呼出氣冷凝液生物標(biāo)志物檢測(cè)在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀及前景

徐百川，李藝婷，趙虎雷，張彭，謝洋

關(guān)于本文您可以了解：

（1）對(duì)目前呼出氣冷凝液（EBC）檢測(cè)在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用進(jìn)行了梳理與總結(jié)，有利于臨床工作者了解EBC檢測(cè)在呼吸系統(tǒng)疾病中應(yīng)用的最新進(jìn)展；（2）對(duì)EBC檢測(cè)在呼吸系統(tǒng)疾病中常用的生物標(biāo)志物進(jìn)行其臨床意義的判定并給出相應(yīng)證據(jù)支持，為以后研究者判讀相應(yīng)的生物標(biāo)志物以及明確其取值區(qū)間提供參考；（3）為以后EBC檢測(cè)的研究提供方向，例如加強(qiáng)檢測(cè)規(guī)范化、與中醫(yī)診療模式結(jié)合。

本文不足：

本文篇幅有限，只列舉出目前在呼吸系統(tǒng)疾病中研究頻率較高的幾種生物標(biāo)志物，可能有更優(yōu)異的生物標(biāo)志物值得研究者們探索。

呼出氣冷凝液（EBC）是以無(wú)創(chuàng)方式獲得的呼吸道內(nèi)襯液，由冷凝后得到的氣道上皮層液體和揮發(fā)性物質(zhì)組成［1］。其既是一種生物液體，也是呼吸道的天然基質(zhì)。由于EBC中的生化分子是由氣道呼出，主要反映氣道的生化狀態(tài)，所以EBC可以看作是和血液、尿液等具有同等地位的可鑒定生物學(xué)標(biāo)記的檢測(cè)標(biāo)本，是評(píng)估人類健康和環(huán)境暴露水平的一種重要生物媒介［2］。臨床研究發(fā)現(xiàn)EBC中的一些生物標(biāo)志物會(huì)隨著患者病情的變化而改變，可以據(jù)此指導(dǎo)臨床診療［3］。EBC中生物標(biāo)志物檢測(cè)方法（EBC檢測(cè)）便是從EBC流體或冷凍材料中分析可鑒定生物標(biāo)志物，并做出臨床意義的判讀［4］。

1 EBC檢測(cè)概述

1.1 EBC的組成 EBC主要由凝結(jié)的水蒸氣和霧化的氣道上皮層流體液滴組成，其具體可分為：（1）正常體溫時(shí)易揮發(fā)的物質(zhì)，如水、過(guò)氧化氫（H2O2）等；（2）無(wú)揮發(fā)性但能溶于水的物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、白細(xì)胞介素（IL）等；（3）不易揮發(fā)且不溶于水的物質(zhì)，如白三烯（LTs）、前列腺素等。

1.2 EBC檢測(cè)常用生物標(biāo)志物分類 EBC檢測(cè)常用生物標(biāo)志物主要分為：（1）氧化應(yīng)激類，主要有H2O2、8-異前列腺素（8-isoPG）等；（2）炎性反應(yīng)類，主要有pH值、LTs、IL、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等；（3）其他類，主要有氮類反應(yīng)產(chǎn)物、內(nèi)皮素-1（ET-1）等［5］。由于EBC的組成可以看作是呼吸液膜的鏡像，所以EBC可以用來(lái)研究肺內(nèi)的病理過(guò)程，進(jìn)而對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的診療提供參考。

1.3 EBC檢測(cè)的發(fā)展 EBC檢測(cè)在1980年由SIDRORENKA等提出，但該研究方法在當(dāng)時(shí)并未引起重視，直到1992年才得到廣泛關(guān)注，隨后有關(guān)EBC生物標(biāo)志物的報(bào)道越來(lái)越多［2］。收集EBC使用簡(jiǎn)便、非侵入性方法，其步驟是先使待測(cè)者呼出氣接觸冷表面或冷凝器冷卻，進(jìn)而得到液體或冰凍材料，并分析其中可供應(yīng)用于臨床的生化分子。雖然EBC檢測(cè)得到的大部分生化分子的水平均以液體單位顯示，但考慮到EBC并非標(biāo)準(zhǔn)化的生物樣品，不同的收集系統(tǒng)和程序會(huì)產(chǎn)生不同稀釋度的EBC。為減少稀釋的混淆影響，2017 年歐洲呼吸學(xué)會(huì)建議應(yīng)重新計(jì)算每100 L呼出氣和/或每分鐘呼出氣的EBC成分水平［4］。目前EBC檢測(cè)雖能應(yīng)用于分析評(píng)估生存環(huán)境、辨別有臨床價(jià)值的生物標(biāo)志物、重金屬行業(yè)職業(yè)病的防治等方面，但其應(yīng)用主要集中于呼吸系統(tǒng)疾病，其通過(guò)實(shí)時(shí)反映呼吸道的氧化應(yīng)激和炎性狀態(tài)，進(jìn)而評(píng)價(jià)藥物治療后的臨床效果。當(dāng)前EBC檢測(cè)的局限性主要在于缺乏參考范圍與基本操作方法的相關(guān)規(guī)范，且其生物標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果受多種因素影響，例如患者自身原因，收集過(guò)程中可能產(chǎn)生的各種誤差，而且當(dāng)缺乏完善操作規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)參考范圍時(shí)，測(cè)定單個(gè)生物標(biāo)志物水平也不具有較高的臨床價(jià)值［6］。盡管如此，EBC檢測(cè)仍以在臨床上方便、快捷的優(yōu)勢(shì)吸引了大量研究者，其發(fā)展完善速度不容小覷 。

2 EBC檢測(cè)呼吸系統(tǒng)疾病中常用的生物標(biāo)志物

EBC檢測(cè)在呼吸系統(tǒng)疾病中主要應(yīng)用于“通過(guò)觀察檢測(cè)出的生物標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化，來(lái)判斷疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后”。目前較為認(rèn)可且廣泛應(yīng)用的生物標(biāo)志物主要有以下幾種。

2.1 氧化應(yīng)激類生物標(biāo)志物

2.1.1 H2O2H2O2是炎性細(xì)胞激活O2的代謝產(chǎn)物，是機(jī)體氧化應(yīng)激的重要標(biāo)志物。李寧等［7］研究指出，慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者治療期間H2O2水平可作為監(jiān)測(cè)病情、觀察療效、判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。牛毓茜等［8］研究提出，隨著急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）機(jī)械通氣患者病情的加重，ARDS患者EBC中H2O2水平也隨之升高，故其可為氣道炎性反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及患者預(yù)后的評(píng)估提供參考。TENG等［9］研究提示，與健康受試者相比，哮喘患者EBC中H2O2水平更高，表明哮喘患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)較健康受試者有所增強(qiáng)。因此測(cè)定EBC中的H2O2不僅能夠了解機(jī)體的氧化應(yīng)激水平，還可用于監(jiān)測(cè)疾病的變化，指導(dǎo)臨床治療。但H2O2在EBC中的水平較低，目前還沒(méi)有相對(duì)靈敏的檢測(cè)方法能較為準(zhǔn)確地檢測(cè)出EBC中H2O2水平，故亟需找到一種更為準(zhǔn)確快捷的檢測(cè)方法，以便更好地應(yīng)用于臨床。

2.1.2 8-isoPG 8-isoPG是體內(nèi)自由基催化的花生四烯酸過(guò)氧化作用形成的前列腺素，在EBC檢測(cè)中被廣泛應(yīng)用于量化肺部疾病的氧化應(yīng)激程度。邢佳麗等［10］研究表明，檢測(cè)EBC中8-isoPG水平，對(duì)ARDS機(jī)械通氣危重患者病情嚴(yán)重程度的評(píng)估有重要價(jià)值。陳金亮等［11］研究指出，AECOPD患者EBC中8-isoPG水平與痰量呈正相關(guān)，痰量會(huì)隨著氣道炎性加重而增加，證明EBC中8-isoPG水平升高能提示患者氣道炎性加重。也有研究提出檢測(cè)EBC中8-isoPG水平有助于評(píng)價(jià)哮喘、咳嗽變異性哮喘患者病情，值得臨床推廣應(yīng)用［12-13］。另有研究表明，穩(wěn)定期囊性肺纖維化患者（CF）EBC中的8-isoPG水平增加［14］。因此，對(duì)EBC中8-isoPG水平的評(píng)估能反映出與氧化應(yīng)激有關(guān)的炎性模式，可評(píng)估相關(guān)疾病的治療效果及輔助調(diào)整治療方案。

2.2 炎性反應(yīng)類生物標(biāo)志物

2.2.1 pH值 pH值是EBC諸多生物標(biāo)志物中唯一具有標(biāo)準(zhǔn)值的指標(biāo)，且其測(cè)量比其他生物標(biāo)志物更簡(jiǎn)單、廉價(jià)、易于重復(fù)。pH值變化與中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞所介導(dǎo)的炎性反應(yīng)有關(guān)。張文彬等［15］研究指出，機(jī)械通氣患者存在氣道酸化現(xiàn)象，其EBC中pH值（EBC-pH）的降低主要與肺臟氧合功能障礙有關(guān)，持續(xù)的氣道酸化可能提示預(yù)后不良。鄧君［16］研究發(fā)現(xiàn)，EBC-pH可作為監(jiān)測(cè)哮喘氣道炎性的客觀指標(biāo)，但EBC所包含的CO2能明顯降低其pH值，故檢測(cè)EBC-pH需預(yù)先去除EBC中的CO2。ALDAKHEEL等［17］研究表明，較低的EBC-pH提示治療對(duì)成人哮喘癥狀控制不佳。WARWICK 等［18］研究提出，AECOPD患者存在氣道酸化現(xiàn)象，因此EBC-pH可作為監(jiān)測(cè)氣道酸堿度和AECOPD發(fā)作的有效指標(biāo)。以上結(jié)果表明，EBC-pH能夠迅速、靈敏的定量反應(yīng)呼吸道的酸化狀態(tài)，為氣道的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)提供確定指標(biāo)。

2.2.2 LTs LTs是由花生四烯酸經(jīng)脂（肪）氧合酶催化而形成的代謝產(chǎn)物，是參與呼吸系統(tǒng)疾病病理、生理的有效炎性遞質(zhì)，在很多呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中扮演了重要角色。目前已經(jīng)開發(fā)了用于測(cè)量呼吸系統(tǒng)疾病患者EBC中LTs水平分析的液相色譜質(zhì)譜技術(shù)［19］。張明華等［20］研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者急性加重期與穩(wěn)定期EBC中LTB4水平存在顯著差異，可用于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)氣道內(nèi)炎性狀態(tài)，評(píng)價(jià)治療效果。也有研究指出相較于健康受試者，哮喘患者EBC中LTs水平偏高，藥物治療對(duì)LTs水平影響有明顯差異［13］，表明LTs水平能反映哮喘患者潛在的炎性過(guò)程，進(jìn)而提示患者病情的嚴(yán)重程度。因此在判斷呼吸道炎性進(jìn)展方面，LTs具有可靠臨床價(jià)值。

2.2.3 IL IL是指多種細(xì)胞間相互作用的一類細(xì)胞因子，主要出現(xiàn)在機(jī)體的炎性反應(yīng)中，在EBC中通常使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）技術(shù)進(jìn)行測(cè)定［21］。目前EBC檢測(cè)常用IL-6、IL-8、IL-17等作為觀察指標(biāo)。孫旺遠(yuǎn)等［22］研究表明，EBC中IL-6水平反映了氣道炎性的輕重，對(duì)機(jī)械通氣患者和肺癌患者的診斷、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷均有一定程度幫助。周桂智等［23］研究指出，EBC中IL-8、IL-17水平會(huì)隨著COPD患者病情的加重而顯著升高，表明IL-8和IL-17直接參與了COPD患者的氣道炎性進(jìn)展，提示控制COPD患者病情的關(guān)鍵在于控制炎性癥狀。一項(xiàng)最新的研究也發(fā)現(xiàn)，ARDS患者EBC中的IL-1α、IL-1RA水平會(huì)隨著ARDS患者病情嚴(yán)重程度增加而升高［24］。故IL有望成為呼吸道炎性監(jiān)測(cè)的一項(xiàng)重要指標(biāo)。

2.2.4 TNF-α TNF-α是一種促炎細(xì)胞因子，參與機(jī)體正常的炎性反應(yīng)。邢媛媛等［25］研究指出，EBC中TNF-α水平在哮喘發(fā)病機(jī)制中的氣道炎性、氣道高反應(yīng)性和氣道重塑等方面起著極其重要的作用，其水平的高低可以用來(lái)反應(yīng)哮喘患者病情的嚴(yán)重程度，是評(píng)價(jià)哮喘急性發(fā)作和觀察療效的重要指標(biāo)，值得臨床推廣應(yīng)用。葛珊珊等［26］研究表明，EBC中TNF-α水平可以反映肺部損傷的輕重程度，可作為評(píng)估急性肺損傷（acute lung injury，ALI）/ARDS患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)，而且檢測(cè)ALI/ARDS患者EBC中TNF-α水平的變化較血清靈敏。因此檢測(cè)EBC中TNF-α水平有助于判斷機(jī)體的實(shí)時(shí)炎性反應(yīng)。

2.3 其他生物標(biāo)志物

2.3.1 氮類反應(yīng)物 EBC中的氮類反應(yīng)物主要為硝酸鹽、亞硝酸鹽，兩者均是呼出氣一氧化氮（FeNO）代謝后穩(wěn)定的終末產(chǎn)物，故FeNO能直接影響EBC中硝酸鹽、亞硝酸鹽的水平。有研究表明EBC中硝酸鹽是與哮喘控制程度顯著相關(guān)的生物標(biāo)志物，反映了與哮喘癥狀更為相關(guān)的氣道炎性的一個(gè)方面，測(cè)量EBC中硝酸鹽水平的潛在目的是為了獲得哮喘患者脫離加重期時(shí)哮喘控制的客觀標(biāo)志［13，27］。巫翠華等［28］研究認(rèn)為，監(jiān)測(cè)EBC中硝酸鹽水平可用于指導(dǎo)長(zhǎng)期哮喘患者個(gè)體化治療。另外有研究指出，在使用消炎藥后，患者EBC中硝酸鹽水平顯著降低，而亞硝酸鹽水平卻未發(fā)生顯著變化［29］。陳濟(jì)明等［30］研究提出，檢測(cè)AECOPD患者和CF患者EBC中硝酸鹽水平有助于判斷其病情、指導(dǎo)治療以及觀察預(yù)后。近期的一項(xiàng)研究顯示，肺囊性纖維化（CF）患者EBC中的硝酸鹽水平低于健康受試者且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［31］，所以EBC中硝酸鹽水平與疾病的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。目前對(duì)EBC中亞硝酸鹽水平的研究雖然不足，然而其在EBC中水平相對(duì)穩(wěn)定的特性可能更利于準(zhǔn)確檢測(cè)，因此其存在于EBC中的機(jī)理及是否與機(jī)體病情變化存在相關(guān)性，值得臨床研究者進(jìn)一步探究。

2.3.2 ET-1 ET-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞受刺激后產(chǎn)生的一種多肽激素，其具有強(qiáng)大的持續(xù)性血管收縮作用。巫翠華等［32］研究提出，檢測(cè)EBC中ET-1水平的變化可作為輔助阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）病情分級(jí)和檢測(cè)病情進(jìn)展的重要指標(biāo)，有望通過(guò)監(jiān)測(cè)OSAHS患者治療前后晨起EBC中ET-1的動(dòng)態(tài)水平來(lái)評(píng)估治療效果。孫旺遠(yuǎn)等［22］研究表明，檢測(cè)EBC中ET-1水平對(duì)肺癌的診斷、病情判斷及治療效果評(píng)價(jià)具有一定的臨床意義。陳琳等［33］研究指出，測(cè)定EBC中ET-1有助于非小細(xì)胞肺癌的診斷和預(yù)后評(píng)估，監(jiān)測(cè)患者EBC中ET-1的診斷價(jià)值比較高。李琪等［34］研究提出，檢測(cè)EBC中ET-1有助于發(fā)現(xiàn)肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，及時(shí)調(diào)整治療方案。總之，通過(guò)檢測(cè)EBC中ET-1水平有助于肺癌的診療，目前針對(duì)ET-1的研究主要集中在肺癌方面，有關(guān)其他呼吸系統(tǒng)疾病的研究仍有待豐富。

3 展望

3.1 EBC檢測(cè)受多種因素干擾 目前EBC在收集、檢測(cè)過(guò)程中主要會(huì)受到以下幾種因素影響：（1）受試者自身狀況，如年齡、性別、吸煙史、食物、藥物、運(yùn)動(dòng)；（2）環(huán)境因素，如環(huán)境污染、晝夜變化、溫度、濕度；（3）設(shè)備因素，如冷卻技術(shù)、冷凝器設(shè)備形狀、冷凝器涂層材料，冷凝器表面積、冷凝溫度，目前經(jīng)常使用的EBC設(shè)備大多是自制的（主要包括一次性呼吸適配器、管道和冰/干冰），也有使用商用設(shè)備〔常用商用設(shè)備有ECoScreen Ⅰ/Ⅱ（Carefusion，Europe），ECoScreen Turbo（Carefusion，Europe），RTube（Respiratory Research，United States），RTube Vent（Respiratory Research，United States），ALFA（Respiratory Research，United States） 〕進(jìn)行測(cè)試的［4］；（4）收集程序，如單位時(shí)間內(nèi)呼氣量、呼氣方式、呼氣時(shí)間；（5）儲(chǔ)存因素，如儲(chǔ)存溫度、儲(chǔ)存材料、儲(chǔ)存時(shí)間；（6）數(shù)據(jù)分析，如不同的相關(guān)分析參數(shù)在分析同一組樣本時(shí)會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果。

3.2 EBC收集、檢測(cè)規(guī)范亟需完善 EBC檢測(cè)享有“生化肺功能”的美譽(yù)，根據(jù)目前研究進(jìn)展，其有望成為呼吸系統(tǒng)疾病生物標(biāo)志物新的重要來(lái)源。但目前EBC的收集、檢測(cè)方法以及其中各生物標(biāo)志物的參考范圍仍沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，故難以應(yīng)用于臨床。考慮到EBC中不同生物標(biāo)志物受影響的因素以及對(duì)收集、檢測(cè)條件要求的差異，目前應(yīng)針對(duì)EBC中常用生物標(biāo)志物的特性建立個(gè)體化的收集、檢測(cè)規(guī)范，以便其能具備更加可靠的臨床意義。

3.3 EBC檢測(cè)臨床應(yīng)用前景 隨著更加靈敏的檢測(cè)方法的應(yīng)用以及對(duì)EBC中生物標(biāo)志物的深入研究，EBC檢測(cè)有望在不久的將來(lái)為呼吸系統(tǒng)疾病的診療提供更多有價(jià)值的參考。隨著對(duì)EBC檢測(cè)的深入研究，將擴(kuò)大臨床對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病病理、生理機(jī)制的理解，也可為護(hù)理點(diǎn)監(jiān)測(cè)的發(fā)展提供方向［1］。目前很難僅通過(guò)單一的生物標(biāo)志物來(lái)反映疾病進(jìn)展或監(jiān)測(cè)疾病的病理過(guò)程，因?yàn)榧膊〉陌l(fā)生、發(fā)展是生物網(wǎng)絡(luò)中許多細(xì)胞和分子機(jī)制相互作用的、復(fù)雜的、異質(zhì)的過(guò)程［35］。EBC檢測(cè)有可能揭示氣道中更微妙的變化，盡管尚不清楚EBC中的生物標(biāo)志物是否會(huì)比傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查（如血常規(guī)、痰培養(yǎng)）或肺部診斷（如肺功能檢查、X線胸片）更早提示疾病的變化，但其存在的優(yōu)勢(shì)依舊不容忽視?？傊珽BC檢測(cè)具有極高的臨床研究?jī)r(jià)值，在未來(lái)臨床中的地位有望與血、尿常規(guī)并駕齊驅(qū)。

3.4 EBC檢測(cè)有望應(yīng)用于中醫(yī)臨床診療 中醫(yī)臨床診療多采用望、聞、問(wèn)、切四診合參。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)代科學(xué)儀器/技術(shù)方法也逐漸用以輔助中醫(yī)臨床診療，成為傳統(tǒng)“四診”的延伸。而EBC檢測(cè)在一定程度上能和中醫(yī)的望診相結(jié)合，例如舌質(zhì)紅、苔黃、面赤，可能提示患者體內(nèi)炎性反應(yīng)活躍；舌質(zhì)淡、苔薄、面色晦暗，可能提示患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)活躍等。治療一段時(shí)間后，隨著患者舌象、面色的改變，可以檢測(cè)患者EBC中相關(guān)生物標(biāo)志物水平的變化，初步驗(yàn)證臨床判斷的準(zhǔn)確性，并對(duì)中醫(yī)臨床療效做出進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。EBC檢測(cè)與中醫(yī)望診的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，EBC檢測(cè)是一種方式新穎且很有前途的技術(shù)，隨著EBC收集、檢測(cè)方法的日漸規(guī)范及EBC中生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)庫(kù)的逐步完善，其在臨床診療中的實(shí)用性將大幅提高。相信隨著研究的不斷深入，EBC檢測(cè)有望與現(xiàn)有的臨床診療方法相結(jié)合，為臨床醫(yī)務(wù)工作者提供新的診療思路，特別是在呼吸系統(tǒng)疾病診療中，其將發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

作者貢獻(xiàn)：徐百川進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，資料收集整理、撰寫論文；李藝婷進(jìn)行文章的資料收集與整理；趙虎雷、張彭進(jìn)行文章的修訂。謝洋進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、EMBase、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wanfang）等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2021-07-01。中文檢索詞使用“呼出氣冷凝液”“呼出氣生物標(biāo)志物”“生物標(biāo)志物”“呼出顆?！薄昂粑到y(tǒng)疾病”“呼吸疾病”“肺系病”“肺部疾病”。英文檢索詞使用“EBC”“exhaled breath condensate”“electric air condensate”“exhaled condensate”“exhaled biomarkers”“exhaled particles”“exhaled volatile organic compounds”“respiratory disease”“l(fā)ung disease”“pulmonary diseases”。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)要求，采取主題詞聯(lián)合自由詞的檢索策略。納入標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表的有關(guān)呼出氣冷凝液的論文，包括檢測(cè)技術(shù)、生物標(biāo)志物、臨床應(yīng)用；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）會(huì)議摘要、新聞資訊類文獻(xiàn)；（2）無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（4）研究對(duì)象、結(jié)局指標(biāo)信息不全的文獻(xiàn)。