阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與糖脂代謝紊亂的機制研究進(jìn)展

王云，何燕，劉師節(jié)，甘露路，高慧芳，梁敏，左志恒，楊莉

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是由于其上氣道塌陷、狹窄和阻塞，造成不同程度血氧飽和度降低、高碳酸血癥和低氧血癥的一類疾病，其與許多慢性疾病的發(fā)病率、死亡率密切相關(guān)，并且可引起高血壓、冠心病、心房顫動、心力衰竭、糖尿病、腦卒中及認(rèn)知功能下降等心腦血管疾病，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致猝死。流行病學(xué)調(diào)查顯示，世界約25%的男性和13%的女性患有OSAHS［1］，該疾病被證實與代謝綜合征和胰島素抵抗獨立相關(guān)，與不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)［2］。其中，OSAHS患者的間歇性缺氧、交感興奮、炎性反應(yīng)等與糖脂代謝紊亂密切相關(guān)，也是導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)病率、患病率、全因死亡率升高的危險因素之一。因此，OSAHS患者糖脂代謝紊亂的機制值得深入探討。

1 OSAHS與脂質(zhì)代謝紊亂

目前研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者更易出現(xiàn)血脂代謝紊亂，如LAVIE等［3］學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者心血管疾病的發(fā)病率增高可能與血脂代謝紊亂有關(guān)。因此，深入研究OSAHS與脂質(zhì)代謝紊亂之間可能的機制具有必要性。

1.1 缺氧對肝臟脂質(zhì)合成的影響 從脂肪的合成分解來看，OSAHS主要通過促進(jìn)脂肪的合成、抑制脂肪分解從而影響脂肪的代謝。阻塞性睡眠呼吸暫停和間歇性缺氧（internittent hypoxia，IH）使機體產(chǎn)生過多硬脂酰-輔酶a去飽和酶-1（stearoyl-CoA desaturase-1，SCD-1）和活性氧化物［4］，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和交感神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。其中，SCD-1使脂肪組織向肝臟的脂質(zhì)輸送增加，膽固醇和三酰甘油（TG）的合成增加［5］。SAVRANSKY等［6］在動物實驗中證實，慢性IH通過誘導(dǎo)肝臟SCD過度表達(dá)，影響TG和磷脂的生物合成途徑受阻，使TG水平增高，抑制膽固醇的吸收，導(dǎo)致膽固醇水平增高，其中脂質(zhì)過氧化的程度則受低氧刺激程度的影響。OSAHS和IH在禁食狀態(tài)下還可增加脂肪組織的脂解和肝臟生物合成，而在餐后狀態(tài)下，還可延遲脂蛋白的清除，對肝臟脂質(zhì)代謝具有深遠(yuǎn)影響。

既往研究表明，IH可能是通過影響頸動脈體、心肌細(xì)胞和肝臟中缺氧誘導(dǎo)因子-1 （hypoxia inducing factor-1，HIF-1）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控來影響脂質(zhì)代謝［7］；體內(nèi)實驗研究表明轉(zhuǎn)錄因子P3 （forkhead box P3，F(xiàn)OXP3）是HIF-1α的直接靶基因，而FOXP3直接參與調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）的分化，Treg能通過調(diào)節(jié)脂蛋白代謝來抑制動脈粥樣硬化［8］。而一項歐洲研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患者在缺氧情況下，HIF-1α/SREBP-1c/FAS通路的激活是導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝異常的關(guān)鍵分子機制［9］；其中SREBP-1c介導(dǎo)脂肪生成基因，如脂肪酸合成酶和?；o酶α羧化酶的表達(dá)，從而促進(jìn)游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)AA）和TG的合成［10］，加速OSAHS患者非酒精性脂肪肝形成，進(jìn)一步導(dǎo)致非酒精性肝炎，甚至肝硬化。上述研究結(jié)果說明，HIF-1在OSHAS患者的脂質(zhì)代謝中起到動態(tài)平衡的作用。

1.2 缺氧對脂肪組織及其脂解的影響 肥胖狀態(tài)下，脂肪組織缺氧，引起脂肪組織炎癥和功能障礙，導(dǎo)致脂代謝紊亂；IH還增強了炎癥基因的表達(dá)和炎性細(xì)胞因子的釋放，介導(dǎo)脂肪組織功能障礙和促炎脂肪因子的釋放，這不僅影響脂代謝，也參與了非酒精性脂肪肝的病理生理過程［9］；內(nèi)臟脂肪組織是OSAHS的關(guān)鍵危險因素，每小時睡眠中出現(xiàn)的呼吸暫停和低通氣事件數(shù)與內(nèi)臟脂肪區(qū)大小呈顯著相關(guān)關(guān)系，內(nèi)臟脂肪區(qū)大的患者則OSAHS的發(fā)生率增加［11-12］。IH能夠增加交感神經(jīng)活性，促使FAA通過線粒體的β氧化依賴性代謝，使其生產(chǎn)過量，并通過抑制線粒體β氧化減少其生物利用［10］；缺氧使交感系統(tǒng)激活，還可調(diào)節(jié)脂肪組織中激素敏感脂肪酶的活性并引發(fā)脂肪分解［13］，導(dǎo)致FAA增加，而大量FAA可用于TG和膽固醇酯的合成；脂肪組織脂解后FFA的增加，這一機制可能是通過缺氧誘導(dǎo)脂肪TG脂肪酶激活劑，如蛋白激酶A來增加脂肪分解，且夜間低氧血癥則進(jìn)一步加劇上述過程，增加了FFA的釋放［14］。

1.3 缺氧對脂肪細(xì)胞因子的影響 脂肪組織是個活躍的內(nèi)分泌器官，可分泌一系列脂肪細(xì)胞因子和激素，如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等；間歇低氧還能升高瘦素、抵抗素水平，降低脂聯(lián)素水平［15-17］。瘦素是一種由肥胖基因編碼的肽激素，通過與瘦素受體結(jié)合來調(diào)節(jié)食欲、肥胖和胰島素敏感。長期缺氧情況下，脂肪細(xì)胞可上調(diào)瘦素mRNA水平，使瘦素水平升高，影響糖脂代謝［18］。IH增加血管緊張素Ⅱ水平，而血管緊張素Ⅱ可促進(jìn)瘦素的合成和分泌，有研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ通過激活血管緊張素Ⅱ1型受體使IH過程中瘦素水平升高、瘦素的蛋白表達(dá)增加及下游瘦素信號變化［19］。而脂聯(lián)素是一種存在于不同構(gòu)型的細(xì)胞和脂肪組織中，由244個氨基酸構(gòu)成的分泌型蛋白，其降低可能與OSAHS有關(guān)。有研究顯示缺氧條件下，HIF-1增加，通過抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ的功能，而過氧化物酶體增殖物激活受體γ的激活，可抑制核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）通路［20］。有學(xué)者表示脂肪組織缺氧可能通過TNF-α直接或間接抑制脂聯(lián)素的表達(dá)，脂肪組織缺氧可能是慢性IH誘導(dǎo)脂肪因子分泌異常的機制之一［17］。脂聯(lián)素通過脂聯(lián)素受體1和脂聯(lián)素受體2激活MPK等信號通路，在維持糖脂代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［21］。抵抗素是一種分泌半胱氨酸的脂肪因子，本身具有促炎作用，且在缺氧條件下，OSAHS患者體內(nèi)炎性因子的釋放，可上調(diào)抵抗素mRNA的表達(dá)，使抵抗素水平升高。抵抗素可通過激活NF-κB等途徑促進(jìn)腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素6 （IL-6）和其他炎性細(xì)胞因子的表達(dá)導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生［22］。而脂肪因子卷曲相關(guān)蛋白5（secreted rizzledrelated protein 5，Sfrp5）在白色脂肪組織中高表達(dá)，作為一種抗炎脂肪因子，通過C-Jun氨基端激酶信號通路的非典型調(diào)控抑制脂肪組織中活化巨噬細(xì)胞的極化，改善肥胖和2型糖尿病動物模型中的葡萄糖不耐受［23-24］，說明Sfrp5有可能是OSAHS中胰島素抵抗的治療靶點。

2 OSAHS與糖代謝紊亂

OSAHS患者常合并嚴(yán)重的糖代謝紊亂，包括空腹血糖受損、胰島素抵抗及糖尿病，其引起糖代謝紊亂的機制可能與IH、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、炎性反應(yīng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸和生長激素及睡眠狀態(tài)等相關(guān)。OSAHS與糖代謝紊亂是多種機制的共同作用結(jié)果。

2.1 缺氧對糖代謝的影響 IH誘發(fā)2型糖尿病的所有典型特征，包括空腹高血糖、肝葡萄糖輸出增加、胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙。POLAK等［25］的研究顯示，IH使空腹血糖水平升高達(dá)67%，糖耐量異常達(dá)27%。80%～90%葡萄糖在胰島素誘導(dǎo)下于骨骼肌吸收，IH可改變骨骼肌無氧糖酵解途徑，擾亂糖代謝，其機制可能為：IH降低胰島素敏感性，使β細(xì)胞功能受損，肝糖原增加，而肝細(xì)胞葡萄糖輸出增加和胰腺氧化應(yīng)激增加；有研究顯示，在患者清醒狀態(tài)下，IH使胰島素敏感性降低達(dá)17%，而胰島素分泌沒有相應(yīng)的增加［26］。IH也可直接作用于肝臟、骨骼肌及脂肪組織等胰島素靶器官，影響胰島素分泌。且在缺氧情況下，脂肪細(xì)胞中的低氧誘導(dǎo)因子可上調(diào)pla2g16（一種新的HIF-1α靶基因）基因表達(dá)，激活NLRP3炎癥小體通路，引起胰島素抵抗［27］；缺氧條件下，HIF-2α還可促進(jìn)編碼唾液酸酯酶3的編碼基因Neu3的表達(dá)來增加神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生，神經(jīng)酰胺表達(dá)增加能誘導(dǎo)胰島素抵抗［27］。

2.2 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活對糖代謝的影響 缺氧和二氧化碳潴留可刺激動脈化學(xué)感受器，引起化學(xué)反射過度活躍，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，且OSAHS患者睡眠過程中的反復(fù)覺醒再氧合作用進(jìn)一步增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加，可能通過介導(dǎo)β（β3）-腎上腺素能受體，釋放去甲腎上腺素，增加骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的攝取。腎上腺素可增加肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，抑制胰島素的分泌和由胰島素誘導(dǎo)的組織對葡萄糖的攝取［28］。兒茶酚胺分泌［29］也可誘發(fā)葡萄糖生成、促進(jìn)胰島素分泌及胰島素抵抗，升高血糖；還可增加脂肪分解速度，使游離脂肪酸增加，損傷血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)肝葡萄糖的輸出和骨骼肌胰島素抵抗［30］，引起糖代謝紊亂。

2.3 炎性反應(yīng)對糖代謝的影響 IH本身就是一種有效的促炎刺激條件，在動物實驗中，IH顯著增加單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)，引起M1型巨噬細(xì)胞的激活及極化，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子（如IL-6和TNF-α）的釋放［31］；IH還能激活NF-κB介導(dǎo)的炎癥通路，增加TNF-α、IL和其他免疫蛋白的基因轉(zhuǎn)錄［32］，從而引起級聯(lián)炎性反應(yīng)。在肥胖兒童患者中發(fā)現(xiàn)，TNF-α表達(dá)上調(diào)可激活I(lǐng)KKβ/IKβ/NF-κB通路，有效誘導(dǎo)胰島素抵抗，從而降低胰島素受體底物和葡萄糖轉(zhuǎn)運體4型胰島素反應(yīng)的表達(dá)水平［33］。OSAHS患者反復(fù)的呼吸暫停及IH還能使機體單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞爆發(fā)性增多，發(fā)生系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，增加促炎細(xì)胞因子（如IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-6和IL-13）的釋放［34］，抑制脂肪組織和肌肉組織對糖的攝取，并升高抗胰島素激素水平，促進(jìn)胰島素抵抗，引發(fā)糖代謝紊亂。

2.4 睡眠片段化（sleep fragmentation，SF） 對糖代謝的影響 SF指睡眠中在呼吸暫停終止處反復(fù)發(fā)生短暫的腦電微覺醒，OSAHS患者的SF使皮質(zhì)醇水平升高，交感神經(jīng)張力增加，其通過減少胰腺的胰島素分泌、抑制胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和肝糖原異位增加來促進(jìn)胰島素抵抗。在KARACA等［35］的研究中，OSAHS患者嚴(yán)重程度越重，血清皮質(zhì)醇基礎(chǔ)、峰值下降越明顯。在睡眠不足情況下，唾液和血清皮質(zhì)醇水平可升高，加快肝臟、肌肉糖原分解，引起血糖升高；皮質(zhì)醇還通過影響胰島 β 細(xì)胞功能，抑制胰島素分泌，增加肝臟糖異生，激活脂蛋白脂肪酶，調(diào)節(jié)非酯化脂肪酸，從而降低胰島素敏感性，最終干擾糖代謝［36］。SF還可引起糖皮質(zhì)激素分泌增加，促進(jìn)高血糖的產(chǎn)生。此外，有研究顯示OSAHS患者的SF和夜間頻繁發(fā)生的IH對機體形成一種慢性、持續(xù)性的應(yīng)激，使下丘腦-垂體-腎上腺軸的活性升高，其負(fù)反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)敏感性增加，血漿皮質(zhì)醇釋放增加。而過高的皮質(zhì)醇通過促進(jìn)脂肪分解，促進(jìn)糖原異生，減少細(xì)胞對葡萄糖的攝取等途徑削弱胰島素作用，加重組織的胰島素抵抗，使糖代謝紊亂。

2.5 表觀遺傳對糖代謝的影響 表觀遺傳學(xué)被定義為不涉及DNA序列改變的可遺傳表型變化，包括組蛋白修飾、非編碼RNA和DNA甲基化。長期IH可引起頸動脈體化學(xué)反射通路中的DNA高甲基化，通過調(diào)節(jié)組蛋白去乙酰化酶5（histone deacetylase 5，HDAC5） 誘導(dǎo)交感神經(jīng)的激活，由IH誘發(fā)的HDAC活性降低則會增加HIF-1α亞基賴氨酸乙?；徒M蛋白（H3）的乙?；?，增加HIF-1轉(zhuǎn)錄活性，引起HIF-1依賴的NADPH氧化酶（NOX）-4轉(zhuǎn)錄增加，升高血漿兒茶酚胺及去甲腎上腺素水平［37］，最終引起交感激活，進(jìn)而引起糖脂代謝異常。

在缺氧條件下，還會誘導(dǎo)miRNAs上調(diào)，其是HIF-1α、HIF-2α、NF-κB或其相關(guān)基因的直接靶點，具有穩(wěn)定HIF-1α蛋白的正反饋回路。上調(diào)的miR-218、miR-26b、miR-21、miR-31和 miR-155， 及 下 調(diào) 的 miR-365、miR-207、miR-223、miR-145、miR-203和miR-452可能參與了慢性間歇性低氧或慢性間歇性低氧伴復(fù)氧誘導(dǎo)的胰島素抵抗以及心血管疾病發(fā)病機制［38］。由此可見OSAHS患者在IH條件下，表觀遺傳發(fā)生改變，影響交感神經(jīng)、兒茶酚胺及去甲腎上腺素等因素，導(dǎo)致胰島素抵抗，升高血糖，影響糖代謝。

3 問題與展望

雖然目前有動物模型及臨床研究顯示，OSAHS與糖脂代謝紊亂密切相關(guān)，其中可能的機制與IH、交感神經(jīng)功能障礙、炎性反應(yīng)、表觀遺傳等相關(guān)，這些機制在非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、心血管疾病中也發(fā)揮了重要作用。但目前臨床研究的數(shù)據(jù)有限，OSAHS與糖脂代謝及其并發(fā)癥的相互作用機制尚存在爭議，需要更多的大樣本前瞻性研究來證實。目前研究發(fā)現(xiàn)了OSAHS與糖脂代謝紊亂的可能機制，但在相關(guān)機制基礎(chǔ)上的干預(yù)方法及治療措施的研究發(fā)展緩慢，仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

基于目前OSAHS與糖脂代謝紊亂的研究，其中還有許多方面需進(jìn)一步研究和探討：一方面，OSAHS與糖脂代謝的機制除上述外，可能存在更多的未知機制尚未被發(fā)現(xiàn)，需繼續(xù)其基礎(chǔ)研究及大樣本的臨床研究來探討；另一方面，在現(xiàn)有的病因?qū)W研究基礎(chǔ)上，相關(guān)藥物或治療措施相對有限，從脂肪細(xì)胞因子、NF-κB等炎癥通路、HIF-α、交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、表觀遺傳等方面入手的治療研究擁有廣闊前景，可能是未來研究的一個方向。

作者貢獻(xiàn)：王云進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫論文；何燕、劉師節(jié)進(jìn)行研究的實施與可行性分析；高慧芳、梁敏進(jìn)行資料收集；甘露路、左志恒進(jìn)行資料整理；何燕、劉師節(jié)、楊莉進(jìn)行論文的修訂；楊莉負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“OSAHS，lipid metabolism，glucose metabolism，Insulin resistance”為英文關(guān)鍵詞，檢索 PubMed、Medline、Web of Science、SCI-hub；以“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、糖脂代謝、胰島素抵抗、脂肪因子、表觀遺傳”為中文關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。為防止遺漏，查詢所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時間為建庫至 2021年8月。納入標(biāo)準(zhǔn)：包含阻塞性睡眠呼吸暫停、缺氧、糖脂代謝、交感神經(jīng)系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)、脂肪因子、表觀遺傳等主題詞的實驗室或臨床研究文章。排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)信息少、重復(fù)發(fā)表或無法獲得全文的文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量差的文獻(xiàn)。