影像學(xué)在老年女性乳腺癌診治中的應(yīng)用進(jìn)展

秦 菁，孝夢甦，朱慶莉

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100730

乳腺癌是中國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，老年乳腺癌的定義指年齡≥70歲患有乳腺癌的患者[1]。隨著人口老齡化，我國老年乳腺癌患者的發(fā)病率也處于上升的趨勢。一項(xiàng)來自上海的數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌的患病年齡呈現(xiàn)雙峰，第一個(gè)高峰是45～55歲，第二個(gè)高峰是70～74歲[2]。2008年，中國65歲及以上的乳腺癌患者占6%～16%，預(yù)計(jì)到2030年，中國65歲及以上的乳腺癌患者會(huì)高達(dá)27%[3]。與中青年乳腺癌患者相比，老年乳腺癌患者的總體死亡率較高，且近年來無明顯改善，提示針對該類特殊乳腺癌人群研究是進(jìn)一步提高乳腺癌患者整體生存率的重點(diǎn)問題。由于缺乏常規(guī)篩查，老年乳腺癌患者就診時(shí)往往腫瘤局部分期晚甚至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由于預(yù)期生存時(shí)間有限，存在嚴(yán)重合并癥，且缺乏針對該類特殊乳腺癌人群的高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在老年乳腺癌患者的診治方面存在許多爭議，導(dǎo)致患者常無法接受標(biāo)準(zhǔn)化的乳腺治療方案[4]，影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，可對老年乳腺癌患者實(shí)現(xiàn)精確評估。本文將對影像學(xué)在老年乳腺癌患者的篩查、診斷、治療、新輔助治療療效評估及隨訪領(lǐng)域的進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討影像學(xué)在老年乳腺癌診治領(lǐng)域的研究方向。

老年女性乳腺癌患者的篩查與早期診斷

由于缺少系統(tǒng)性篩查，老年乳腺癌患者常以觸及腫塊或乳頭溢液等表現(xiàn)較明顯的主訴就診。研究表明，老年患者就診時(shí)腫瘤體積大于中青年女性，T2期(病變直徑2～5 cm)的病灶更多見，且發(fā)現(xiàn)病灶時(shí)常已發(fā)生淋巴結(jié)(44.0%～49.5%)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(5.9%～8.9%)[5-6]。

老年乳腺癌最常見的病理類型仍是浸潤性導(dǎo)管癌和浸潤性小葉癌，但通常為侵襲性較低的低級別腫瘤。老年乳腺癌的病灶免疫組化多為雌激素受體(estrogen receptor，ER)和/或孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽性，而人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)無擴(kuò)增或過表達(dá)[7-8]，預(yù)示著內(nèi)分泌治療會(huì)獲得較好的成效，且分子分型以局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低的管腔A型及B1型為主[9]。由此可知，老年乳腺癌的腫瘤侵襲性低、療效好，如能早期發(fā)現(xiàn)有望顯著改善患者預(yù)后。

一項(xiàng)美國的研究表明，大部分70歲以上女性預(yù)期生存年齡大于10年，50%的75歲以上的女性及25%的80歲以上的女性預(yù)期生存也可以達(dá)到10年以上[10]，這都表明了我們應(yīng)該改變對于老年人預(yù)期壽命短，治療價(jià)值低的觀念，給予這部分患者更多的重視。近年來老年女性乳腺癌的篩查獲益引起廣泛關(guān)注。2015年美國癌癥協(xié)會(huì)(American Cancer Society，ACS)發(fā)布的《一般風(fēng)險(xiǎn)女性乳腺癌篩查指南》建議對于老年女性只要總體健康狀況良好，預(yù)期壽命大于10年者都應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行篩查[11]。許多病例對照或非隨機(jī)對照試驗(yàn)研究表明，篩查可使乳腺癌患者死亡率降低，但并沒有對大于70歲的年齡亞組進(jìn)行單獨(dú)分析，所以篩查能否降低老年乳腺癌患者的死亡率仍沒有確切定論[12]，其中有少部分研究表明篩查可以使老年乳腺癌患者獲益[13]。Barratt等[14]的研究估計(jì)，相比在69歲時(shí)停止篩查，如果對70歲以上的婦女進(jìn)行每兩年一次篩查并持續(xù)10年，乳腺癌死亡人數(shù)將減少2/1000。Badgwell等[15]的研究表明，對于80歲以上的老年乳腺癌患者，5年生存率在無篩查人群中為82%，在不定期篩查者(1～2次/5年)中為88%，規(guī)律篩查者(≥3次/5年)中為94%，可見篩查對于降低老年乳腺癌患者的死亡率有重要價(jià)值。由于老年女性乳腺多為脂肪型，且老年女性乳腺癌患者病灶常具有典型的影像學(xué)表現(xiàn)，乳腺X線攝影(93%)和超聲(86%)的敏感性及準(zhǔn)確率都較高[16-17]，所以篩查更容易及時(shí)發(fā)現(xiàn)并準(zhǔn)確診斷病灶，對于早期診斷很有優(yōu)勢。目前尚無專門針對老年人群的篩查研究，最佳篩查方法和篩查頻率仍需要更多的臨床證據(jù)支持。

老年乳腺癌患者的術(shù)前評估

老年乳腺癌患者往往存在復(fù)雜的合并癥，健康狀況欠佳以及預(yù)期生存時(shí)間短，醫(yī)生擔(dān)心患者無法承受放療、化療的不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者常無法接受標(biāo)準(zhǔn)化的乳腺癌治療方案。有研究表明，在無治療組、單用內(nèi)分泌治療組、乳腺癌根治術(shù)組及保乳術(shù)聯(lián)合輔助治療組的乳腺癌患者5年生存率為46%、51%、82%和90%。在此過程中，約50%的老年乳腺癌患者存在治療不足，導(dǎo)致生存率大幅下降[18]。

最近在許多老年乳腺癌患者研究中提出：治療抉擇應(yīng)該基于患者的功能年齡而非實(shí)際生理年齡[19]，雖然患者的生理年齡已經(jīng)達(dá)到老年人的標(biāo)準(zhǔn)，但通過對他們的健康功能狀態(tài)、營養(yǎng)狀況、認(rèn)知以及社會(huì)心理和經(jīng)濟(jì)背景的綜合評估后，部分老年患者可以得到標(biāo)準(zhǔn)治療的機(jī)會(huì)并從中獲益[20]。2012 年國際老年腫瘤學(xué)會(huì)(SIOG)和歐洲乳腺癌專科學(xué)會(huì)(EUSOMA)聯(lián)合發(fā)布的《老年乳腺癌管理指南》推薦通過老年綜合評估法(comprehensive geriatric assessment，CGA)對老年患者的預(yù)期壽命和接受治療能力進(jìn)行評估，這個(gè)評價(jià)系統(tǒng)可以識(shí)別老年人在軀體、心理社會(huì)及功能方面的受限情況，制定方案以改善合并癥、提高對治療的耐受性，保證治療后的生活質(zhì)量和提高生存率。CGA評估可使部分老年乳腺癌患者獲得手術(shù)的機(jī)會(huì)。但這項(xiàng)評估方法復(fù)雜、耗時(shí)且需要專業(yè)老年醫(yī)學(xué)科醫(yī)生的參與，未在臨床上得到廣泛應(yīng)用，需要探索更加簡便、實(shí)用性強(qiáng)的評估體系對老年乳腺癌患者進(jìn)行個(gè)性化的管理。

對于早期老年乳腺癌患者來說手術(shù)治療仍是最佳選擇，可以有效減少腫瘤負(fù)荷。一項(xiàng)包含1784例老年早期浸潤性乳腺癌研究中，接受單純腫塊切除術(shù)較接受全乳切除術(shù)的患者可獲得更高的腫瘤特異性生存率[21]。單純腫塊切除手術(shù)在病灶完整切除的同時(shí)，對患者的創(chuàng)傷最小、恢復(fù)最快，保證患者的生活質(zhì)量，是老年女性乳腺癌患者的首選手術(shù)。

老年女性乳腺癌的腋窩淋巴結(jié)的處理存在較大爭議。有研究認(rèn)為，老年乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率低，并不能從常規(guī)前哨淋巴結(jié)活檢、腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection，ALND)中獲益，對于臨床腋窩淋巴結(jié)陰性(觸診結(jié)合影像)且接受輔助內(nèi)分泌治療的老年女性患者免除腋窩淋巴結(jié)分期手術(shù)并不會(huì)影響預(yù)期生存[22-24]。但這樣的處理方式將出現(xiàn)一部分陽性腋窩淋巴結(jié)的遺漏，局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高。一項(xiàng)對臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的65～80歲女性乳腺癌T1期患者進(jìn)行手術(shù)和內(nèi)分泌治療聯(lián)合或不聯(lián)合ALND治療的15年隨訪研究顯示，雖然總體生存率沒有明顯差異，但做ALND的患者腋窩復(fù)發(fā)率為0%，而沒有做ALND的患者的復(fù)發(fā)率為3.6%[23]，盡管可以通過二次手術(shù)解決局部復(fù)發(fā)，但其對于老年人的全身狀態(tài)和心理的影響不容忽視。腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的術(shù)前準(zhǔn)確評估是影響老年患者治療預(yù)后的重要因素[21]。提高術(shù)前影像學(xué)對腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的識(shí)別有重要價(jià)值，減少由于遺漏可疑腋窩淋巴結(jié)造成的局部復(fù)發(fā)而帶來的二次手術(shù)創(chuàng)傷[25]。超聲檢查是術(shù)前診斷轉(zhuǎn)移腋窩淋巴結(jié)的重要方法。一項(xiàng)包含了24～79歲的乳腺癌患者的研究表明，二維超聲檢查腋窩淋巴結(jié)皮質(zhì)厚度≥2.5 mm時(shí)，對于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢測敏感性為85%，特異性為73%[26]，并且淋巴結(jié)門結(jié)構(gòu)消失對于診斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感性可達(dá)100%[27]。近年來影像組學(xué)及人工智能深度學(xué)習(xí)為預(yù)測早期乳腺癌的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供了新的研究方法。Gao等[28]利用影像組學(xué)的方法建立了基于原發(fā)乳房病變超聲圖像評估T1/T2侵入性乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)(ALN)狀態(tài)的預(yù)測模型，在訓(xùn)練集中預(yù)測準(zhǔn)確性(AUC)達(dá)到了0.846，在測試集中預(yù)測準(zhǔn)確性達(dá)到了0.733。Zheng等[29]利用臨床參數(shù)與深度學(xué)習(xí)相結(jié)合的方法建立了基于乳腺癌超聲圖像的早期乳腺癌腋窩淋巴結(jié)的預(yù)測模型，結(jié)果顯示對于有無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測準(zhǔn)確性(AUC)可達(dá)到0.902，并且對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷程度的預(yù)測準(zhǔn)確性(AUC)可達(dá)到0.905。但目前尚無專門針對大于70歲人群的影像組學(xué)研究。鑒于老年乳腺癌這一特殊患者群腋窩淋巴結(jié)治療的特殊性，影像組學(xué)研究在該領(lǐng)域應(yīng)用值得進(jìn)一步的探索。

老年女性乳腺癌患者的新輔助治療療效評估

老年乳腺癌患者新輔助治療主要適用于腫瘤累及皮膚、胸壁或腋窩淋巴結(jié)固定而難以實(shí)施手術(shù)切除的情況，主要目的是使腫瘤范圍縮小、腋窩淋巴結(jié)縮小至可以手術(shù)時(shí)，及時(shí)采取手術(shù)治療，以免喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。由于老年乳腺癌病理類型以激素敏感型為主，所以新輔助內(nèi)分泌治療往往可以得到較好的療效，影像學(xué)對于新輔助治療療效評估有著重要的作用。超聲檢查是一種可重復(fù)、便捷的評估方式。二維超聲可以確定原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)的位置、形態(tài)、治療前后大小變化。在新輔助治療過程中，腫瘤微血管成分的減少往往先于腫瘤形態(tài)學(xué)的改變，超聲造影是一種利用微泡進(jìn)行血池顯像的安全、無創(chuàng)、無輻射的影像工具，可以對病灶內(nèi)的微血管進(jìn)行評估。有研究表明，超聲造影對于病灶大小的評估及與病理的一致性優(yōu)于MRI，所得到的預(yù)測效果與MRI一致[30]。同時(shí)超聲造影可以通過造影增強(qiáng)強(qiáng)度、時(shí)間-強(qiáng)度曲線的曲線下面積、達(dá)峰時(shí)間等更加精確的定量指標(biāo)對新輔助治療的療效進(jìn)行動(dòng)態(tài)評估[31]。超聲彈性成像對于新輔助治療的療效評估也有一定的作用，新輔助治療有效者，殘余病灶的硬度會(huì)減低，而無效者則不會(huì)發(fā)生明顯改變[32-33]。對于綜合狀態(tài)較差，無法耐受大范圍手術(shù)的老年乳腺癌患者，新輔助治療可以一定程度的降低腫瘤負(fù)荷。目前尚無專門針對老年患者的新輔助治療影像學(xué)評估研究，如何準(zhǔn)確評估療效，把握手術(shù)時(shí)機(jī)，值得我們進(jìn)一步研究。

老年女性乳腺癌患者的術(shù)后隨訪

乳腺癌術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率為5%～27%[34]。對于大部分老年患者僅進(jìn)行單純腫塊切除術(shù)，臨床陰性的腋窩淋巴結(jié)不做處理，也不進(jìn)行保乳術(shù)后的放療，僅在術(shù)后選擇至少5年的芳香化酶抑制劑為主的內(nèi)分泌治療[35]，導(dǎo)致術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高。研究表明，局部復(fù)發(fā)是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)測因子，與沒有復(fù)發(fā)的患者相比，局部復(fù)發(fā)患者中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或乳腺癌相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高[36]。因此，需要規(guī)律的影像學(xué)隨訪，及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)并給予及時(shí)治療，以改善患者預(yù)后。

在保乳術(shù)后，對于功能狀態(tài)和預(yù)期壽命尚可的老年乳腺癌患者，有必要在完成局部治療后6～12個(gè)月行乳腺X線攝影檢查來監(jiān)測殘余乳房及對側(cè)乳房，并每年接受1次乳腺X線攝影隨訪，直到預(yù)期壽命不足5～10年，這樣的隨訪可以降低乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)[37-38]。超聲成像技術(shù)便捷、無電離輻射，不需要使用造影劑，安全性好，是首選的影像學(xué)隨診技術(shù)。相比于乳房X線檢查，超聲檢查可以更好的檢測胸壁復(fù)發(fā)及腋窩淋巴結(jié)。對于保乳術(shù)后，臨床和X線/超聲檢查特征可疑復(fù)發(fā)的患者，乳腺M(fèi)RI診斷敏感性(100%)、特異性(88.8%)高，其較高的陰性預(yù)測值(100%)可以除外復(fù)發(fā)[39]。PET/CT有助于識(shí)別晚期內(nèi)乳淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，檢測準(zhǔn)確率95%[40]，但對于早期腫瘤負(fù)荷較小的微轉(zhuǎn)移及解剖位置顯示較差，且費(fèi)用較高。雖然影像學(xué)隨訪可以提高局部可疑復(fù)發(fā)病灶的檢出率，但部分研究顯示病灶檢測的假陽性率也隨之上升，增加患者恐慌不安的情緒，所以我們應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)碾S訪方式并正確的看待隨訪結(jié)果[41]。

總 結(jié)

隨著社會(huì)逐漸步入老齡化，老年乳腺癌患者比例顯著升高，既往認(rèn)為70歲以上老年患者預(yù)期壽命短、身體狀態(tài)差無法耐受標(biāo)準(zhǔn)化治療，但事實(shí)上，現(xiàn)在大部分70歲以上的老年人預(yù)期生存時(shí)間大于10年，我們更應(yīng)該注重患者的功能年齡而非生理年齡，對她們的身心、認(rèn)知、功能狀態(tài)等各方面進(jìn)行綜合評估，識(shí)別出可以從標(biāo)準(zhǔn)化治療中獲益的人。影像學(xué)在篩查、診斷、治療、新輔助治療療效評估及隨訪方面有著不可或缺的重要作用。但由于70歲以上的老年患者常被排除在研究隊(duì)列之外，現(xiàn)在大部分研究納入的研究對象僅有少量為老年乳腺癌亞組患者，缺乏明確的研究結(jié)論。因此，開展針對老年乳腺癌患者的影像學(xué)研究，為老年乳腺癌患者的臨床診治提供高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)，以達(dá)到精準(zhǔn)治療改善預(yù)后的目的，是今后研究的重要方向。