用，質(zhì)量更高的臨床研究也許更有說服力，或可改變術(shù)前放療的境況。改善化療藥物的耐藥性或基因?qū)用娴闹委煂⑼七M(jìn)前列腺癌的研究，綜合治療、個體化治療或成為前列腺癌治療的方向。