醫(yī)學期刊編輯應用CONSORT審讀RCT研究類論文的策略研究 *

孫晉楓 楊美琴

在醫(yī)學研究中，隨機對照試驗（randomized controlled trial，英文縮寫RCT）是目前普遍公認的臨床研究標準，也是評估臨床干預效果的最佳研究設計[1]150。然而，目前醫(yī)學期刊上發(fā)表的RCT研究類論文普遍存在著報告不完整的問題，直接影響其被采信[2]168。RCT報告規(guī)范，即臨床試驗報告規(guī)范（Consolidated Standards of Reporting Trials，英文縮寫CONSORT）自1996年問世以來，被眾多國際醫(yī)學期刊認可，并提升了RCT報告的質(zhì)量[2]169。然而，其在國內(nèi)的推廣及應用還存在諸多問題。本文通過梳理RCT和CONSORT的歷史沿革，并結合文獻研究和筆者編輯工作經(jīng)驗，提出醫(yī)學期刊編輯在審讀RCT研究類論文時的注意事項，尤其是對于2010年版CONSORT（簡稱CONSORT2010）的合理使用，以提高廣大醫(yī)學期刊編輯對CONSORT的重視和踐行程度。

一、RCT概述

1948年，為了驗證鏈霉素治療結核病的有效性，英國醫(yī)學研究委員會（British Medical Research Council，英文縮寫MRC）開展了如下試驗：納入符合預先設定的入組標準的肺結核患者，被隨機分配到鏈霉素組和對照組，兩組患者除鏈霉素的使用不同外，其余治療措施均相同，并定期拍攝患者胸部X線片來評估治療效果，患者和拍攝胸片的醫(yī)生均不知曉分組情況。這是醫(yī)學史上第一次嚴格的隨機雙盲對照試驗[3]503。不久，這種試驗便被其他國家的研究人員效仿。1970年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）明確要求藥品生產(chǎn)商在申請新藥時須提交RCT結果，從而確定了RCT在藥品監(jiān)管中的重要作用，開拓了臨床研究的新時代[3]503-504。經(jīng)過半個多世紀的發(fā)展和完善，RCT現(xiàn)已廣泛應用于臨床研究。

RCT由于能夠很好地執(zhí)行隨機、盲法、對照等臨床科研設計的基本原則，成為臨床醫(yī)學研究的最佳設計方案[1]151。首先，采用隨機原則將符合要求的研究對象分配入組，并隱藏分配方案，使受試對象有均等機會進入試驗組或對照組，可避免研究人員或研究對象主觀意愿的影響，從而減小選擇性偏倚。其次，通過在試驗方案中預先設定統(tǒng)一的受試對象入組標準，在不同組別的受試對象中同步開展試驗，且使試驗條件和環(huán)境保持一致，并設定統(tǒng)一的觀察時長，可消除非試驗干預因素對結局指標的影響。最后，如果條件允許，在試驗過程中實施盲法（包括對受試對象、干預人員、結局測量人員中一方或多方設盲），可減小主觀因素造成的偏倚，增強試驗結果的真實性和可靠性。由于RCT能夠較好地控制偏倚或混雜因素，試驗組和對照組之間基線（baseline）情況的可比性較好，使可能影響結局指標的因素在兩組間實現(xiàn)均衡分布，試驗結果的可靠性較高。

二、CONSORT的歷史沿革和主要內(nèi)容

20世紀90年代前后多篇文獻[4—8]指出，包括世界頂級醫(yī)學期刊在內(nèi)的眾多醫(yī)學期刊刊登的RCT報告不完整，報告質(zhì)量較差。因此，有學者呼吁建立臨床試驗的報告標準，以規(guī)范報告寫作，提升報告質(zhì)量。在此背景下，臨床試驗報告的統(tǒng)一標準即CONSORT應運而生[9]。最初，試驗報告標準（Standards of Reporting Trials，英文縮寫SORT）小組于1993年10月7—8日召開會議，提出RCT報告的新提案，即采用結構化報告，列出需要納入試驗報告的24個基本項目[10]；1994年3月14—16日，有關生物醫(yī)學文獻臨床試驗報告建議的阿西諾馬工作組（the Asilomar Working Group on Recommendations for Reporting of Clinical Trials in the Biomedical Literature）經(jīng)過討論提出一份在報告臨床試驗時應包含的項目清單，并建議編輯將其添加到作者須知中[11]；1995年9月20日，SORT小組和阿西諾馬工作組的9名成員（包括編輯、臨床流行病學家和統(tǒng)計學家），以及1位雜志編輯和1位曾用SORT方法進行試驗報告的作者[12]，討論產(chǎn)生了CONSORT，包含1份清單和1張流程圖。清單由21個項目構成，主要涉及RCT報告的方法、結果和討論，并確定了評估報告內(nèi)部和外部有效性所需的關鍵信息；流程圖顯示潛在受試者在不同試驗階段的信息，包括參與者的流動、由于各種原因的退出以及主要和次要結果測量的時間等[13]。

CONSORT一問世，即迅速得到《柳葉刀》（Lancet）[14]、《美國醫(yī)學會雜志》（The Journal of the American Medical Association）[15]和《內(nèi)科學年鑒》（Annals of Internal Medicine）[16]等世界一流醫(yī)學期刊的認可和采納。此后，多項研究采用CONSORT提高了RCT報告的完整性、規(guī)范性，最終改善了報告質(zhì)量[17—18]。以患者為中心的結果研究所（Patient-Centered Outcomes Research Institute，英文縮寫PCORI）評價CONSORT為20世紀健康研究方法的重要里程碑之一。[19]CONSORT也是引用最廣泛的科學文獻之一[20]，得到了國際編輯組織如國際醫(yī)學期刊編輯委員會（International Committee of Medical Journal Editors，英文縮寫ICMJE）、世界醫(yī)學編輯協(xié)會（World Association of Medical Editors，英文縮寫WAME）和出版?zhèn)惱砦瘑T會（Committee on Publication Ethics，英文縮寫COPE）的認可，也得到國際上眾多醫(yī)學期刊的認可。

2001年和2010年對CONSORT分別進行了修訂和更新[21—22]。鑒于CONSORT最初是針對平行設計的RCT的報告規(guī)范，后續(xù)在此基礎上衍生出多種針對不同設計類型的擴展版，包括整群試驗擴展版、非劣效和等效性試驗擴展版、實效性試驗擴展版、單病例隨機對照試驗擴展版、初探性和可行性試驗擴展版、個體內(nèi)隨機化試驗擴展版等；衍生出多種針對不同干預措施的擴展版，包括非藥物治療擴展版、中草藥治療擴展版、中草藥復方治療擴展版、針灸治療擴展版、社會和心理干預擴展版等；衍生出多種針對不同數(shù)據(jù)類型的擴展版，包括患者報告結局擴展版、研究危害擴展版、衛(wèi)生公平性擴展版、隨機交叉試驗擴展版、摘要擴展版等。調(diào)查顯示，PubMed數(shù)據(jù)庫中81%的RCT研究類論文都適用于CONSORT或其擴展版[2]169。

目前CONSORT已被翻譯為包括中文在內(nèi)的13種語言。在我國，介紹CONSORT的文章最早于2001年刊登在《中國循證醫(yī)學雜志》[23]和《中華男科學雜志》[24]上，且《中國循證醫(yī)學雜志》率先將其引入稿約并作為投稿要求[25]591。隨后，《中國循證醫(yī)學雜志》《中國實用內(nèi)科雜志》《中西醫(yī)結合學報》等均刊登了系列文章，對CONSORT及其擴展版進行了系統(tǒng)解讀。

三、醫(yī)學期刊RCT研究類論文使用CONSORT的現(xiàn)狀

盡管在過去幾十年，CONSORT逐漸得到國際上許多醫(yī)學期刊的認可，使RCT報告的質(zhì)量大大提高，但其推廣及應用程度仍嚴重不足[2]169。每年全世界有超過1500項RCT研究類論文在學術期刊發(fā)表[26]，但50%以上由于報告不完整而不足采信[2]168。中國是臨床研究大國，而醫(yī)學期刊發(fā)表的大部分RCT研究類論文缺乏對“隨機化和分配隱藏”的介紹或者介紹不全面，使讀者無法判斷證據(jù)質(zhì)量；許多作者誤將藥物臨床應用的回顧性觀察研究描述為RCT，夸大了證據(jù)強度[27]。

以上情況固然與作者的臨床研究能力和對臨床流行病學知識掌握不足有關，但是醫(yī)學期刊編輯也負有不可推卸的責任。長期以來，我國醫(yī)學期刊對CONSORT的采用率較低，大多數(shù)醫(yī)學期刊未在其稿約中提及報告規(guī)范[28]。蔡靚等[29]對我國131種生物醫(yī)學期刊的調(diào)查顯示，僅21.37%的期刊在稿約中明確要求報告臨床試驗需遵循CONSORT；李娜等[30]的調(diào)查顯示，我國醫(yī)學期刊編輯對于CONSORT的知曉率在近10年內(nèi)幾乎未得到提升。

四、醫(yī)學期刊編輯合理使用CONSORT 2010審讀RCT研究類論文的建議

為推進建設世界一流科技期刊，提升我國RCT研究類論文的完整性和規(guī)范性，國內(nèi)醫(yī)學期刊編輯亟待加強對CONSORT2010的學習理解和準確把握，并將其切實付諸日常審讀和編輯RCT研究類論文的實踐中。CONSORT2010清單和流程圖的文字精煉，準確理解和正確使用須閱讀其解釋文件[25]592，而CONSORT2010的解釋性文件英文原版長達28頁，有近2萬個單詞，中文翻譯版[31]701-741長達41頁，5萬字左右，閱讀和學習全文成為醫(yī)學期刊編輯不小的負擔。另外，準確理解CONSORT2010還需要對流行病學、方法論和統(tǒng)計學知識有一定了解。雖然大多數(shù)醫(yī)學期刊編輯具有醫(yī)學相關專業(yè)背景，但多缺乏對其他學科的了解。基于此，筆者參考CONSORT2010相關文件，并結合工作經(jīng)驗對醫(yī)學期刊編輯在審讀、編輯RCT研究類論文時合理使用CONSORT2010的要點和注意事項進行總結。

1.在稿約中明確要求

稿約是公開、規(guī)范明示稿件撰寫錄用標準、編輯出版流程的窗口，是投稿者獲取期刊信息的重要途徑，有91.14%的醫(yī)學期刊投稿者在投稿前會主動查閱期刊稿約[32]?！队t(yī)學期刊》（British Medical Journal）明確要求作者在投稿時同時提交一份完整的CONSORT2010清單，作者須說明每個項目在論文中的何處得到呈現(xiàn)[33]。預先在稿約中明確RCT研究類論文應遵守CONSORT2010，有利于提高RCT研究類論文的質(zhì)量，縮短稿件處理周期，提高編輯工作效率。因此筆者建議，醫(yī)學期刊在其稿約的顯著位置明確要求或建議作者提交的RCT研究類論文應符合CONSORT2010要求，必要時提供相應附件，逐一說明RCT執(zhí)行CONSORT2010的情況。

2.警惕“假性RCT”

Wu等[34]曾對在中國發(fā)表的2235項RCT研究類論文進行調(diào)查，結果顯示，僅207項（占比9.3%）研究可以被視為真實的RCT，其余大多數(shù)屬于回顧性觀察研究，并非RCT，筆者暫稱其為“假性RCT”。研究者對嚴格的臨床試驗設計缺乏足夠的理解可能是造成這種情況的主要因素，但是醫(yī)學期刊編輯作為期刊質(zhì)量“守門員”，理應嚴格承擔把關職責。[35]因此筆者建議，編輯在對RCT研究類論文進行審稿時，務必明確論文的研究類型（前瞻性還是回顧性），警惕“假性RCT”；如發(fā)現(xiàn)不符合要求的“假性RCT”，可以提出相應的修改建議，同時向作者宣教RCT和CONSORT2010。

RCT研究類論文是經(jīng)過精心設計的前瞻性干預研究，應設立對照組，對受試者進行嚴格隨機分配。因此，對于標注為RCT研究或文中提及“隨機分組”“隨機化”等字樣的稿件，編輯應重點審查論文中是否存在以下情況：①方法部分缺少“試驗設計”的描述，或對“研究設計”的描述明顯不符合RCT的設計思路；②有“回顧性”等字眼，如描述為“回顧性分析”“回顧性納入研究對象”“回顧性收集研究資料”等；③缺乏對隨機化方法的具體描述，或僅簡單描述為“采用隨機數(shù)字表”，缺少關于受試者分配入組時如何隱藏隨機化序列的描述；④研究方法部分缺少關于“受試者合格標準”“預先設定的結局指標及其測評方法”“如何確定樣本量”等CONSORT2010清單中方法領域重要項目的相關描述。如發(fā)現(xiàn)以上情況，編輯應積極與作者深入溝通，以進一步明確研究設計和實施的具體情況。

3.注意識別選擇性報告結局

CONSORT2010與前一版比較，突出的變化之一即新增了項目23（試驗注冊）和項目24（試驗方案）。這是因為選擇性報告結局已經(jīng)成為臨床對照試驗報告中新發(fā)現(xiàn)的重大問題，這也是促使CONSORT更新的主要緣由之一[31]704。

選擇性報告結局是指根據(jù)研究結果對納入報告的原始變量進行選擇。最典型的是差異無統(tǒng)計學意義的結果可能被選擇性地拒絕發(fā)表[36]211。選擇性報告結局已成為非常普遍和嚴重的問題。最終發(fā)表在期刊上的RCT研究類論文中，約半數(shù)的主要結局指標與原試驗方案不一致且未說明原因[37]。甚至在世界一流的醫(yī)學期刊上發(fā)表的RCT研究類論文，也有許多未報告預先設定的主要結局指標[38]。作者在報告其試驗時，常常忽視試驗方案中所寫的內(nèi)容，而更傾向于報告有統(tǒng)計意義的結果[36]212。選擇性報告結局極有可能歪曲干預措施的效果，誤導公眾對干預效果的認識。

為了識別RCT研究類論文中是否存在選擇性報告結局現(xiàn)象，筆者認為，醫(yī)學期刊編輯應了解RCT的注冊情況和試驗方案發(fā)表情況，并進一步獲取試驗方案的全文，以便在后續(xù)工作中作為參照來評估論文中是否存在選擇性報告結局，以及其他違反預先設定的試驗方案的情況。如來稿中已有試驗的注冊信息，編輯可通過作者提供的注冊號從臨床試驗注冊網(wǎng)站，如美國國家醫(yī)學圖書館的臨床試驗注冊網(wǎng)站（https://clinicaltrials.gov）、中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站（http://www.chictr.org.cn/index.aspx）中查找并下載試驗方案；如稿件中未提供注冊的相關信息，編輯應與作者溝通，獲取試驗方案的原始文件；此外，有些RCT的設計方案在研究實施前即公開發(fā)表在醫(yī)學期刊上，這也是編輯可以獲取研究方案的一種途徑。

4.指導作者對照CONSORT2010補充和完善論文

目前國內(nèi)RCT執(zhí)行CONSORT2010還存在研究者對CONSORT2010的相關知識結構了解不全面或重視不夠等問題。李幼平等[25]591認為，編輯的指導對作者應用CONSORT非常重要。醫(yī)學期刊編輯可從以下幾個方面為作者提供指導。

（1）明確描述研究類型、目的和假設、試驗設計

這是CONSORT2010清單中前3個項目的要求，目的是使讀者對試驗方案的整體設計思路有清晰的認識，也便于二次研究（如系統(tǒng)評價）檢索和篩選。

（2）描述隨機分配和分配隱藏的方法及實施細節(jié)

隨機分配是RCT的靈魂，主要包括2個環(huán)節(jié)：用隨機過程產(chǎn)生不可預測的分配順序，進而將試驗進行分配入組；對研究者隱藏順序[39]。趙宏杰等[40]對被中國科學引文數(shù)據(jù)庫（CSCD）收錄的影響因子排名前20位醫(yī)學期刊上發(fā)表的臨床對照試驗進行調(diào)查，結果顯示75.7%報告了隨機序列產(chǎn)生，但僅9.6%報告了分配隱藏。

（3）描述是否應用盲法及其實施細節(jié)

盲法是臨床科研設計的另一原則，通過對干預實施者、結局評價者和（或）受試者隱瞞分組情況和（或）干預措施的具體內(nèi)容，避免實施干預和測量結局時受到主觀因素的影響，從而保障研究結果的真實性。實際應用中，研究者和編輯常常將盲法和分配隱藏混淆，因此編輯在審理稿件時應格外重視，必要時與作者溝通確認。

（4）受試者招募流程

RCT是一個前瞻性、動態(tài)性進程，建立在受試者自愿參與的前提下，因此，在各階段都不可避免地會出現(xiàn)人員流動的情況，使得最初的隨機化分配方案受到干擾。研究中應清晰、準確地描述各階段不同組別的受試者人數(shù)及其流動情況。CONSORT2010極力推薦使用流程圖描述在RCT招募、分配、隨訪和分析等不同階段時各組受試者的人員流動情況。

（5）主要和次要結局指標

CONSORT2010清單中要求，在研究方法部分，“應完整而確切地說明預先設定的主要和次要結局指標，包括它們是在何時、如何測評的”“說明試驗開始后對結局指標是否有任何更改，并說明原因”；在結果部分，“描述各組每一項主要和次要結局指標的結果、效應估計值及其精確性（如95%可信區(qū)間）”?？紤]到試驗過程中人員流動的情況，需描述“各組納入每一種分析的受試者數(shù)目（分母），以及是否按最初的分組分析”。

（6）試驗的局限性和可推廣性討論

在研究論文的討論部分，除了引用與本次研究結果相一致的文獻來支持研究結論外，還應客觀評價研究中存在或可能存在的缺陷。關于研究的可推廣性，比如，在大型醫(yī)療機構中開展的試驗結果是否能推廣到基層醫(yī)院等。CONSORT2010提出，討論部分應重點分析和討論試驗的局限性和可推廣性。此外，在考慮其他相關證據(jù)時，最好是在全面檢索文獻的基礎上進行系統(tǒng)綜述，而不能僅限于引用支持當前試驗結果的研究。

此外，對于樣本量計算、危害、試驗注冊、試驗方案、試驗資助等其他項目，也要提醒和指導作者不應忽視。

5.應用CONSORT2010的其他注意事項

CONSORT旨在提高RCT報告的完整性、清晰性和透明化，使報告真實、完整地反映試驗設計和實施的具體情況。一些作者為了迎合CONSORT建議或滿足CONSORT清單的項目而虛構報告信息。編輯應該參考原始試驗設計方案和臨床試驗注冊信息等進行審核，警惕此類現(xiàn)象的發(fā)生。CONSORT專家組在制定CONSORT2010時，特別指出在應用時應注意以下方面。

①CONSORT2010清單的目的是規(guī)范作者對于臨床試驗的報告水平，而絕不是臨床試驗質(zhì)量的評價工具，不應用于對臨床試驗內(nèi)容、實施等方面的質(zhì)量作出評價。

②幫助和指導作者了解和理解CONSORT 2010不僅僅有助于其撰寫研究報告，還有助于他們在下次臨床試驗開展之前即根據(jù)嚴格的標準進行研究設計和實施。

③CONSORT2010并非苛刻地要求醫(yī)學期刊將報告格式進行教條的標準化，而是建議作者將清單中各項目的內(nèi)容要點在文中予以詳細、清晰地呈現(xiàn)即可。不同醫(yī)學期刊中的文章格式應該遵從期刊的風格、編輯的導向、相關研究領域的習慣，甚至作者的偏好等。

五、結語

2020年9月，習近平總書記在科學家座談會上指出，要辦好一流學術期刊和各類學術平臺[41]。由此可見，建設世界一流科技期刊已成為當前中國科技期刊界的重大使命。在國內(nèi)臨床醫(yī)學期刊中推廣應用CONSORT，對提高臨床醫(yī)學期刊論文的學術質(zhì)量，建設世界一流的臨床醫(yī)學期刊意義重大。因此，筆者呼吁廣大醫(yī)學期刊編輯提高對CONSORT的知曉度、重視度、理解度和踐行力。