針灸調(diào)控神經(jīng)可塑性作用機制初探

姚路路,杜 鑫,付淵博,張 帆,張 濤,黃 鳳,李 彬,劉桂林

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院 針灸神經(jīng)調(diào)控北京市重點實驗室，北京100010；2.首都醫(yī)科大學，北京 100053)

針灸作為中風后康復(fù)訓練的治療方法之一，對人體臟腑功能有雙向良性的調(diào)節(jié)作用，可有效促進患者神經(jīng)功能康復(fù)。針灸康復(fù)療法與現(xiàn)代康復(fù)手段相結(jié)合，成為我國康復(fù)醫(yī)學發(fā)展特有的優(yōu)勢。神經(jīng)可塑性被認為是針灸發(fā)揮作用的機制之一，針灸可在多個水平調(diào)控神經(jīng)可塑性。神經(jīng)可塑性是指神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境并根據(jù)經(jīng)驗調(diào)整其結(jié)構(gòu)和功能的能力。在生理狀態(tài)下，這一過程與大腦發(fā)育、學習和記憶有關(guān)。在病理狀態(tài)下，則參與腦損傷的修復(fù)[1]。神經(jīng)可塑性發(fā)生在多個水平上，從突觸傳遞效能，神經(jīng)發(fā)生和突觸再生，到整體神經(jīng)環(huán)路、腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)整。目前常用的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)包括腦深部電刺激、迷走神經(jīng)刺激和經(jīng)顱磁刺激等[2]，但有手術(shù)風險，經(jīng)濟負擔較高，且定位精準度、刺激靶點和刺激參數(shù)等難以掌握。近年來大量基礎(chǔ)及臨床研究表明[3]，針灸可調(diào)控神經(jīng)可塑性，能夠改善神經(jīng)功能。筆者以近年來針灸調(diào)控神經(jīng)可塑性的相關(guān)文獻為基礎(chǔ)，對其進行初步探討，具體闡釋如下。

1 針灸改善突觸傳遞效能

突觸是直接參與神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)信息整合和傳遞的結(jié)構(gòu)，突觸可塑性是調(diào)控神經(jīng)功能的基礎(chǔ)。影響突觸效能的因素包括突觸形態(tài)和突觸反應(yīng)，相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)、受體和突觸可塑性相關(guān)蛋白參與此過程[4]。

1.1 針灸與突觸形態(tài)

突觸結(jié)構(gòu)參數(shù)，如突觸界面類型、界面曲率、突觸間隙寬度、突觸活性區(qū)長度及突觸后致密區(qū)厚度等是影響突觸傳遞的重要因素[5]。樹突棘是神經(jīng)元樹突上的棘狀突起，是形成突觸的關(guān)鍵部位，接受生物信號并將其傳入胞體，其形態(tài)與功能密切相關(guān)。

突觸對缺血損傷十分敏感，海馬內(nèi)樹突棘脫失，突觸間隙增寬，突觸膜面積縮小，可能是導致腦缺血后認知功能障礙的重要原因，慢性缺血也被認為是癡呆的發(fā)病機制之一[6]。

針灸能夠保護卒中后神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)，可減少樹突棘密度的降低，增大突觸前后膜面積，增加突觸后致密區(qū)厚度[7]。Xia等[8]研究發(fā)現(xiàn)，普通針刺和電針均可增加海馬區(qū)神經(jīng)突觸的膜曲率，減少突觸間隙寬度，改善大鼠的學習和認知功能。Kan等[9]研究表明針灸可減弱突觸超微結(jié)構(gòu)退化，增加樹突棘和軸突纖維的數(shù)量和長度，減輕阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)模型小鼠學習和記憶功能的損傷，恢復(fù)小鼠的學習能力。以上研究表明，針灸可通過重塑突觸結(jié)構(gòu)達到保護和改善神經(jīng)功能的作用。

1.2 針灸與突觸反應(yīng)

神經(jīng)遞質(zhì)和特定受體是生物信號及電活動形成的基礎(chǔ)，針灸可通過調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放效率及受體數(shù)量影響突觸效能。

長時程增強(Long-term potentiation，LTP)被認為是介導神經(jīng)可塑性的重要機制，Tang等[10]證實針刺可調(diào)節(jié)AMPA受體的胞吐過程，增加AMPA受體的合成并插入突觸膜，促進NMDA受體依賴性的LTP，改善認知功能障礙。另有研究證明[11]針灸可促進帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)小鼠的黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)釋放多巴胺，調(diào)節(jié)酪氨酸羥化酶陽性神經(jīng)元表達，從而改善運動功能。Rui等[12]應(yīng)用高頻電針治療PD模型小鼠，結(jié)果顯示突觸前多巴胺轉(zhuǎn)運體的表達增加，突觸后多巴胺受體D2R受到抑制，提示電針可同時作用于突觸前膜和突觸后膜，調(diào)節(jié)多巴胺的信號傳遞。電針還可通過增加黑質(zhì)中P物質(zhì)含量促進突觸釋放多巴胺，并降低突觸間隙γ-氨基丁酸(GABA)水平，改善PD模型小鼠運動癥狀[13]。另一項研究發(fā)現(xiàn)針灸改善PD小鼠運動功能可能與增加多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺的水平有關(guān)[14]。

電針治療脊髓損傷大鼠可降低NMDA受體的亞單位NR1和NR2表達，避免谷氨酸過度刺激NMDA受體導致胞內(nèi)鈣超載而引起細胞死亡，從而減少脊髓損傷，促進脊髓功能恢復(fù)[15]，表明電針可用于早期脊髓損傷的治療。一項研究表明電針通過介導脊髓NMDA受體亞單位NR2B的下調(diào)，可治療慢性內(nèi)臟痛覺過敏[16]。另一項研究則表明電針可上調(diào)脊髓背根節(jié)GABA受體的表達，顯著提高痛覺過敏模型大鼠急性期和慢性期的機械痛閾[17]。以上兩項研究表明針灸鎮(zhèn)痛的作用機制與非甾體抗炎藥不同。針灸可降低高血壓大鼠β1-腎上腺素能受體(β1-adrenoceptor，β1-AR)的表達，提高β2-AR的表達，抑制腎上腺素、去甲腎上腺素和腎素水平的升高而發(fā)揮降壓作用，提示針灸可能通過降低交感神經(jīng)活性調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡[18]，同時說明針灸對β-AR具有雙向調(diào)節(jié)作用。

1.3 針灸與突觸可塑性相關(guān)蛋白

突觸可塑性相關(guān)蛋白指可調(diào)節(jié)突觸結(jié)構(gòu)與功能的蛋白質(zhì)，其表達的強度與軸突生長、突觸重塑的狀態(tài)相一致。針灸通過作用于突觸可塑性相關(guān)蛋白，影響突觸形態(tài)和突觸反應(yīng)，調(diào)節(jié)突觸傳遞效能。

洪苗苗等[19]研究發(fā)現(xiàn)，電針治療AD模型小鼠可促進突觸后致密蛋白-95、突觸素表達，且治療時間越早癥狀改善越明顯，提示電針對AD的改善程度與治療時機相關(guān)。韓清等[20]通過實驗證實電針能有效提高腦缺血再灌注大鼠突觸素、生長相關(guān)蛋白-43表達，提高卒中大鼠患肢抓取能力。電針還能促進卒中后抑郁模型大鼠前額葉和海馬區(qū)環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的表達，上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平，調(diào)節(jié)突觸存活和分化，改善大鼠的抑郁行為[21]。曹香玲等[22]研究表明電針可增加大腦中動脈閉塞大鼠梗死對側(cè)大腦皮質(zhì)微管相關(guān)蛋白的表達，提高微管相關(guān)蛋白2的活性，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，避免軸突皺縮，從而改善大鼠的運動功能。張晨驥等[23]提出，針灸可通過作用于神經(jīng)連接蛋白-3，調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性突觸與抑制性突觸的數(shù)量與比例，影響海馬區(qū)神經(jīng)突觸的可塑性，改善小鼠學習記憶能力，但調(diào)節(jié)突觸數(shù)量的具體機制仍有待進一步研究。

2 針灸促進神經(jīng)發(fā)生和突觸再生

神經(jīng)發(fā)生指神經(jīng)干細胞被激活后發(fā)生增殖，遷移到病損部位并分化為成熟神經(jīng)細胞的過程[24]。新生的神經(jīng)細胞分化為功能性神經(jīng)元，形成新的突觸，促進神經(jīng)功能恢復(fù)[25]。腦和脊髓損傷后，受損區(qū)缺氧和水腫，充滿各種炎性因子，抑制了神經(jīng)發(fā)生。針刺通過上調(diào)堿性成纖維細胞生長因子、表皮生長因子和BDNF等的表達，提供有利于神經(jīng)發(fā)生和突觸再生的微環(huán)境[26]。

電針百會、大椎穴治療局灶性腦缺血大鼠，可促進側(cè)腦室的腦室下區(qū)(SVZ)和海馬齒狀回顆粒下層(SGZ)神經(jīng)干細胞的增殖，誘導神經(jīng)發(fā)生[27]。Luo等[28]報道稱針刺水溝可促進5-溴脫氧尿嘧啶核苷(BrdU)陽性細胞和神經(jīng)元特異性核蛋白(NeuN)陽性細胞表達，在損傷區(qū)域增加更為明顯，表明針灸除促進神經(jīng)干細胞增殖外，還有利于神經(jīng)干細胞的遷移和分化。

電針督脈聯(lián)合干細胞移植治療脊髓損傷大鼠，可促進移植的神經(jīng)干細胞增殖并分化為特定的神經(jīng)元，在損傷區(qū)形成神經(jīng)橋接重新連接兩個斷端的脊髓神經(jīng)，修復(fù)突觸傳遞的中斷[29]。Yang等[30]研究發(fā)現(xiàn)電針可促進移植的骨髓間充質(zhì)干細胞分化為少突膠質(zhì)細胞，在脫髓鞘部位形成新的髓鞘包繞軸突，有助于軸突的再生，促使損傷部位的皮質(zhì)脊髓束延長。

3 針灸調(diào)控神經(jīng)環(huán)路和腦網(wǎng)絡(luò)

神經(jīng)環(huán)路是大腦中普遍存在的結(jié)構(gòu)，不同性質(zhì)和功能的神經(jīng)元通過突觸連接而構(gòu)成不同的環(huán)路。各個腦功能區(qū)相互連接，形成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的腦網(wǎng)絡(luò)。重塑神經(jīng)環(huán)路和腦網(wǎng)絡(luò)，可能為針灸促進神經(jīng)功能恢復(fù)的機制之一。

3.1 針灸調(diào)控神經(jīng)環(huán)路

多巴胺能神經(jīng)凋亡誘導的基底節(jié)與丘腦之間神經(jīng)環(huán)路的功能障礙是PD發(fā)生和發(fā)展的重要機制，Lee等[31]研究發(fā)現(xiàn)電針可調(diào)節(jié)基底神經(jīng)節(jié)向丘腦的輸出，恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)環(huán)路的穩(wěn)態(tài)，改善PD大鼠的運動障礙。另有研究借助功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)[32]，以震顫為代表的運動障礙可能與基底節(jié)-丘腦環(huán)路受損后的小腦-丘腦-皮質(zhì)(CTC)代償環(huán)路活動異常相關(guān)，針刺可調(diào)節(jié)CTC環(huán)路，改善PD患者的運動功能和日?；顒幽芰Αξ改c功能影響的研究，Yu等[33]發(fā)現(xiàn)針刺足三里穴可通過調(diào)節(jié)孤束核-迷走神經(jīng)背核-迷走神經(jīng)環(huán)路促進胃腸運動，而針刺關(guān)元穴可通過調(diào)節(jié)孤束核-延髓頭端腹外側(cè)區(qū)-交感神經(jīng)環(huán)路抑制胃腸運動。王浩等[34]發(fā)現(xiàn)，電針胃俞募穴通過中央杏仁核-下丘腦室旁核環(huán)路，調(diào)整胃腸功能。

Napadow等[35]研究顯示，針刺曲池穴、少海穴能降低殼核的活動，抑制紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路的激活發(fā)揮止癢作用，減輕慢性瘙癢患者癥狀，而抗組胺藥組和安慰針組均未發(fā)生上述改變。提示針灸止癢通過調(diào)控瘙癢相關(guān)神經(jīng)環(huán)路發(fā)揮作用，與抗組胺藥物不同。

3.2 針灸調(diào)控腦區(qū)功能及連接度

持續(xù)的疼痛導致默認模式網(wǎng)絡(luò)(Default Mode Network，DNM)與島葉間的連接異常。相關(guān)研究表明針刺可改變邊緣系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的連接程度，修復(fù)DMN與島葉間的功能連接，整合相關(guān)腦區(qū)功能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[36]。陳慧昀等[37]通過靜息態(tài)磁共振研究發(fā)現(xiàn)，針灸可降低情緒腦功能區(qū)和視覺相關(guān)皮質(zhì)的低頻振幅，調(diào)節(jié)過度的代償反應(yīng)，改善患者的抑郁癥狀。卒中后患側(cè)大腦半球興奮性降低，對健側(cè)半球的抑制減弱，導致未受累半球?qū)κ芾郯肭虻囊种圃鰪?，使得腦梗死患者受損的神經(jīng)功能難以恢復(fù)。Chen等[38]研究發(fā)現(xiàn)針刺外關(guān)可以增加雙側(cè)感覺運動網(wǎng)絡(luò)的協(xié)作，杜鐘名等[39]研究表明針刺可增強腦梗死患者感覺運動網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接強度，恢復(fù)半球間相互作用的平衡。

4 小結(jié)

針灸療法簡便、易于操作，具有疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)暢氣機和運行氣血的作用，使人體氣血陰陽恢復(fù)平衡而治療疾病。針灸作為一種非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，可用于治療各種疾病，特別是腦疾病的防治。本研究通過對針灸調(diào)控神經(jīng)可塑性作用機制進行初步探討，發(fā)現(xiàn)針灸治療可在多水平、多個方面發(fā)揮作用，在微觀層面通過作用于突觸可塑性相關(guān)蛋白參與突觸結(jié)構(gòu)重塑，并調(diào)節(jié)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)、受體，改變突觸傳遞效能；通過激活休眠的神經(jīng)干細胞，促進神經(jīng)發(fā)生和突觸再生，橋接中斷的神經(jīng)連接，重建受損的神經(jīng)環(huán)路。在整體功能上調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路和腦網(wǎng)絡(luò)，恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。但由于針灸操作的多樣性以及中醫(yī)辨證論治的特點，使得針灸的可重復(fù)性受到限制。針刺手法、強度、深度及時間等是影響針灸作用的重要因素，改變刺激手法會產(chǎn)生不同的神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)。因此探討最佳的針刺刺激參數(shù)，有助于建立統(tǒng)一的操作標準。最新研究表明[40]針刺足三里可激活迷走神經(jīng)-腎上腺抗炎通路，而針刺天樞不能激活該通路。提示神經(jīng)纖維束的特異性分布可能是穴位相對特異性作用的神經(jīng)解剖學基礎(chǔ)。研究針灸穴位的神經(jīng)解剖學基礎(chǔ)，將有助于揭示針灸的作用機制。目前許多關(guān)于針灸調(diào)控神經(jīng)可塑性的研究尚處于動物實驗階段，今后應(yīng)積極開展相關(guān)的臨床應(yīng)用研究，通過借助影像技術(shù)、分子生物技術(shù)和電生理技術(shù)等進一步闡釋針灸調(diào)控神經(jīng)可塑性作用機制。針灸調(diào)控神經(jīng)可塑性作用機制的進一步闡明，可完善針灸作用機制理論體系，為針灸在臨床的廣泛應(yīng)用提供證據(jù)支持。