“雙打擊”多發(fā)性骨髓瘤的研究進(jìn)展〔1〕

馬東升，徐玉秀，王萌，吳勝勝

(駐馬店市中心醫(yī)院，河南 駐馬店 463000)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)屬于一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性腫瘤，伴有異常的免疫球蛋白分泌，可導(dǎo)致免疫力低下及多臟器損傷，預(yù)后具有明顯的異質(zhì)性，MM發(fā)病率在血液腫瘤位居第2位。近年來大量新藥的出現(xiàn)極大地改善了MM的預(yù)后，但高危MM患者總生存期(OS)仍不足3 年，因此精準(zhǔn)預(yù)后分層對(duì)指導(dǎo)治療和改善患者預(yù)后具有非常重要的意義。

2019 年Walker等[1]提出了“雙打擊”MM的新概念，其發(fā)病時(shí)病情更重，硼替佐米、來那度胺、沙利度胺等藥物也難以改善患者預(yù)后，故可選擇其他治療方案，如達(dá)雷木單抗、自體造血干細(xì)胞移植、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(CAR-T)等，以改善患者的無進(jìn)展生存期(PFS)及OS。本文從“雙打擊”MM的概述、臨床及生物學(xué)特征、療效與預(yù)后等方面做一綜述。

1 “雙打擊”MM的由來

在過去的20 年里，我們對(duì)新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤(NDMM)患者的治療取得了很大的進(jìn)步，然而，并非所有患者都同樣獲益，尤其是高危MM患者[1]。高危MM患者往往預(yù)后不良，且早期診斷比較困難。隨著時(shí)間的推移，高風(fēng)險(xiǎn)的定義不斷演化，至今沒有一個(gè)確切的定義被一致接受或在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用。目前主要依賴于細(xì)胞遺傳學(xué)和臨床生物標(biāo)志物來定義高風(fēng)險(xiǎn)，包括國(guó)際分期系統(tǒng)(ISS)分期Ⅲ期、存在不良染色體易位和17p缺失(del 17p)。然而，由于這些變量的應(yīng)用和解釋不統(tǒng)一，導(dǎo)致對(duì)不同高危人群的描述結(jié)果不同。例如，ISS劃分為高危組占33.6%，中位OS為29個(gè)月，而國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)劃分為高危組占20%，4 年的無進(jìn)展生存率為12%，總生存率為35%[1-2]。修訂后的ISS(R-ISS)納入了遺傳標(biāo)記t(4；14)和del(17p)，但未納入1q擴(kuò)增或TP53突變數(shù)據(jù)，R-ISS分類中的高危組占10%，中位PFS為29個(gè)月，5年總生存率為40%[3]。另外，梅奧骨髓瘤分層和風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整治療(mSMART)分層系統(tǒng)也較為廣泛使用，以此提出基于危險(xiǎn)分層的治療。

基于對(duì)MM預(yù)后分層的深入研究及雙打擊淋巴瘤的研究，近些年國(guó)外學(xué)者[4-5]提出“多發(fā)性骨髓瘤雙打擊”的概念，目前定義“雙打擊”MM尚不完全統(tǒng)一。mSMART 3.0定義“雙打擊”MM為具備以下任何2個(gè)高危的細(xì)胞遺傳學(xué)異常(HRCA)：t(14；16)，t(14；20)，t(4；14)，17p-，P53基因突變；1q gain，R-ISS Ⅲ期，S期漿細(xì)胞指數(shù)增高、高?；虮磉_(dá)譜異常。Walker等[5]通過對(duì)1 273 例NDMM全基因組測(cè)序分析提出了“雙打擊”MM新概念：雙等位TP53失活或ISS分期Ⅲ期和CKS1B擴(kuò)增。CKS1B基因位于1q21，其拷貝數(shù)與1q21拷貝數(shù)呈正相關(guān)，骨髓瘤基因組項(xiàng)目(MGP)定義“CKS1B擴(kuò)增”為≥4 個(gè)拷貝數(shù)。

2 臨床及生物學(xué)特征

馬濤等[6]應(yīng)用原位熒光雜交技術(shù)(FISH)檢測(cè)146 例初診MM患者的1q21擴(kuò)增及17p缺失情況，對(duì)ISS分期Ⅲ期合并1q21擴(kuò)增和(或)伴17p缺失定義為雙打擊MM組，雙打擊組的β2微球蛋白(β2-MG)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酐、血鈣、骨髓漿細(xì)胞的比例及國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)分組高危組者，其比例均較非雙打擊組高，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=32.489，P<0.05)；雙打擊組患者的血紅蛋白為(75.14±20.65) g/L，低于非雙打擊組的(88.21±26.31) g/L(P=0.002)。劉雪蓮等[7]基于FISH檢測(cè)“雙打擊”類型的預(yù)后價(jià)值，經(jīng)統(tǒng)計(jì)生存分析示：1 種HRCA伴非HRCA組和≥2種HRCA組中位無進(jìn)展生存期分別為19.1 個(gè)月和12.1 個(gè)月，與僅攜帶一種HRCA組的PFS(32.2個(gè)月)相比明顯縮短。Baysal等[8]對(duì)確診的159 例MM患者的研究結(jié)果顯示24 例患者檢測(cè)到1種HRCA，7 例有2種HRCA，2 例有3 種HRCA。兩種高危異?；颊叩目偵嫫趦H為(6±4.2) 個(gè)月，單一高危異?；颊叩目偵嫫跒?32.0±25.6) 個(gè)月，無高危異?；颊叩目偵嫫跒?57.0±9.6) 個(gè)月。

Walker等[5]研究結(jié)果顯示，“雙打擊”患者占所有MM患者的6.1%，此類型患者中位總生存期僅20.7個(gè)月，中位PFS為15.4 個(gè)月，危險(xiǎn)度分層歸屬于極高危。劉雪蓮等[9]回顧分析初診的270 例MM患者資料，定義ISS分期Ⅲ期和兩種HRCA(1q獲得/擴(kuò)增和17p-)為打擊因素，無打擊因素者66 例(24.4%)，中位PFS和OS分別為28.9 個(gè)月和53.7 個(gè)月；有一種打擊因素者120 例(44.4%)，中位PFS和OS分別為23.0 個(gè)月和42.3 個(gè)月(P>0.05)，后者預(yù)后差。相比一種打擊因素組，攜帶兩種及以上打擊因素者84 例(31.1%)，中位PFS和OS均明顯縮短，分別為14.5個(gè)月和18.4個(gè)月(P<0.001)，其中有5 例(1.9%)患者具有三種打擊因素，其PFS和OS均較兩種打擊因素者明顯縮短，三種打擊因素組預(yù)后最差。羅添丞等[10]根據(jù)Walker提出的“雙打擊”MM，回顧性分析了2010年—2016年收治的89 例MM患者，結(jié)果顯示“雙打擊”者DS分期均為Ⅲ期，R-ISS分期多數(shù)為Ⅲ期，雙打擊組與非雙打擊組處于R-ISS Ⅲ期者的比例分別為73.33%和25.68%(P=0.001)。雙打擊MM患者15 例均攜帶1q21，其中53.33%為IgD型。雙打擊MM具有純合型TP53突變者中位OS(25.7個(gè)月)顯著低于雜合型(40.4個(gè)月)和野生型(34.1個(gè)月)兩組患者。1q21獲得組(拷貝數(shù)1～3)與1q21正常組的預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1q21擴(kuò)增組(拷貝數(shù)≥4)中位OS僅為15.4個(gè)月。雙打擊MM組中位PFS(8.4個(gè)月)明顯短于非雙打擊組(14.2 個(gè)月)(P<0.05)。雙打擊組中位OS(22.2個(gè)月)明顯短于非雙打擊組(39.2 個(gè)月)(P<0.001)。

總之，不管是mSMART 3.0定義的還是Walker等提出了“雙打擊”多發(fā)性骨髓瘤，多項(xiàng)研究證實(shí)“雙打擊”MM患者的臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重，OS不足3 年，且預(yù)后較R-ISS分期Ⅲ期的患者更差，為極高危群體。

3 治療及預(yù)后

馬濤等[6]針對(duì)雙打擊MM組患者應(yīng)用含硼替佐米組的4年總生存率(25.4%)高于傳統(tǒng)方案組(12.3%)，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，同時(shí)也證明了兩種方案對(duì)雙打擊MM組患者的治療效果均較差。但有部分學(xué)者研究結(jié)果顯示[11-13]，硼替佐米誘導(dǎo)可改善t(4；14)患者的短期預(yù)后，來那度胺可改善t(4；14)患者的預(yù)后，并不能改善17p缺失患者的預(yù)后。為證實(shí)在新藥時(shí)代自體造血干細(xì)胞移植(Auto-HSCT)作為一線鞏固治療是否能逆轉(zhuǎn)雙/三打擊骨髓瘤不良預(yù)后，Yang等[14]回顧分析了2010年1月—2019年12月240 例MM患者誘導(dǎo)治療后行自體造血干細(xì)胞移植(APBSCT)鞏固治療，大多數(shù)患者在APBSCT后接受維持治療，末次隨訪時(shí)間為2020年4月30日。FISH結(jié)果顯示110 例患者無任何高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常，96 例有一種高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常，31 例有兩種高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常(雙打擊)，3 例有三種高危異常(三打擊)。因三打擊患者較少，將雙打擊患者和三打擊患者合并為一個(gè)亞組進(jìn)行進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示，在APBSCT后第100天，深度緩解率為84.6%，亞組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪中位時(shí)間33.5個(gè)月，中位PFS為41個(gè)月，中位OS為89個(gè)月。雙打擊和三打擊亞組患者的中位PFS遠(yuǎn)短于其他亞組。雙重打擊和三重打擊亞組患者的中位OS比其他亞組顯著縮短。因此對(duì)于雙/三打擊MM患者，單純化療是不夠的，即使方案中包含了新藥，而且APBSCT可能部分克服雙/三打擊患者耐藥或復(fù)發(fā)的問題。APBSCT后第100天，達(dá)到緩解的MM患者有更長(zhǎng)的PFS，而高危、雙打擊和三打擊、血清肌酐>177 mmol/L、髓外疾病與更短的OS相關(guān)，尤其是高危(HR=2.908，95%CI：1.539～5.493，P=0.001)、雙打擊和三打擊(HR=5.549，95%CI：2.532～11.715，P<0.001)。故APBSCT后第100天緩解MM患者可以提示更長(zhǎng)的PFS和OS。Dispenzieri[15]研究顯示，雖然來那度胺、硼替佐米不能改善17p缺失及t(4；14)的OS，但卻可以改善其PFS，且行APBSCT鞏固可延長(zhǎng)其PFS及OS。對(duì)于雙打擊MM患者進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植能否改善預(yù)后，目前尚無明確定論。雙打擊MM患者預(yù)后不良，現(xiàn)有的新藥物不能有效延長(zhǎng)其OS。即使在新藥物時(shí)代，自體造血干細(xì)胞移植也應(yīng)該成為雙/三打擊MM患者的一線治療方案。

4 展 望

“雙打擊”MM的提出有助于發(fā)現(xiàn)真正高危的MM患者。檢測(cè)需借助FISH及TP53基因測(cè)序等技術(shù)，當(dāng)前應(yīng)用FISH技術(shù)檢測(cè)1q21擴(kuò)增臨床已普遍開展，但并未常規(guī)描述其擴(kuò)增的拷貝數(shù)，為進(jìn)一步研究雙打擊MM，指導(dǎo)臨床實(shí)踐，推薦將TP53二代測(cè)序(NGS)也應(yīng)常規(guī)納入MM患者的檢測(cè)項(xiàng)目。隨著新藥、靶向藥、Auto-HSCT和CAR-T等的應(yīng)用，相信今后針對(duì)雙打擊MM的前瞻性臨床試驗(yàn)會(huì)越來越多，對(duì)其進(jìn)行精準(zhǔn)的預(yù)后分層，可以探索更優(yōu)的治療策略。