心房顫動(dòng)與癡呆*

李明陽(yáng)，李文平，王沛堅(jiān)

（1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科, 四川成都 610500；2.成都市第八人民醫(yī)院，四川成都 610503）

心房顫動(dòng)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)房顫）是臨床中最常見(jiàn)的心律失常之一。全球范圍內(nèi)房顫的患病率為2%～4%，我國(guó)的研究數(shù)據(jù)顯示房顫的患病率為1.6%[1-2]。房顫的患病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加，與51～56 歲人群相比，71～80 歲人群房顫患病率增加了5 倍，>80 歲高齡人群房顫患病率增加了6 倍，高達(dá)10%～17%[3]。癡呆同樣隨年齡增長(zhǎng)而患病率增加，預(yù)計(jì)目前全球范圍內(nèi)有5 000 萬(wàn)人患有癡呆，我國(guó)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示癡呆在老年人群中的患病率為5.6%，估計(jì)約有950 萬(wàn)人患有癡呆，而且隨著人口老齡化進(jìn)程的加劇這一數(shù)字還會(huì)增長(zhǎng)[4-5]。雖然癡呆的病理生理機(jī)制目前尚未完全明確，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，房顫可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和癡呆。本文結(jié)合房顫導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和癡呆的可能機(jī)制，通過(guò)對(duì)房顫的干預(yù)降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 房顫導(dǎo)致認(rèn)知功能下降和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加

現(xiàn)有研究表明房顫與認(rèn)知功能下降、癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這種風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于缺血性卒中。一項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的前瞻性隊(duì)列研究顯示，與非房顫患者相比，既往無(wú)缺血性卒中房顫患者的認(rèn)知功能降低了16%，癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加了23%[6]。并且房顫負(fù)荷與認(rèn)知功能惡化具有明顯相關(guān)性[7]。一項(xiàng)回顧性研究顯示> 60 歲房顫人群癡呆的年發(fā)病率為4.1%，而無(wú)房顫人群癡呆的年發(fā)病率為2.7%，房顫患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[=1.52（95%CI：1.43，1.63）]，亞組分析顯示房顫增加了阿爾茨海默病[=1.31（95% CI：1.20，1.43）]和血管性癡呆[=2.11（95% CI：1.85，2.41）]的風(fēng)險(xiǎn)[8]。一項(xiàng)薈萃分析包括18 個(gè)研究，涉及3 559 349 例房顫患者，其中902 741 例（25.3%）在隨訪期間出現(xiàn)癡呆，同樣顯示房顫明顯增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)[=1.40（95% CI：1.27，1.54）][9]。與年長(zhǎng)的癡呆患者比較，早發(fā)癡呆（<65 歲）嚴(yán)重影響患者參與社會(huì)經(jīng)濟(jì)活動(dòng)，對(duì)社會(huì)、家庭及個(gè)人的影響較老年患者更大。一項(xiàng)研究顯示< 65 歲房顫患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)[=2.91（95%CI：1.93，4.41）]較> 65 歲房顫患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)更高[= 1.67（95%CI：1.49，1.87）]，年輕房顫患者較年長(zhǎng)房顫患者更易患癡呆[10]。

2 房顫導(dǎo)致認(rèn)知功能下降和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加的可能機(jī)制

房顫導(dǎo)致的缺血性卒中后大面積腦神經(jīng)細(xì)胞缺血壞死會(huì)影響大腦生理功能，出現(xiàn)認(rèn)知功能降低和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，無(wú)缺血性卒中房顫患者認(rèn)知功能降低與癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚不完全清楚，可能包括無(wú)癥狀性腦梗死、慢性腦灌注不足、腦微出血、腦萎縮和炎癥反應(yīng)等因素。房顫患者出現(xiàn)認(rèn)知功能降低和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加并非某單一機(jī)制所致，而是這些機(jī)制的共同結(jié)果。

2.1 卒中

卒中是導(dǎo)致認(rèn)知功能降低和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因，大約30%～70%的卒中患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能降低和癡呆[11]。一項(xiàng)研究顯示首次卒中后癡呆發(fā)生率為10%，而再次卒中的癡呆發(fā)生率高達(dá)30%。卒中后是否發(fā)生認(rèn)知功能降低和癡呆主要取決于卒中的類(lèi)型、嚴(yán)重程度、病變的部位和體積、初發(fā)還是再發(fā)卒中等因素[12]。房顫作為缺血性卒中的主要原因之一，占缺血性卒中的20%～30%，是普通人群的4～5 倍，因此，房顫是認(rèn)知功能降低和癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。

2.2 無(wú)癥狀性腦梗死

無(wú)癥狀性腦梗死無(wú)相應(yīng)的卒中或短暫性腦缺血癥狀及體征，然而MRI 顯示有≥1 個(gè)具有腦梗死特征的病灶，則稱(chēng)為無(wú)癥狀性腦梗死。無(wú)癥狀性腦梗死多由來(lái)自左心耳和頸動(dòng)脈的微血栓栓塞所致。研究發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀性腦梗死與認(rèn)知功能降低和癡呆具有相關(guān)性，可成倍增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)。房顫時(shí)微血栓形成增多易導(dǎo)致多發(fā)性無(wú)癥狀性腦梗死，其無(wú)癥狀性腦梗死發(fā)生率高達(dá)38%，顯著高于普通人群[14-15]。一項(xiàng)前瞻性研究納入了935 例既往無(wú)卒中和認(rèn)知功能障礙的房顫患者，隨訪10年后發(fā)現(xiàn)，MRI 顯示有無(wú)癥狀性腦梗死的房顫與認(rèn)知功能降低有相關(guān)性，提示無(wú)癥狀性腦梗死在房顫患者的認(rèn)知功能下降中起重要作用[16]。

2.3 慢性腦灌注不足

房顫時(shí)由于房室收縮不協(xié)調(diào)、心輸出量下降，每搏輸出量和心室率變異性增大，會(huì)導(dǎo)致腦血流量減少，腦灌注不足。使用MRI 和經(jīng)顱多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)房顫時(shí)大腦小動(dòng)脈和毛細(xì)血管血流量較竇性心律時(shí)明顯減少，同時(shí)血流減少程度又與認(rèn)知功能損害有相關(guān)性[17]。行導(dǎo)管消融后恢復(fù)竇性心律的患者腦灌注得到改善，認(rèn)知功能得到一定程度的恢復(fù)。恢復(fù)竇性心律者與仍是房顫心律者相比，患阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)顯著下降（0.2%VS 0.9%）[18]。

2.4 腦微出血

腦微出血在老年患者中患病率較高，并隨年齡增長(zhǎng)而增加。房顫患者腦微出血檢出率約為37%，顯著高于非房顫患者。腦微出血通常提示腦動(dòng)脈淀粉樣病變和高血壓性或動(dòng)脈硬化微血管病變，主要反映潛在腦小血管疾病的嚴(yán)重程度[19]。研究發(fā)現(xiàn)腦微出血患者執(zhí)行能力及視覺(jué)空間能力明顯降低，與認(rèn)知功能障礙和癡呆存在一定的關(guān)聯(lián)[20]。另外腦微出血存在時(shí)可顯著增加2 倍缺血性卒中和8 倍腦出血風(fēng)險(xiǎn)，間接導(dǎo)致認(rèn)知功能降低和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。

2.5 腦萎縮

房顫與腦體積和認(rèn)知功能損害相關(guān)[21]。房顫患者的學(xué)習(xí)與記憶能力、注意與執(zhí)行能力均低于無(wú)房顫患者，MRI 顯示參與學(xué)習(xí)和記憶的腦海馬體體積較無(wú)房顫患者明顯縮小，提示房顫是認(rèn)知損害和海馬體萎縮的危險(xiǎn)因素[22]；另外還發(fā)現(xiàn)房顫患者參與記憶的形成和陳述性記憶與空間性記憶鞏固的內(nèi)嗅皮質(zhì)層的體積同樣小于無(wú)房顫患者。房顫導(dǎo)致腦萎縮的機(jī)制尚不清楚，可能與灰質(zhì)灌注不足、無(wú)癥狀性腦梗死、腦微出血和炎癥反應(yīng)相關(guān)[23]。

2.6 炎癥反應(yīng)

房顫時(shí)C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6（IL-6）的表達(dá)增加，而這些炎癥產(chǎn)物又參與房顫的發(fā)生和維持。有研究顯示C 反應(yīng)蛋白、IL-6、腫瘤壞死因子-α 參與認(rèn)知功能降低和癡呆的發(fā)生[24]。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致認(rèn)知功能降低和癡呆的具體機(jī)制尚不清楚，可能與炎癥反應(yīng)參與的氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、神經(jīng)細(xì)胞壞死凋亡等有關(guān)[25]。

3 房顫相關(guān)癡呆的預(yù)防

房顫的管理包括抗凝和節(jié)律控制。通過(guò)抗凝治療能很大程度地降低缺血性卒中和全身性血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，而節(jié)律控制能改善房顫患者的癥狀和預(yù)后[2，12]。越來(lái)越多的研究顯示對(duì)房顫的抗凝治療和節(jié)律控制同樣能改善房顫患者的認(rèn)知功能和降低發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 房顫抗凝治療降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)

3.1.1 口服抗凝藥物降低房顫相關(guān)癡呆風(fēng)險(xiǎn)房顫相關(guān)癡呆的發(fā)病機(jī)制是多因素的，其中缺血性卒中和無(wú)癥狀性腦梗死可能起主要作用。雖然口服抗凝藥物（oral anticoagulants, OACs）的主要作用是預(yù)防缺血性卒中和血栓栓塞，然而越來(lái)越多的證據(jù)顯示OACs 能降低房顫相關(guān)癡呆風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)來(lái)自瑞典的回顧性研究納入444 106 例房顫患者，其中45.7%的患者接受了OACs 治療，該研究顯示，與未接受OACs 患者比較，首次診斷<30 d 就開(kāi)始OACs 治療的房顫患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低了29%[=0.71（95% CI：0.68，0.74）][26]，表明盡早抗凝治療對(duì)房顫患者的認(rèn)知保護(hù)和癡呆預(yù)防有益。KIM[8]的一項(xiàng)納入262 611 例房顫患者的回顧性研究也證實(shí)，房顫患者接受OACs 治療能降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)[=0.61（95% CI：0.54，0.68）]。一項(xiàng)納入14個(gè)研究，共797 851例房顫患者的薈萃分析顯示，與未接受OACs 治療或僅服用阿司匹林的患者相比，接受OACs 治療的患者認(rèn)知功能障礙及癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[=0.74（95% CI：0.58，0.95）][27]。另外，對(duì)低卒中風(fēng)險(xiǎn)（CHA2DS2-VASc≤1 分）的房顫患者指南中并沒(méi)有明確強(qiáng)調(diào)必須抗凝治療，然而MADHAVAN 等[28]的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于年齡> 65 歲的低卒中風(fēng)險(xiǎn)房顫人群接受OACs 治療能顯著降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)[=0.62（95% CI：0.48，0.81）]。

3.1.2 房顫相關(guān)癡呆預(yù)防的口服抗凝藥物選擇無(wú)論是華法林還是直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulant, DOACs）均能降低房顫相關(guān)的癡呆風(fēng)險(xiǎn)。但需注意的是，服用華法林的房顫患者的較低的治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比（time in therapeutic range, TTR）不僅不會(huì)降低房顫相關(guān)的癡呆風(fēng)險(xiǎn)，甚至?xí)黾影V呆風(fēng)險(xiǎn)[28-29]。其可能機(jī)制是較低TTR 的抗凝療效不確切和超治療性國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值導(dǎo)致腦微出血和慢性腦損傷，反而導(dǎo)致認(rèn)知功能降低和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加。而DOACs 優(yōu)勢(shì)在于具有穩(wěn)定的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，抗凝效果確切，安全性較華法林高，從理論上講，DOACs 預(yù)防房顫相關(guān)癡呆要優(yōu)于華法林。目前還沒(méi)有關(guān)于不同OACs 預(yù)防房顫相關(guān)癡呆有效性的隨機(jī)數(shù)據(jù)。DOACs 在降低房顫相關(guān)癡呆風(fēng)險(xiǎn)上要優(yōu)于華法林的結(jié)論均來(lái)自觀察性研究數(shù)據(jù)[30-33]。KIM 等[32]比較了房顫患者接受DOACs 和華法林治療的癡呆發(fā)生率，結(jié)果顯示接受DOACs 的癡呆風(fēng)險(xiǎn)較華法林更低[=0.78（95% CI：0.69，0.90）]。3 種DOACs（達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班）的癡呆風(fēng)險(xiǎn)均低于華法林，而利伐沙班優(yōu)于達(dá)比加群酯[=0.83（95% CI：0.74，0.92）]。一項(xiàng)包括9 個(gè)研究，611 069 例房顫患者的薈萃分析顯示，DOACs 降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于華法林[=0.56（95% CI：0.34，0.94）]，其中，阿哌沙班[=0.58（95% CI：0.50，0.67）]和利伐沙班[=0.67（95%CI：0.61，0.75）]降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于華法林，而達(dá)比加群酯卻無(wú)顯著差異[33]。而LEE 等[34]的研究卻顯示只有在65～74 歲人群或有缺血性卒中病史的人群中，DOACs 比華法林更有益。也有研究顯示華法林與DOACs 在降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)[=0.97（95%CI：0.67，1.40）]上無(wú)明顯差異[26]。造成這一結(jié)論的原因可能DOACs 占比很小，僅占研究人群的2.5%，并且服用華法林人群的TTR 遠(yuǎn)高于70%。

3.2 導(dǎo)管消融降低房顫相關(guān)癡呆風(fēng)險(xiǎn)

房顫導(dǎo)管消融在維持竇性心律和減少房顫發(fā)作次數(shù)較抗心律失常藥物更為有效，能顯著改善生活質(zhì)量[13，35]。研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管消融在短期內(nèi)會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能降低，多與消融過(guò)程中微血栓脫落致無(wú)癥狀性腦梗死有關(guān)。一項(xiàng)研究顯示導(dǎo)管消融術(shù)后48 h 時(shí)有13.7%的患者出現(xiàn)認(rèn)知功能降低，但一般都會(huì)在6 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)至消融前水平，其中有超一半的患者認(rèn)知功能評(píng)分優(yōu)于消融前[36]。而導(dǎo)管消融術(shù)后長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示導(dǎo)管消融不會(huì)導(dǎo)致房顫患者認(rèn)知功能降低，反而會(huì)改善認(rèn)知功能，尤其是術(shù)前已有認(rèn)知功能下降的患者最為明顯[37-38]。同樣導(dǎo)管消融也能降低癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)納入787 例接受導(dǎo)管消融治療的房顫患者隨訪（9.0±2.6）年的研究發(fā)現(xiàn)，與未消融的房顫患者比較，導(dǎo)管消融組癡呆年發(fā)病率顯著降低（0.58% VS 0.31%）[39]。另一項(xiàng)研究也支持導(dǎo)管消融降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還降低死亡和卒中風(fēng)險(xiǎn)[18]。目前納入人數(shù)最多的是KIM 等[40]的一項(xiàng)研究，共納入了27 097 例房顫患者，其中導(dǎo)管消融占34%，藥物治療占66%，中位隨訪期為52 個(gè)月，結(jié)果顯示，與接受藥物治療的患者相比，導(dǎo)管消融患者總體上表現(xiàn)出較低的年發(fā)病率（8.1‰ VS 5.6‰）和較低的癡呆風(fēng)險(xiǎn)[=0.73（95% CI：0.58，0.93）]，其中消融成功恢復(fù)竇性心律能顯著降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)，而消融失敗則沒(méi)有觀察到顯著差異。癡呆風(fēng)險(xiǎn)的降低應(yīng)該與恢復(fù)竇性心律相關(guān)，而非導(dǎo)管消融本身。在另一研究中發(fā)現(xiàn)在同等抗凝條件下，房顫患者節(jié)律控制策略（消融或抗心律失常藥物）比心室率控制策略的癡呆風(fēng)險(xiǎn)低[=0.86（95% CI：0.80，0.93）]。特別是在低卒中風(fēng)險(xiǎn)房顫患者中啟動(dòng)節(jié)律控制更有助于預(yù)防癡呆[41]。

4 房顫和癡呆的共同血管危險(xiǎn)因素干預(yù)

房顫和癡呆存在著共同的血管危險(xiǎn)因素，包括年齡、高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙、過(guò)量飲酒等，這些危險(xiǎn)因素參與房顫和癡呆的發(fā)生、發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)高血壓、高血糖和高脂血癥的累積暴露量與認(rèn)知功能惡化相關(guān)。血管危險(xiǎn)因素越多，大腦白質(zhì)、灰質(zhì)的健康狀況就越差[42]。用于房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的CHA2DS2-VASc 評(píng)分系統(tǒng)同樣可預(yù)測(cè)房顫患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)，也進(jìn)一步證實(shí)了血管危險(xiǎn)因素在癡呆發(fā)生中的作用[8]。

通過(guò)糾正可控的血管危險(xiǎn)因素可降低房顫和癡呆風(fēng)險(xiǎn)[13，43-44]。高血壓和糖尿病是房顫和癡呆的危險(xiǎn)因素。高血壓患者房顫和癡呆患病風(fēng)險(xiǎn)是血壓正常人群的1.7 倍和1.6 倍。高血壓導(dǎo)致認(rèn)知功能降低和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加可能與亞臨床血管性腦損傷（白質(zhì)病變、腦微出血及無(wú)癥狀性腦梗死）有關(guān)。對(duì)高血壓患者進(jìn)行降壓治療會(huì)降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)[45]。強(qiáng)化降壓至120/80 mmHg 以下則癡呆[=0.8（95%CI：0.1，1.0）]、血管性癡呆[=0.5（95% CI：0.3，0.8）]和阿爾茨海默病[=0.8（95%CI：0.6，1.0）]的10年風(fēng)險(xiǎn)最低[46]。但也有研究[47]發(fā)現(xiàn)過(guò)度降壓將會(huì)導(dǎo)致癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加，以120/80 mmHg 為基線，收縮壓每降低10 mmHg 和舒張壓每降低5 mmHg，其癡呆風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加4.6%。糖尿病患者的房顫和癡呆風(fēng)險(xiǎn)是血糖正常人群的2 倍和1.6 倍，癡呆風(fēng)險(xiǎn)隨糖尿病的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度而增加，降糖治療同樣能降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)[=0.8（95%CI：0.4，0.9）][48]。

綜上所述，除卒中外，房顫還可通過(guò)無(wú)癥狀性腦梗死、慢性腦灌注不足、腦微出血、腦萎縮和炎癥反應(yīng)等途徑導(dǎo)致認(rèn)知功能降低和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加。通過(guò)對(duì)房顫的干預(yù)，抗凝、導(dǎo)管消融或抗心律失常藥物恢復(fù)竇性節(jié)律可改善認(rèn)知功能和降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)。由于房顫所帶來(lái)的卒中、血栓栓塞和癡呆均有很高的致殘率和致死率，對(duì)社會(huì)、家庭及個(gè)人造成沉重的負(fù)擔(dān)，因此很有必要加強(qiáng)房顫患者的抗凝和節(jié)律控制。更重要的是，房顫和癡呆有著共同的血管危險(xiǎn)因素，對(duì)可控的血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)能很大程度地降低房顫和癡呆風(fēng)險(xiǎn)。