阿替利珠單抗的不良事件風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘Δ

狄潘潘，胡云飛，孟祥松，錢會(huì)，賈淑云（.亳州市人民醫(yī)院靜配中心，安徽 亳州 6800；.亳州學(xué)院中藥學(xué)院，安徽 亳州 6800；.亳州市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，安徽 亳州 6800）

阿替利珠單抗（atezolizumab）是一種全人源化的免疫球蛋白G1單克隆抗體，于2016年獲美國FDA審批上市，于2020年在我國獲批上市，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的成人患者。該藥可與程序性死亡配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）結(jié)合并阻斷PDL1與程序性細(xì)胞死亡蛋白（programmed cell death protein-1，PD-1）、B7.1受體的相互作用，解除PD-1/PD-L1信號(hào)通路介導(dǎo)的免疫抑制，提高免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷作用，從而達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的作用[1]。該藥具有顯著的臨床療效，但同時(shí)也伴隨各種免疫相關(guān)不良反應(yīng)，如Stevens-Johnson綜合征[2]、嚴(yán)重腦炎[3]及重癥肌無力[4]等。雖然藥物在上市前都會(huì)經(jīng)過一系列有效性和安全性的評(píng)估研究，但因用藥療程和觀察時(shí)間較短，較難發(fā)現(xiàn)一些遲發(fā)的、罕見的不良反應(yīng)，加之阿替利珠單抗在我國上市時(shí)間較短，國內(nèi)關(guān)于其安全性的研究極少。因此，本文對(duì)美國FDA不良事件呈報(bào)系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫中關(guān)于阿替利珠單抗上市后的藥品不良事件（adverse drug events，ADEs）數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，分析ADEs風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，以期為該藥的臨床安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究所用數(shù)據(jù)來自FAERS數(shù)據(jù)庫（https：//www.fda.gov/drugs/questions-and-answers-fdas-adverse-eventreporting-system-faers/fda-adverse-event-reporting-systemfaers-public-dashboard），并通過OpenVigil 2.1數(shù)據(jù)平臺(tái)查詢FAERS數(shù)據(jù)庫。

1.2 數(shù)據(jù)提取和篩選

以“atezolizumab”和“tecentriq”為檢索詞進(jìn)行檢索，收集阿替利珠單抗從上市（2016年5月18日）至2022年3月31日的ADEs報(bào)告。根據(jù)國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)開發(fā)的《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）（23.0版）藥物不良反應(yīng)術(shù)語集中的首選術(shù)語（preferred term，PT）和系統(tǒng)器官分類（system organ classification，SOC）對(duì)ADEs進(jìn)行描述和分類。刪除藥物適應(yīng)證或產(chǎn)品儲(chǔ)存錯(cuò)誤等作為ADEs風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的報(bào)告，以減少偏倚。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘

目前用于鑒別ADEs風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)主要為比例失衡法，也稱不相稱性測(cè)定法，其中的報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、比例報(bào)告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法、英國藥品和保健產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的綜合標(biāo)準(zhǔn)法（以下簡稱“MHRA法”）為常用的數(shù)據(jù)挖掘方法，該3種方法均基于四格表法[5]。比例失衡法基本原理為目標(biāo)藥物-事件組合的頻率明顯高于整個(gè)數(shù)據(jù)庫的背景頻率，且達(dá)到一定的閾值，提示目標(biāo)藥物與ADEs之間具有關(guān)聯(lián)性，就認(rèn)為產(chǎn)生了一個(gè)信號(hào)[6]。PRR值和ROR值越大，表明藥物與ADEs的關(guān)聯(lián)性越大，信號(hào)強(qiáng)度越強(qiáng)。由于PRR法具有較高的靈敏性，容易出現(xiàn)假陽性信號(hào)[7]，因此本研究采用ROR法和MHRA法的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)來挖掘阿替利珠單抗的ADEs風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。信號(hào)判定標(biāo)準(zhǔn)為：ROR法——病例報(bào)告數(shù)≥3，ROR值的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限＞1；MHRA法——病例報(bào)告數(shù)≥3，PRR值＞2，χ2值≥4[8]。

2 結(jié)果

2.1 ADEs報(bào)告的基本信息

共檢索到以阿替利珠單抗為首要懷疑藥物的ADEs報(bào)告16 051份，其中男性高于女性，年齡主要分布在19～64歲和≥65歲。ADEs報(bào)告人口學(xué)特征見表1。

表1 阿替利珠單抗ADEs報(bào)告的人口學(xué)特征

2.2 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘

共檢索到以阿替利珠單抗為首要懷疑藥物的PT 1 868個(gè)，再經(jīng)ROR法和MHRA法篩選后最終獲得401個(gè)PT，涉及ADEs報(bào)告8 817份。其中，累計(jì)報(bào)告數(shù)較多的PT包括發(fā)熱、疾病進(jìn)展、間質(zhì)性肺病、貧血癥和肺炎等，信號(hào)較強(qiáng)的PT包括全身免疫激活、黃斑增厚、副腫瘤神經(jīng)綜合征和內(nèi)分泌毒性等。此外，還挖掘出說明書未載入的ADEs風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，如黃斑增厚、副腫瘤神經(jīng)綜合征、反應(yīng)性穿孔性膠原病、副腫瘤性皮肌炎、抗紅細(xì)胞抗體陽性和肺結(jié)節(jié)病。阿替利珠單抗報(bào)告數(shù)排序前10位的PT見表2，信號(hào)強(qiáng)度排序前10位的PT見表3。

表2 阿替利珠單抗報(bào)告數(shù)排序前10位的PT

表3 阿替利珠單抗信號(hào)強(qiáng)度排序前10位的PT

2.3 ADEs累及的SOC分析

依據(jù)MedDRA對(duì)信號(hào)強(qiáng)度前50位的PT進(jìn)行SOC分類排序，共涉及17個(gè)SOC（圖1）。17個(gè)SOC中，累計(jì)報(bào)告數(shù)較多的SOC包括腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病，良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等，PT數(shù)最多的SOC為良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）。

圖1 阿替利珠單抗ADEs風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)累及的SOC分布

3 討論

3.1 說明書已載入的ADEs

根據(jù)阿替利珠單抗說明書，十分常見（≥1/10）或常見（1/100～＜1/10）的不良反應(yīng)有貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥、甲狀腺功能減退、發(fā)熱、食欲下降及周圍神經(jīng)病等，與本研究結(jié)果基本一致。這提示臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對(duì)接受阿替利珠單抗治療的患者進(jìn)行定期檢查，尤其是血常規(guī)檢查，一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)干預(yù)。

經(jīng)ROR法和MHRA法分析可知，401個(gè)PT中信號(hào)強(qiáng)度排序第1位的PT為全身免疫激活，其他較強(qiáng)的PT還有免疫介導(dǎo)的腎臟疾病，且已作為不良反應(yīng)收錄在阿替利珠單抗說明書中。此類ADEs的發(fā)生與阿替利珠單抗激活T細(xì)胞，導(dǎo)致免疫過度有關(guān)[9]。由于免疫介導(dǎo)性疾病導(dǎo)致的死亡率較高[10]，因此在患者使用阿替利珠單抗時(shí)，臨床應(yīng)特別關(guān)注其免疫介導(dǎo)性疾病的發(fā)生情況，一旦發(fā)病應(yīng)及時(shí)予以激素和對(duì)癥治療[11]。如果患者出現(xiàn)3～4級(jí)上述免疫相關(guān)不良反應(yīng)，則必須永久停止使用阿替利珠單抗。

3.2 說明書未載入的ADEs風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)

本研究發(fā)現(xiàn)，信號(hào)強(qiáng)度排序前10位的PT中，有6個(gè)PT未收錄在阿替利珠單抗說明書中，分別為黃斑增厚、副腫瘤神經(jīng)綜合征、反應(yīng)性穿孔性膠原病、副腫瘤性皮肌炎、抗紅細(xì)胞抗體陽性及肝結(jié)節(jié)病。

黃斑增厚雖報(bào)告數(shù)較少，但信號(hào)強(qiáng)度較高，在新發(fā)現(xiàn)的ADEs中排列第1位。黃斑增厚可見于葡萄膜炎和糖尿病黃斑水腫等多種眼部疾病[12-13]，也是白內(nèi)障術(shù)后患者視力不佳的重要原因之一[14]。阿替利珠單抗說明書中罕見關(guān)于眼部ADEs的描述，僅提及眼瞼紅斑、眼瞼發(fā)疹及內(nèi)分泌性眼病。與阿替利珠單抗致黃斑增厚相關(guān)的最常見ADEs為葡萄膜炎，屬于免疫性不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）致葡萄膜炎的發(fā)生率約為1.0%[15]。DOW等[16]回顧性研究126例ICIs致葡萄膜炎的結(jié)果顯示，83.6%的患者在治療開始后的6個(gè)月內(nèi)發(fā)生葡萄膜炎，平均持續(xù)時(shí)間為9周，主要表現(xiàn)為前葡萄膜炎、中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎和泛葡萄膜炎。阿替利珠單抗的后葡萄膜炎發(fā)生率最高，其次為泛葡萄膜炎。雖然阿替利珠單抗的眼部ADEs并不常見，但眼部毒性可能會(huì)影響患者視力，顯著降低患者的生活質(zhì)量，臨床醫(yī)師應(yīng)予以重視。

副腫瘤神經(jīng)綜合征是信號(hào)強(qiáng)度排序第2位的新發(fā)現(xiàn)ADEs，是一種常伴隨腫瘤發(fā)生的、會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷的綜合征[17]。副腫瘤神經(jīng)綜合征亦屬于免疫性疾病，發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)多樣，因而易被誤診[18]。ICIs致副腫瘤神經(jīng)綜合征的病例極為罕見[17]，且致病機(jī)制尚未明確，推測(cè)可能與ICIs治療后增強(qiáng)腫瘤神經(jīng)抗原特異性T細(xì)胞的活性有關(guān)[19]。本研究顯示，阿替利珠單抗致副腫瘤神經(jīng)綜合征的報(bào)告數(shù)僅有9例，但卻具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。這提示接受阿替利珠單抗治療的患者，若出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)方面的異常，在排除其他致病原因之后，可考慮為阿替利珠單抗相關(guān)性副腫瘤神經(jīng)綜合征。

反應(yīng)性穿孔性膠原病是本研究發(fā)現(xiàn)的又一個(gè)ADEs高風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，且未收錄在阿替利珠單抗說明書中。反應(yīng)性穿孔性膠原病是一種較為罕見的、良性、多因素引起的穿孔皮膚病，發(fā)病部位一般位于軀干和四肢伸肌表面[20]。阿替利珠單抗等ICIs致反應(yīng)性穿孔性膠原病的病例報(bào)道更為罕見[21]。由于該病發(fā)病率低，發(fā)病機(jī)制不明且患者表現(xiàn)各異，因此臨床上難以將其與其他皮膚疾病區(qū)分開，常造成漏診或誤診[22]。反應(yīng)性穿孔性膠原病的病變部位特征為臍狀、繼發(fā)性火山口狀、角化過度的丘疹和/或結(jié)節(jié)，并伴有劇烈瘙癢[23]。因此在使用阿替利珠單抗等ICIs期間，若發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)上述皮膚異常，臨床醫(yī)師應(yīng)予以高度關(guān)注。

本研究中，包含PT數(shù)最多的SOC為良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）。這可能是由于腫瘤常存在進(jìn)展、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況，因此該SOC成為了阿替利珠單抗常見的累及系統(tǒng)。從表2也可以看出，“疾病進(jìn)展”的報(bào)告數(shù)較多，也從側(cè)面說明單獨(dú)使用阿替利珠單抗控制腫瘤的效果可能不佳。FAERS數(shù)據(jù)庫屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，任何人都可以上報(bào)各種ADEs，所以不可避免有非專業(yè)人員將疾病診斷作為ADEs上報(bào)。因此，良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）可能屬于疾病本身的病程進(jìn)展而不屬于新的ADEs，但具體情況還需臨床進(jìn)一步證實(shí)。

3.3 本研究的局限性

雖然本研究的樣本量較大，但局限性也較為明顯。首先是FAERS數(shù)據(jù)庫中的報(bào)告存在填寫不規(guī)范和部分?jǐn)?shù)據(jù)丟失的情況。其次是即使研究采用了ROR法和MHRA法，但仍有可能產(chǎn)生假陽性的ADEs信號(hào)。這是因?yàn)榇祟愌芯康慕Y(jié)果是基于報(bào)告數(shù)量，而與生物學(xué)無關(guān)聯(lián)，因此ADEs與藥物之間的關(guān)聯(lián)并不是必然的。最后，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫中的報(bào)告多來自歐美人群，因此研究結(jié)果不完全適用于亞洲人群。

4 結(jié)語

本研究基于美國FAERS數(shù)據(jù)庫，采用ROR法與MHRA法相結(jié)合的ADEs信號(hào)挖掘方法，所得結(jié)果除阿替利珠單抗說明書已載入的ADEs外，還挖掘出了黃斑增厚、副腫瘤神經(jīng)綜合征、反應(yīng)性穿孔性膠原病等多種說明書未收錄的ADEs風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，這在一定程度上彌補(bǔ)了阿替利珠單抗安全性研究的不足，也為臨床安全使用該藥提供了參考。建議臨床在使用阿替利珠單抗過程中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注患者眼部、神經(jīng)及皮膚系統(tǒng)方面的異常表現(xiàn)，并及時(shí)予以干預(yù)，以保障患者用藥安全。