光療在晝夜節(jié)律睡眠-覺醒障礙中的應(yīng)用進(jìn)展

陳鳳，樊梅，向婷，潘集陽*

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“Light therapy，Phototherapy，Circadian rhythm，Circadian rhythm sleep-wake disorder”為英文關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時間為建庫至2021年6月，納入標(biāo)準(zhǔn)為已發(fā)表的文獻(xiàn)且可閱讀該文獻(xiàn)的全部正文內(nèi)容；排除標(biāo)準(zhǔn)為與研究問題無關(guān)、無法找到摘要和全文信息或重復(fù)的文獻(xiàn)。

晝夜節(jié)律睡眠-覺醒障礙（circadian rhythm sleep-wake disorder，CRSWD）是由于人體的內(nèi)源性晝夜節(jié)律系統(tǒng)與外部的24 h晝夜周期失調(diào)所致的一類睡眠疾病，以失眠和/或日間嗜睡為主要臨床表現(xiàn)。研究表明，晝夜節(jié)律失調(diào)不僅對生活、職業(yè)和社會參與［1］以及認(rèn)知功能有負(fù)面影響［2］，還與各種慢性疾?。òㄐ难芗膊?、代謝性疾病和癌癥等）［3-5］有關(guān)，且長期睡眠不足還會增加抑郁癥、焦慮癥等精神疾病的發(fā)病風(fēng)險［6-7］。目前，CRSWD的治療方法主要為外源性褪黑激素治療和光療，前者起效快，但可能會引發(fā)血壓升高、頭痛、頭暈、惡心和嗜睡等不良反應(yīng)［8］；光療起效雖慢，但沒有藥物治療相關(guān)的耐藥或依賴等反應(yīng)，是一種兼顧療效、耐受性和安全性的治療手段［9］。目前國內(nèi)關(guān)于光療對CRSWD治療效果的研究并不多。本文主要對CRSWD的發(fā)病機(jī)制、光療機(jī)制和療效進(jìn)行綜述和分析。

1 CRSWD分類

根據(jù)國際睡眠障礙分類第三版［10］（international classification of sleep disorders，ICSD-3）CRSWD大致可分為3類：（1）由于內(nèi)源性晝夜節(jié)律改變引起的睡眠障礙，包括睡眠時相后移綜合征（delayed sleep-wake phase disorder，DSWPD）、睡眠時相前移綜合征（advanced sleep-wake phase disorder，ASWPD）和非24 h睡眠覺醒節(jié)律障礙（non-24-hour sleep-wake rhythm disorder，N24SWD）。（2）由于外源性環(huán)境改變導(dǎo)致覺醒時間與內(nèi)在的晝夜節(jié)律不匹配而引起的睡眠障礙〔倒班綜合征（Shift work disorder）以及時差綜合征（Jet lag disorder）〕。（3）生物鐘機(jī)制的異?！膊灰?guī)律睡眠節(jié)律障礙 （irregular sleep-wake rhythm disorder，ISWRD）〕。

2 CRSWD發(fā)病機(jī)制

2.1 DSWPD DSWPD的確切病因目前尚未明確。研究發(fā)現(xiàn)，DSWPD主要與晝夜節(jié)律的顯著延遲、較慢的睡眠穩(wěn)態(tài)驅(qū)動力積累有關(guān)［11］。研究表明tau蛋白的異常也可能是其發(fā)病機(jī)制之一，tau蛋白越多，晝夜節(jié)律延遲的趨勢就會增加，患者的睡眠時間也隨之延遲；并且研究發(fā)現(xiàn)，某些特定的基因型差異與tau蛋白和晝夜節(jié)律有關(guān)，其中最主要的是hPer3 基因多態(tài)性，此外，hPer1、hPer2和hCLOCK基因多態(tài)性也與DSWPD 有關(guān)［12-13］。

2.2 ASWPD 由于ASWPD導(dǎo)致的社會損害較少，就診率較低，臨床診斷為ASWPD比DSWPD的患者較少，相關(guān)研究也較少，其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。但有研究表明，ASWPD具有家族性常染色體顯性遺傳特點(diǎn)，可能與決定晝夜節(jié)律周期的核心時鐘基因hPer2（一種對光線重置效果至關(guān)重要的基因）有關(guān)［14-15］。

2.3 N24SWD N24SWD在臨床上比較少見，且大部分患者為盲人，這可能是因?yàn)槊と藢円构?jié)律的敏感性低或缺乏光暴露，使睡眠-覺醒周期遵循個體自身的大約24.2 h的內(nèi)源性周期長度，導(dǎo)致與24 h的晝夜節(jié)律相位不同步，從而出現(xiàn)睡眠-覺醒周期紊亂［16］。

2.4 倒班綜合征和時差綜合征 倒班綜合征主要是由睡眠-覺醒周期的晝夜節(jié)律與需要的睡眠時間之間的失調(diào)導(dǎo)致［17］。時差綜合征是一種與跨時區(qū)旅行有關(guān)的暫時性晝夜節(jié)律紊亂，即由內(nèi)源性生物鐘產(chǎn)生的睡眠-覺醒周期的時間和新時區(qū)所需的時間不一致，相關(guān)癥狀在旅行后1～2 d出現(xiàn)［18］。一般認(rèn)為向東飛行比向西飛行更容易出現(xiàn)睡眠問題（因?yàn)閺臇|向西飛行需要睡眠提前而不是睡眠延遲），也可能會因此進(jìn)一步影響旅行過程中的睡眠質(zhì)量和睡眠時間［19］。這主要是由于內(nèi)部生物鐘的時間相對于新時區(qū)的光照和黑暗模式暫時錯位造成的，包括跨越的時區(qū)數(shù)、旅行方向、相對于當(dāng)?shù)貢r間的晝夜節(jié)律基線階段、光線暴露史以及個體的敏感性等［20-21］。

2.5 ISWRD ISWRD是一種無明顯睡眠-覺醒模式的晝夜節(jié)律障礙，最常見于神經(jīng)發(fā)育遲緩兒童和神經(jīng)退行性疾病成人，其特征是睡眠-覺醒周期的晝夜節(jié)律模式相對缺乏。在極端的情況下，睡眠時間幾乎在白天和晚上隨機(jī)分布。ISWRD患者的晝夜節(jié)律無法明確界定，病因可能包括晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)功能障礙和環(huán)境因素兩個方面［22］：（1）可能是視網(wǎng)膜或視神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致的光通路受損；（2）可能是褪黑激素分泌異常導(dǎo)致的。此外，社會環(huán)境的改變也可能是其發(fā)病機(jī)制，ISWRD患者常被認(rèn)為是由于神經(jīng)功能障礙（如癡呆、智力遲緩或腦損傷）或由于周期性同步暴露不足（如光照、體育活動或社會互動）所致，而這又會進(jìn)一步導(dǎo)致疾病進(jìn)展［23］；而在其他方面均健康的人群中，ISWRD可能是由于睡眠衛(wèi)生不良導(dǎo)致。

3 光療的機(jī)制

光療的機(jī)制主要是通過光照影響下丘腦前部的視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）從而影響褪黑素的分泌。對人類來說，睡眠主要是由內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程（清醒時睡眠壓力上升/睡覺時下降）和晝夜節(jié)律起搏器之間的相互作用調(diào)節(jié)的。

SCN承載著主要的晝夜節(jié)律起搏器，在不受時間線索的影響下，人類的內(nèi)源性晝夜節(jié)律長于24 h，約為24.2 h［24］。因此，為了與外界的晝夜周期（24 h）同步，SCN需要每天攜帶信號使晝夜節(jié)律前移或后移，這些信號被稱為“授時因子”，其中光線是最強(qiáng)大的授時因子［25］。而SCN對光高度敏感，不僅能夠接受視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的直接投射，產(chǎn)生褪黑素及調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，還可以增強(qiáng)人體警覺性，通過對光照的反應(yīng)使晝夜節(jié)律與外部環(huán)境保持同步［26］，并調(diào)節(jié)個體的心律、核心體溫、內(nèi)分泌功能、警覺性等多種生理功能［27］。而身體其他的組織和器官均與SCN的節(jié)律信號保持同步。

機(jī)體內(nèi)源性褪黑素的分泌具有晝夜節(jié)律性，一般傍晚褪黑素開始分泌，午夜分泌水平達(dá)到峰值，后半夜開始逐漸下降。體溫也有類似特點(diǎn)，傍晚或夜間達(dá)到高峰，清晨達(dá)到最低點(diǎn)，當(dāng)處于核心體溫變化曲線的下降支時睡眠發(fā)生，并結(jié)束于最低點(diǎn)后2 h［28］。所以，通過持續(xù)常規(guī)監(jiān)測方案來測量核心體溫最低值和通過測量體內(nèi)褪黑素水平來描記褪黑素釋放曲線能很好地評價晝夜節(jié)律時相［29］。由于褪黑素分泌受光照抑制，所以褪黑素水平的監(jiān)測在暗光條件下進(jìn)行。目前用于評估機(jī)體晝夜節(jié)律時相的標(biāo)志物包括暗光褪黑素初始釋放時間（dim light melatonin onset，DLMO）和最低核心體溫（core body temperature minimum，CBTmin）［30］。

首先，光線通過眼睛和視網(wǎng)膜下丘腦束影響SCN，而SCN是下丘腦中控制晝夜節(jié)律的區(qū)域，控制生物鐘的定時和人體分泌褪黑素的松果體合成［31］。其次，SCN又反過來抑制松果體分泌褪黑素。褪黑素是一種促進(jìn)睡眠的激素，而夜間的光線會嚴(yán)重抑制褪黑素的分泌，褪黑素的抑制會促進(jìn)覺醒［32］，雖然褪黑素的產(chǎn)生受SCN調(diào)節(jié)，但是SCN對光照的敏感度是不一致的，褪黑素釋放的時間、相位和幅度取決于光照的時間、強(qiáng)度、光譜特性和光照持續(xù)時間［33-35］。光線對晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)遵循相位反應(yīng)曲線 （phase response curve，PRC）［36］。研究發(fā)現(xiàn)，給予光照的時間會影響CBTmin和DLMO［37］，在CBTmin之前暴露在光照下可使晝夜節(jié)律時相延遲，而在CBTmin之后暴露在光照下可使晝夜節(jié)律時相提前；另外，CBTmin一般在2：00～4：00，所以傍晚的光線通常會導(dǎo)致晝夜節(jié)律延遲，而早晨的光線則會導(dǎo)致晝夜節(jié)律提前［36，38］。而且接觸光照時間越接近CBTmin時刻，光照持續(xù)時間越長，光照強(qiáng)度越大，時相轉(zhuǎn)移程度越大［39］。當(dāng)光線的影響減弱后，褪黑素水平上升，有助于維持睡眠，其中短波藍(lán)光（420～480 nm）相比其他可見光對褪黑素產(chǎn)生的抑制作用最顯著［40］。

因此，SCN通過接收光線信息的變化，從而使得松果體節(jié)律性地分泌褪黑素，且影響核心體溫的晝夜節(jié)律，進(jìn)而調(diào)節(jié)生物晝夜節(jié)律。

4 光療在CRSWD中的療效

一項(xiàng)關(guān)于光療治療睡眠問題的元分析中納入了53項(xiàng)研究共1 154名被試者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)光療對睡眠問題是有效的，如困倦、疲勞、晝夜節(jié)律、失眠癥狀等的改善，其中對CRSWD和失眠的療效效應(yīng)量最大［41］。為確保光照接近CBTmin，達(dá)到最大的相位改變，針對不同類型的CRSWD，光療一般在不同的時間使用，包括照度、持續(xù)時間等，治療DSWPD患者一般在上午進(jìn)行。研究發(fā)現(xiàn)，在核心體溫達(dá)到最低水平后一段時間暴露在強(qiáng)光下會提前晝夜節(jié)律［37］。DSWPD患者清晨也就是CBTmin之后暴露于2 500 lux的白光下2 h，并在16：00后限制光線（佩戴深色護(hù)目鏡）可有效改善DSWPD癥狀，使睡眠時相提前，且可使患者的CBTmin提前近1.5 h［42-43］。在早晨醒后予以藍(lán)光治療，也可使夜間DLMO提前2.5 h［44］。夜間光療法（在CBTmin之前）可以延遲晚期睡眠期綜合征（ASPS）患者的睡眠時間［45］，患者連續(xù)使用12 d光療（4 000 lux，2 h，20：00～23：00）后，睡眠時間發(fā)生延遲（29 min），睡眠效率增加約13%，睡眠警覺性降低，睡眠結(jié)構(gòu)變化，第一階段非快速眼動睡眠百分比減少，第二階段非快速眼動睡眠百分比增加［46］。但有研究通過晚上對老年ASWPD患者進(jìn)行強(qiáng)光治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)強(qiáng)光治療效果并不理想［47］。

對睡眠不足的倒班工作者，在夜班開始時暴露在明亮的傍晚光線（大約3 000 lux，6 h）下，在夜班結(jié)束后佩戴有色護(hù)目鏡遮擋早晨的明亮戶外光線，可使患者核心體溫晝夜節(jié)律系統(tǒng)的相位和褪黑素分泌周期顯著延遲［48］。一項(xiàng)納入大量夜班工作者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，光療不僅可以改善夜班工作人員的睡眠質(zhì)量，還可以改善夜班工作者的焦慮和抑郁［49］。這表明光療可適用于夜班工作者，在工作場所通過光照治療夜班工作者這一群體似乎是可行的。對于有時差綜合征的患者，根據(jù)美國醫(yī)學(xué)學(xué)會建議，在向東旅行的前3 d，早晨暴露在明亮的光線下，每天將睡眠時間提前1 h，可以減輕時差反應(yīng)的癥狀［18］。如有研究發(fā)現(xiàn)，在向東飛行前調(diào)整晝夜節(jié)律（每天早晨暴露明亮的光線1 h）可逐漸提前睡眠時間，減少或防止隨后的時差反應(yīng)［50］。

光療既可以單獨(dú)使用，也可以與其他療法結(jié)合使用［51］。GRADISAR等［52］通過認(rèn)知行為療法聯(lián)合強(qiáng)光療法治療青少年DSWPD的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，治療組經(jīng)過認(rèn)知行為療法聯(lián)合早晨強(qiáng)光療法治療8周后，與等待控制組相比，治療組青少年的睡眠潛伏期、睡眠起始時間、總睡眠時間（上學(xué)的晚上）、白天嗜睡和疲勞均得到了改善，并且治療組在6個月后的隨訪中符合DSWPD診斷標(biāo)準(zhǔn)的青少年減少至13%，明顯低于未經(jīng)過認(rèn)知行為療法聯(lián)合晨光療法的對照組的82%。通過將光療和睡眠時間表相結(jié)合，也可有效改善夜班工作者和DSWPD患者的睡眠效率。如在DANIELSSON等［53］的研究中，參與研究的DSWPD患者除了每天在家中接受30～45 min的10 000 lux的光療以外，還結(jié)合睡眠時間表規(guī)范起床時間和入睡時間，經(jīng)過14 d的干預(yù)，患者的睡眠-覺醒節(jié)律、日間功能得到改善。對于夜班工作者，上夜班時接受光照2 500 lux或150 lux（房間燈光），白天休息時在黑暗環(huán)境下固定睡眠時間，結(jié)果顯示光療和固定睡眠時間表均顯著延遲了DLMO，但不能將褪黑素的節(jié)律完全移動到睡眠階段［54］。

常與光療聯(lián)合治療CRSWD的藥物主要為外源性褪黑素。研究表明，褪黑素聯(lián)合光療（在50 cm距離上約為10 000 lux）可以使DSWPD患者的睡眠時相提前，治療3個月后其效果仍可以維持［55］。一項(xiàng)納入了28例DSWPD患者的研究指出，患者在6：00～8：00至少照射30 min強(qiáng)光（5 000 lux），并在預(yù)期睡眠開始時口服3 mg褪黑素，可以改變患者的睡眠模式、增加主觀睡眠時間［56］。最近也有研究者提出，早晨30 min的強(qiáng)光聯(lián)合午后外源性褪黑素治療，可有效提前人體晝夜節(jié)律、減少晝夜失調(diào)［57］。經(jīng)過定期的光療，不僅促進(jìn)了睡眠-覺醒節(jié)律，也改善了日間功能［58］。

5 光療在CRSWD共病中的療效

5.1 光療在CRSWD共病精神疾病中的療效 盡管精神疾病患者常伴隨著睡眠紊亂，但現(xiàn)有的關(guān)于光療對這類共病患者的療效研究較少。大部分研究只關(guān)注精神癥狀層面，較少關(guān)注患者的睡眠癥狀。有證據(jù)表明，晝夜節(jié)律失調(diào)和睡眠不良會加劇精神癥狀［59-60］。所以，治療晝夜節(jié)律失調(diào)和減少睡眠障礙有望改善CRSWD共病精神疾病的某些癥狀。一項(xiàng)關(guān)于光療改善精神疾病患者睡眠的薈萃分析中，納入對象為內(nèi)源性CRSWD共病其他神經(jīng)精神障礙（情感和精神障礙）的患者結(jié)果顯示，進(jìn)行光療的患者的睡眠連續(xù)性、主觀睡眠質(zhì)量、睡眠時間延遲得到改善［61］。

在晝夜節(jié)律得到改善的同時，光療能否進(jìn)一步改善精神癥狀以及晝夜節(jié)律和精神癥狀兩者之間是否存在聯(lián)系？針對這一問題，有研究通過對由抑郁障礙導(dǎo)致的失眠患者進(jìn)行光療發(fā)現(xiàn)，患者的情緒低落、入睡困難及睡眠質(zhì)量等癥狀均得到改善；此外，成人多動癥常與睡眠-覺醒周期延遲、夜晚褪黑素分泌延遲有關(guān)，使用光療在促進(jìn)褪黑素分泌的同時也可以改善成人多動癥狀［62］。研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行了為期2周、30 min/d（10 000 lux）的光照治療后，DLMO顯著提前31 min，褪黑素分泌增加、主觀困倦感減少、主觀睡眠質(zhì)量得到提高［63］，多動癥狀有所改善［64］。在一項(xiàng)針對女性邊緣型人格障礙的睡眠-覺醒周期的光療中，研究者發(fā)現(xiàn)光療可以使患者在睡覺時更加放松，日間困倦得到緩解并且非典型抑郁癥狀也得到改善（嗜睡和缺乏精力），這可能與光療導(dǎo)致警覺性水平提高有關(guān)［65］。這些研究加深了研究者對精神疾病和CRSWD的理解，提示在精神疾病患者中進(jìn)行睡眠問題干預(yù)非常重要，需要進(jìn)一步完善和測試光療改善睡眠問題。

5.2 光療在CRSWD伴軀體疾病中的療效 在治療阿爾茨海默癥等與癡呆有關(guān)的CRSWD中，光療是調(diào)節(jié)老年人晝夜節(jié)律的有效方法。光療不僅可以提高患者睡眠質(zhì)量、睡眠穩(wěn)定性和睡眠效率，還可以降低夜間覺醒和日間嗜睡的頻率。此外，光療還可以改善患者情緒癥狀和認(rèn)知功能，減少躁動和幻覺［66-69］。一項(xiàng)對睡眠不規(guī)律的阿爾茨海默癥患者進(jìn)行光療的研究發(fā)現(xiàn)，與基線相比，強(qiáng)光照射（2 500 lux）可增加夜間總睡眠時間并增強(qiáng)晝夜節(jié)律［66］。對于ISWRD的阿爾茨海默癥患者，MCCURRY等［70］研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療（行為管理培訓(xùn)、每天步行、睡眠衛(wèi)生計劃和光療）可使患者夜間覺醒次數(shù)和夜間覺醒總時間顯著減少。

對患有帕金森病的CRSWD患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，光療對帕金森病的運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀均有積極影響，如可以改善患者的過度嗜睡、減少夜間覺醒時間、提高睡眠質(zhì)量等［71-72］。在一項(xiàng)對14例重度智力發(fā)育遲滯的ISWRD患兒進(jìn)行治療的研究中發(fā)現(xiàn)，在接受催眠藥物和行為治療失敗后，患兒在8個月里每天早晨接受45 min的強(qiáng)光（4 000 lux）治療，其中5例患兒產(chǎn)生了反應(yīng)，不僅如此，光療還可以改善晝夜節(jié)律紊亂的癌癥患者的睡眠情況［73］。

但是光療對CRSWD療效的研究并不是均報告了積極影響。ANCOLI-ISRAEL等［74］對居家的癡呆患者進(jìn)行研究，分別給予4種治療方法：晚上強(qiáng)光治療、早上強(qiáng)光治療、白天限制睡眠、晚上暗紅光治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在所有的治療組中，夜間睡眠和日間警覺性均沒有改善，唯有晨光治療在治療期間對患者的活動節(jié)律有所改善，并且在這項(xiàng)研究中，早晨明亮的光線不僅沒有使晝夜節(jié)律提前，還延遲了晝夜節(jié)律。亦有薈萃分析表明，光療對癡呆患者的認(rèn)知功能、睡眠、激越行為或與之相關(guān)的精神癥狀均沒有影響［75］。這可能是因?yàn)橹委熜Ч菀资艿交颊呷后w異質(zhì)性的限制，以及晝夜節(jié)律相位標(biāo)記物的不同使用、光照強(qiáng)度和時間以及治療的依從性的影響。臨床醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)最佳判斷來決定每個患者合適的光照強(qiáng)度和時間。

因此，在實(shí)踐中推薦光療還為時尚早，需要進(jìn)一步研究確定適當(dāng)?shù)墓庹諒?qiáng)度、頻率、間隔，以及針對不同類型和嚴(yán)重程度的患者的干預(yù)時間。

6 結(jié)語

光療作為治療CRSWD的一種有效的非藥物治療方法，不僅能夠改善CRSWD患者的睡眠問題，還能改善患者精神疾病以及有關(guān)軀體疾病的相關(guān)癥狀，且療效可長期維持。同時也需要重視其不足之處：（1）光療的不良反應(yīng)雖然比較輕微和短暫，如頭痛、眼疲勞、惡心、嘔吐和輕度躁狂等。但是對于有眼科疾病，如視網(wǎng)膜病變、偏頭痛、躁狂癥的患者，光療不是一種好的方法。（2）光療療程較長，需要花費(fèi)一定的時間和精力。但因?yàn)楹芏嘬|體和精神疾病均伴隨著CRSWD，其中的因果關(guān)系尚不明確，相對于高成本、不良反應(yīng)多的藥物治療和其他非藥物治療的高復(fù)雜性，光療作為一種簡單、有效的干預(yù)措施值得優(yōu)先考慮。目前光療采用的光強(qiáng)、照射時間及照射時長存在明顯的異質(zhì)性，光療的量效關(guān)系也有待進(jìn)一步研究。同時，在光療時如何結(jié)合患者的興趣愛好及生活方式進(jìn)行治療，提高患者依從性等問題均值得深入探討。

作者貢獻(xiàn)：陳鳳負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計、資料收集與整理，撰寫并進(jìn)行中英文修訂，文獻(xiàn)整理；樊梅負(fù)責(zé)論文審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；向婷、潘集陽負(fù)責(zé)論文的質(zhì)量控制。

本文無利益沖突。