銀屑病瘙癢發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)況

鄭佳媛，陳顯俠，駱志成

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科，蘭州 730000

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性系統(tǒng)疾病，病因復(fù)雜，與遺傳、細(xì)菌感染、藥物、情緒壓力和吸煙等相關(guān)，發(fā)病率占世界總?cè)丝诘?%～3%[1]，因其皮疹明顯、病程較長(zhǎng)、反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)給患者帶來巨大的生活負(fù)擔(dān)和精神壓力。瘙癢是一種具有搔抓欲望的不愉快的感覺，也是許多皮膚原發(fā)性疾病和系統(tǒng)性疾病的常見癥狀之一，其發(fā)生率在銀屑病患者中為62%～97%[2]。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者瘙癢發(fā)生頻率較高，其平均嚴(yán)重程度中等，顯著影響其睡眠及生活質(zhì)量[3]。神經(jīng)源性炎癥是目前銀屑病瘙癢發(fā)病機(jī)制的主要理論之一，大量的瘙癢介質(zhì)參與其中，本文從神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌及血液系統(tǒng)等方面對(duì)銀屑病瘙癢發(fā)病機(jī)制中涉及的相關(guān)介質(zhì)進(jìn)行綜述，以期加深對(duì)其瘙癢發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

神經(jīng)系統(tǒng)

外周神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)肽：神經(jīng)、神經(jīng)肽和肥大細(xì)胞之間的相互作用導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥，銀屑病皮損中由感覺神經(jīng)激活的神經(jīng)肽可以引起肥大細(xì)胞活化及脫顆粒，進(jìn)而誘導(dǎo)血管生成、血管擴(kuò)張、刺激一氧化氮和多種促炎細(xì)胞因子的合成和釋放[4]。P物質(zhì)(substance P，SP)在銀屑病患者皮損斑塊中表達(dá)增加，通過在角質(zhì)形成細(xì)胞中合成白介素(interleukin，IL)-32等細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)，釋放類胰蛋白酶、糜蛋白酶和組胺等[5]。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的瘙癢強(qiáng)度與皮損中SP陽性神經(jīng)纖維數(shù)量、神經(jīng)激肽A(neurokinin A，NKA)受體免疫反應(yīng)細(xì)胞數(shù)量及血漿中降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)水平之間存在顯著相關(guān)性[1]。垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(pituitary adenylyl cyclase activating polypeptide，PACAP)和血清血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管調(diào)節(jié)及炎癥反應(yīng)的作用，被發(fā)現(xiàn)在銀屑病患者皮損中水平升高[6]。盡管我們對(duì)銀屑病瘙癢機(jī)制中神經(jīng)肽誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)有一定的了解，但對(duì)神經(jīng)肽在炎癥性皮膚病中的具體作用尚不清楚，期待將來進(jìn)一步的研究有助于開發(fā)神經(jīng)肽特異性療法或神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)藥物。

神經(jīng)纖維：支持神經(jīng)源性炎癥作為關(guān)鍵因素的另一個(gè)重要現(xiàn)象是銀屑病皮膚的異常神經(jīng)支配。研究報(bào)道銀屑病患者瘙癢強(qiáng)度與蛋白基因產(chǎn)物9.5(PGP-9.5)免疫反應(yīng)性表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的數(shù)量、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)免疫反應(yīng)性角質(zhì)形成細(xì)胞的數(shù)量和表皮中神經(jīng)生長(zhǎng)因子的高親和力受體(Trk-A)的表達(dá)水平顯著相關(guān)[1]。NGF能夠調(diào)控CGRP和SP表達(dá)并促進(jìn)銀屑病發(fā)生發(fā)展，經(jīng)典的Koebner現(xiàn)象涉及NGF的信號(hào)傳遞[7]。在炎癥反應(yīng)中，NGF還可以促進(jìn)敏感神經(jīng)纖維增生，導(dǎo)致瘙癢閾值降低[5]。瘙癢由背根神經(jīng)節(jié)的無髓神經(jīng)纖維即表皮C纖維傳導(dǎo)，信號(hào)蛋白3A(semaphorin-3A)是一種軸突引導(dǎo)分子，可抑制感覺性C纖維的神經(jīng)突向外生長(zhǎng)，Kou等[8]發(fā)現(xiàn)在銀屑病表皮中NGF、Trk-A水平升高與信號(hào)蛋白3A的下降可以誘導(dǎo)表皮C纖維數(shù)量增加。Kim等[9]也發(fā)現(xiàn)銀屑病患者頭皮病變中表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的密度升高也在銀屑病瘙癢中起重要作用。大多數(shù)非肽能感覺神經(jīng)元表達(dá)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glialcellline-derived neurotrophic factor，GDNF)家族受體(GFR)α-1和/或GFRα-2，這些生長(zhǎng)因子的過度表達(dá)可能導(dǎo)致非肽能神經(jīng)密度增加，并可能導(dǎo)致瘙癢，在咪喹莫特誘發(fā)的小鼠銀屑病模型中，銀屑病小鼠皮膚中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素(neurotropin，NRTN)的上調(diào)能夠通過GFRα-1和GFRα-2促進(jìn)表皮非肽能纖維密度的增加，這些發(fā)現(xiàn)表明抑制NRTN可能是治療銀屑病慢性瘙癢的潛在方法[10]。

瞬時(shí)受體電位離子通道：哺乳動(dòng)物的瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential，TRP)離子通道有6個(gè)亞科，包括經(jīng)典瞬時(shí)受體電位(TRPC)、瞬時(shí)受體電位香草酸亞型(TRPV)、M型瞬時(shí)受體電位(TRPM)、瞬時(shí)受體電位通道錨蛋白跨膜蛋白(TRPA)、多囊蛋白類瞬時(shí)受體電位(TRPP)及黏脂質(zhì)類瞬時(shí)受體電位(TRPML)。

TRP通道不僅在皮膚中感覺神經(jīng)末梢表達(dá)外，也可以在角質(zhì)形成細(xì)胞和皮膚駐留的免疫細(xì)胞在內(nèi)的許多非神經(jīng)元細(xì)胞群體中表達(dá)[11]。瘙癢癥狀可能是由組胺能瞬時(shí)受體電位香草酸-1(TRPV1)陽性途徑、組胺能TRPV1陰性途徑、非組胺能蛋白酶激活受體2(Protease activated receptor-2，PAR-2)途徑和非組胺能5-羥色胺(5-HT)途徑引起的[12]。瘙癢炎癥因子在病理狀態(tài)下長(zhǎng)期反復(fù)刺激TRPA1，使其磷酸化后打開離子通道，促使鈣離子進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后通過脊髓將瘙癢信號(hào)傳遞到大腦，降低瘙癢感覺閾值，因此，TRP通道可能是連接瘙癢相關(guān)炎癥因子和神經(jīng)纖維上瘙癢信號(hào)的橋梁[13]。在慢性瘙癢的銀屑病小鼠模型中，TRPV3空白小鼠的皮膚中PGP-9.5陽性神經(jīng)末梢更少，其自發(fā)性刮擦行為消失，這表明TRPV3可能是慢性瘙癢發(fā)展所必需的介質(zhì)之一[11]。TRPV4是由中等溫度(27～34 ℃)激活的另一個(gè)TRP通道，在皮膚的感覺神經(jīng)元和角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)。Akiyama等[14]證明TRPV4參與非組胺能5-HT途徑引起的瘙癢，這或許與5-HT受體亞型的激活有關(guān)。TRPM8是冷敏外周神經(jīng)元中的一種離子通道，研究表明選擇性使用有效的TRPM8激動(dòng)劑作為止癢藥可能比薄荷醇療效更好[15]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮膚具有由傳入和傳出自主神經(jīng)支配的感覺纖維組成的密集網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。疼痛、發(fā)熱或瘙癢感通過無髓C型神經(jīng)元和A-δ纖維傳遞。無髓C型神經(jīng)纖維負(fù)責(zé)傳遞有關(guān)瘙癢的信息在一個(gè)未指定的位置，而A-δ纖維傳遞關(guān)于瘙癢發(fā)生的位置和時(shí)間的精確信息[16]。感覺神經(jīng)纖維的興奮性信息通過各種神經(jīng)遞質(zhì)向分布在脊髓背角的次級(jí)神經(jīng)元傳遞瘙癢信號(hào)，然后由脊髓通過丘腦和頭后部皮層傳入大腦[17]。杏仁核是負(fù)責(zé)產(chǎn)生恐懼反應(yīng)和焦慮的關(guān)鍵大腦區(qū)域。在大多數(shù)瘙癢研究中，杏仁核和海馬激活似乎相關(guān)，這表明以前的瘙癢記憶可能是與瘙癢相關(guān)焦慮的重要因素，另外，前扁帶狀皮層、島狀皮層與杏仁核一起形成“恐懼網(wǎng)”，在恐懼條件的獲得和消退過程中活躍，而這些區(qū)域通常在瘙癢和抓撓時(shí)被激活[18]。

阿片受體：阿片類物質(zhì)是從罌粟中提取的生物堿及其在體內(nèi)外的衍生物，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果。阿片受體是已知的神經(jīng)系統(tǒng)瘙癢的調(diào)節(jié)器，廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，包括κ、μ、δ、σ 4種亞型。Kupczyk等[19]也發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損中μ-阿片受體可能加重瘙癢，而激活κ-阿片受體則可能減輕瘙癢，這提示表皮阿片受體失衡可能導(dǎo)致神經(jīng)-表皮平衡紊亂，從而加重銀屑病患者瘙癢癥狀。納曲酮是一種持久性阿片類受體拮抗劑，可以影響炎癥、細(xì)胞黏附以及角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和遷移，其已被證明可治療銀屑病、特應(yīng)性皮炎、單純性慢性苔蘚和結(jié)節(jié)性癢疹相關(guān)的瘙癢[20]。前腦啡肽原是一種內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)多肽激素，能夠緩解壓力和疼痛以及調(diào)節(jié)食欲和睡眠，在環(huán)境應(yīng)激中或抗原刺激下能夠在銀屑病皮損的角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)增加[21]。這些證據(jù)表明阿片受體激動(dòng)劑或抑制劑可能是未來治療銀屑病瘙癢的有效藥物。

免疫系統(tǒng)

細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-2被確定為皮膚多模式傷害感受器離散群體的有效激活劑，這些傷害感受器對(duì)內(nèi)源性炎癥介質(zhì)具有化學(xué)敏感性，研究報(bào)道與無瘙癢的銀屑病皮膚相比，瘙癢皮膚中含有IL-2的淋巴細(xì)胞數(shù)量增加[22]。此外，IL-17a、IL-22、IL-23和IL-31的在瘙癢皮膚中mRNA轉(zhuǎn)錄水平均升高[23]。Gottlieb等[24]發(fā)現(xiàn)通過使用IL-17受體拮抗劑(布洛達(dá)魯單抗)選擇性阻斷IL-17受體信號(hào)后，銀屑病患者皮膚面積及嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)和癥狀量表(PSI)評(píng)分下降，其炎癥反應(yīng)和瘙癢明顯改善。IL-22在瘙癢中的作用可能涉及激活促胃液素釋放肽受體途徑，這是一種確定的慢性瘙癢途徑，在銀屑病患者血清和皮膚病變中發(fā)現(xiàn)IL-22水平升高，并且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[25]。IL-23是致病性Th17細(xì)胞增殖和存活所必需的細(xì)胞因子，在銀屑病皮損中高度表達(dá)，并能夠通過調(diào)節(jié)TRPV1活性在組胺能瘙癢途徑中發(fā)揮作用[26]。IL-31由活化的輔助性T細(xì)胞產(chǎn)生，是瘙癢反應(yīng)的主要驅(qū)動(dòng)力，研究發(fā)現(xiàn)銀屑病慢性瘙癢患者通過窄帶紫外線B(UVB)光療治療后，血清IL-31水平顯著降低與瘙癢癥狀減輕一致[27]。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)及其受體TNF受體亞型1(TNFR1)信號(hào)參與外周和中樞的急性和慢性瘙癢機(jī)制，研究報(bào)道銀屑病瘙癢患者的皮膚和血清中TNF-α水平升高，并與疾病的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[28]，而抗TNF-α治療可能是未來針對(duì)慢性瘙癢的新選擇。

肥大細(xì)胞受炎癥刺激的皮膚肥大細(xì)胞釋放如組胺、白三烯、前列腺素、蛋白酶、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子等介質(zhì)，直接刺激瘙癢介導(dǎo)的感覺神經(jīng)上的受體，被刺激的感覺神經(jīng)釋放神經(jīng)肽等物質(zhì)反作用于肥大細(xì)胞，促使其釋放瘙癢介質(zhì)，進(jìn)而增強(qiáng)兩者的相互作用，產(chǎn)生炎癥和瘙癢，形成瘙癢的惡性循環(huán)[29]。一方面，肥大細(xì)胞的數(shù)量和組胺水平在銀屑病患者皮損中升高；另一方面，組胺可以作為中樞神經(jīng)遞質(zhì)，通過與細(xì)胞表面受體相互作用而調(diào)節(jié)疼痛和瘙癢。此外，研究發(fā)現(xiàn)H1受體拮抗劑能夠顯著降低銀屑病皮損中肥大細(xì)胞的數(shù)量和紅斑面積，并減少皮損角質(zhì)形成細(xì)胞中TNF-α、IL-6、IL-8和細(xì)胞間黏附分子-1(intercelluar adhesion molecule-1，ICAM-1)的表達(dá)，這表明H1受體拮抗劑具有抗炎作用[30]。但在臨床治療中卻發(fā)現(xiàn)使用組胺拮抗劑在減輕特應(yīng)性皮炎和銀屑病的慢性瘙癢癥狀方面療效非常有限，部分瘙癢癥狀的改善或許與組胺的鎮(zhèn)靜作用有關(guān)，組胺和瘙癢機(jī)制之間的關(guān)系目前仍不清楚。

Janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路哺乳動(dòng)物的Janus激酶(Janus kinase，JAK)家族包含3個(gè)JAK(JAK1-3)和酪氨酸激酶2(TYK2)，JAK抑制劑通過阻斷JAK介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白(signal transduction and activator of transcription，STAT)，進(jìn)而抑制促炎細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄。銀屑病的許多關(guān)鍵致病介質(zhì)都與JAK-STAT信號(hào)通路相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)JAK抑制劑可以降低與瘙癢有關(guān)的IL-22、IL-23和IL-31等細(xì)胞因子的mRNA水平，減少銀屑病患者表皮中肽能神經(jīng)的數(shù)量[23]。而JAK抑制劑如托法替尼不僅能夠改善銀屑病皮損的炎癥程度，還具有止癢效果[17]。

內(nèi)分泌系統(tǒng)

瘙癢-焦慮循環(huán)機(jī)制或許在很大程度上受自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)和下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸的控制[18]。銀屑病患者慢性炎癥反應(yīng)、疼痛以及瘙癢會(huì)升高大腦的應(yīng)激水平，使ANS和HPA軸釋放促炎因子(包括IL-1、IL-6和TNF-α)，從而調(diào)節(jié)周圍炎癥、瘙癢和疼痛水平[7]。在壓力刺激下，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)受體可以分泌CRH和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，從而激活皮膚外周HPA軸和神經(jīng)炎癥，其中CRH能夠促進(jìn)肥大細(xì)胞的脫顆粒和成熟，并增加皮膚血管通透性，VEGF的釋放促進(jìn)血管生成和血管通透性，而這些則會(huì)在局部吸引其他細(xì)胞因子，進(jìn)而引起神經(jīng)炎癥和瘙癢[25]。Wardhana等[31]則發(fā)現(xiàn)銀屑病患者心理壓力可以通過降低血清5-HT的水平和升高多巴胺的水平來影響銀屑病瘙癢強(qiáng)度。人類皮膚具有與HPA軸相同的外圍功能，在壓力下可以激活催乳激素、α-促黑激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白和交感神經(jīng)系統(tǒng)，而過多系統(tǒng)的參與意味著很難查明銀屑病中引起瘙癢的具體原因[32]。

血管系統(tǒng)

皮膚瘙癢部分是由血管數(shù)量異常引起的，與非瘙癢癥患者相比，銀屑病瘙癢癥患者中e選擇素陽性小靜脈的密度、內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞黏附分子-1(endothelial-leukocyte adhesion molecule-1，ELAM-1)陽性小靜脈的數(shù)量及血清可溶性血管黏附蛋白-1(vascular adhesion protein-1，VAP-1)濃度明顯增加[2，4]。VAP-1是一種具有酶活性的黏附分子，參與淋巴細(xì)胞的遷移，并且可能在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。Madej等[33]發(fā)現(xiàn)在銀屑病患者的血清中可溶性VAP-1水平較高，但其水平高低與銀屑病嚴(yán)重程度之間缺乏相關(guān)性。內(nèi)皮素-1(ET-1)是最有效的血管收縮藥，在皮膚中發(fā)揮重要的生物學(xué)功能，包括角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、白細(xì)胞遷移和血管生成，并引起非組胺能5-HT途徑的瘙癢，這是銀屑病發(fā)病的主要特征，而局部應(yīng)用選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑則能夠顯著減輕銀屑病炎癥的發(fā)展[34]。研究發(fā)現(xiàn)許多炎癥性皮膚病(包括銀屑病)的組織液中前列腺素E2(PGE2)濃度升高，而PGE2除血管舒張作用外，還能加劇組胺和血清素誘導(dǎo)的瘙癢[17]。

其 他

蛋白酶不僅是降解酶，而且還是神經(jīng)遞質(zhì)，能夠調(diào)節(jié)炎癥、疼痛和瘙癢[4]，一方面，蛋白酶是神經(jīng)元或角質(zhì)形成細(xì)胞衍生的PAR-2的重要激活劑；另一方面，PAR-2的激活可誘導(dǎo)SP和CGRP的釋放，進(jìn)而誘導(dǎo)炎性介質(zhì)的分泌并增加瘙癢敏感性[35]。激肽釋放酶(kallikrein，KLK)是來源于內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞和血小板的胰蛋白酶，與皮膚炎癥、傷口愈合和瘙癢等密切相關(guān)，在銀屑病瘙癢患者皮損中發(fā)現(xiàn)KLK6和KLK8明顯上調(diào)，其中血清KLK8水平與銀屑病的臨床皮損嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[36]。二肽基肽酶-Ⅳ(dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ)是一種絲氨酸蛋白酶，Komiya等[37]已證實(shí)DPP-Ⅳ酶活性增加可加重銀屑病的瘙癢癥狀，且DPP-Ⅳ裂解的截短型SP在銀屑病患者血清中明顯增加，表明DPP-Ⅳ抑制劑可能是治療銀屑病瘙癢的有效藥物。這些發(fā)現(xiàn)提示蛋白酶可能參與了銀屑病瘙癢的發(fā)病機(jī)制。

總之，近年來研究發(fā)現(xiàn)了與銀屑病瘙癢相關(guān)的大量致癢物質(zhì)及其特定受體，但瘙癢的具體發(fā)生機(jī)制及大腦的調(diào)控機(jī)制仍不清楚，銀屑病患者的止癢治療依舊是臨床醫(yī)生面臨的一個(gè)難題，未來仍需要更深入的研究來闡明銀屑病的確切瘙癢機(jī)制。