2型糖尿病“郁-熱”病機(jī)與腸道菌群關(guān)系的思考?

張博荀，趙林華，金籽杉,2，仝小林△

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是由遺傳和環(huán)境因素共同作用而引起的以高血糖為主要特征的代謝性疾病。據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》提供的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)糖尿病患病率為11.2%，其中T2DM占90%以上，防控形勢(shì)依然不容樂(lè)觀[1]。近年來(lái)，伴隨著中西醫(yī)結(jié)合的發(fā)展，中醫(yī)在糖尿病治療領(lǐng)域形成了更加貼近臨床的辨治體系，其中“郁-熱”病機(jī)作為T(mén)2DM前期及發(fā)病早期階段的重要特征，雖受到醫(yī)家的廣泛關(guān)注，但尚缺乏對(duì)其生物學(xué)內(nèi)涵的深入探討。腸道菌群研究的突飛猛進(jìn)刷新了人類(lèi)對(duì)自身生理及疾病病理的認(rèn)知，其與人體形成的復(fù)雜互作網(wǎng)絡(luò)在T2DM等疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著重要角色[2]。筆者認(rèn)為，“菌群-宿主”的交互作用不僅可應(yīng)用于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，更有助于透過(guò)現(xiàn)象深化對(duì)中醫(yī)證候特征的理解，如闡釋T2DM“郁-熱”病機(jī)背后的病理基礎(chǔ)及其本質(zhì)、規(guī)律等。

1 2型糖尿病“郁-熱”病機(jī)的研究概況

回溯經(jīng)典，《黃帝內(nèi)經(jīng)》即對(duì)本病“因郁轉(zhuǎn)熱”的病機(jī)特點(diǎn)做了詳盡論述?！端貑?wèn)·奇病論篇》曰：“此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿(mǎn)，故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴。[3]”《靈樞·五變》載：“怒則氣上逆，胸中蓄積，血?dú)饽媪?，髖皮充肌，血脈不行，轉(zhuǎn)而為熱，熱則消肌膚，故為消癉。[3]”此后，張仲景[3]亦認(rèn)識(shí)到消渴之人具有“趺陽(yáng)脈數(shù)，胃中有熱，即消谷引食，大便必堅(jiān)，小便即數(shù)”的癥狀特征，并創(chuàng)“白虎加人參湯”治療“渴欲飲水，口干舌燥”之癥。金元醫(yī)家劉完素及張子和[4，5]也擅從“火熱”論治本病，并分別提出“三消者，其燥熱一也”及“三消之說(shuō)當(dāng)從火斷”的見(jiàn)解。時(shí)至今日，仝小林院士[6]提出T2DM的演變過(guò)程可大致分為“郁、熱、虛、損”四個(gè)階段，而郁、熱階段作為病情變化的早、初期，在未病先防、已病防變，亦即T2DM一二級(jí)預(yù)防上更具重要意義。探索病機(jī)背后的表型特征是深化研究的基礎(chǔ)，近年來(lái)的研究證實(shí)，腸道菌群在受到宿主基因、飲食、疾病等影響的同時(shí)，也調(diào)控著宿主的糖脂代謝；而具有清熱解郁、瀉火解毒功效的方劑黃連解毒湯、葛根芩連湯、瀉心湯等改善T2DM的機(jī)制均與腸道菌群的調(diào)控作用有關(guān)[7]，可見(jiàn)菌群失調(diào)可能與“郁-熱”病機(jī)的產(chǎn)生與發(fā)展存在著密切聯(lián)系。

2 “菌群-宿主”的交互作用與2型糖尿病“郁-熱”病機(jī)

寄居于人體腸道中約1000種細(xì)菌，編碼的基因數(shù)量約為人體的100倍，它們既受宿主生活起居的影響，又可反作用于宿主，在維持生理功能或誘發(fā)病理改變中起著重要作用[8]。T2DM郁熱之象可由不良生活方式促發(fā)，其表現(xiàn)涉及腸、胃、肝、肺等多臟腑，而“菌群-宿主”間互作網(wǎng)絡(luò)的失衡或可揭示這一病變過(guò)程。

2.1 肥甘厚味，食郁化火，損及胃腸

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，消渴產(chǎn)生之前常經(jīng)歷“脾癉”的過(guò)程，“癉”，王冰、張景岳皆謂之“熱也”，多因“數(shù)食甘美”、中焦郁滯化熱所致[9]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，不良的飲食習(xí)慣是造成菌群紊亂的罪魁禍?zhǔn)?。Yi Wan等[10]通過(guò)6個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高脂飲食會(huì)促進(jìn)健康人腸道中Alistipes及Bacteroides菌的增殖，減少益生菌Faecalibacterium及短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)含量，促進(jìn)糞便中脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)的產(chǎn)生，最終提升血中炎癥因子水平。一項(xiàng)基于862名健康人的調(diào)查顯示，過(guò)多的油炸、含糖食品的攝入會(huì)降低腸道菌群多樣性，繼而影響菌群與宿主間正常的交互作用[11]。此外，Bjrkhaug ST等[12]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期飲酒會(huì)增加腸道內(nèi)隸屬于Proteobacteria的炎癥病原菌的數(shù)量，抑制腸道保護(hù)菌Faecalibacterium的增殖，降低丁酸的產(chǎn)生繼而損傷腸道屏障功能。

同時(shí)，紊亂的腸道菌群又可通過(guò)多種機(jī)制改變大便的節(jié)律、性狀以及氣味，并表現(xiàn)為大便秘結(jié)、黏滯不爽、氣味臭穢等“腸道郁熱”征象。Nyavor等[13]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期高脂喂養(yǎng)在使小鼠腸道菌群呈現(xiàn)出多樣性降低、益生菌減少的同時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致腸道神經(jīng)細(xì)胞的損傷及推進(jìn)速率的下降，且菌群的紊亂與腸道的病理改變具有相關(guān)性。另有研究表明，T2DM患者腸道中普遍增多的Escherichiacoli可減緩腸動(dòng)力[14]；而具有促炎作用的腸菌衍生物L(fēng)PS既可通過(guò)破壞腸道神經(jīng)及平滑肌減弱腸道收縮功能[15]，又可加重腸道的炎癥反應(yīng)，造成腸蠕動(dòng)的紊亂[16]。此外，長(zhǎng)期的高動(dòng)物蛋白、高脂飲食會(huì)增加腸道中糞臭素及吲哚的含量，從而導(dǎo)致糞便臭穢難聞[17]。綜上，T2DM腸道郁熱所表現(xiàn)出的種種排便異常都可能與腸道菌群的失調(diào)有著密切聯(lián)系。

此外，T2DM患者普遍存在食欲亢進(jìn)、多食易饑的“胃熱”征象。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度看，多食易饑癥狀的出現(xiàn)與食欲調(diào)節(jié)激素的分泌紊亂相關(guān)，而腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)這些激素起著重要的調(diào)控作用[18]。一方面腸道菌群可直接影響攝食激素，有證據(jù)表明，T2DM患者腸道中普遍增高的LPS可通過(guò)減弱膽囊收縮素對(duì)攝食有抑制作用，使實(shí)驗(yàn)大鼠的食欲增強(qiáng)[19]；而胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)及酪酪肽(peptide YY，PYY)等多種食欲調(diào)節(jié)激素的正常分泌亦需依賴(lài)于腸菌代謝產(chǎn)物對(duì)其受體的激活，T2DM患者腸道中SCFAs含量的降低亦可能影響腸道激素生理功能的發(fā)揮[20]。另一方面腸菌代謝物可通過(guò)“腸-腦”軸影響宿主的進(jìn)食行為，如T2DM患者普遍缺乏的丁酸鹽可通過(guò)抑制下丘腦中表達(dá)神經(jīng)肽Y的食欲神經(jīng)元活性而降低食欲[21]?？梢?jiàn)，菌群失調(diào)所帶來(lái)的激素分泌紊亂及神經(jīng)調(diào)節(jié)異?？赡苁鞘秤哼M(jìn)等“胃熱”征象產(chǎn)生的重要原因。

2.2 情志失和，氣郁化熱，傷及肝膽

情志不暢所致的“氣郁”作為促發(fā)本病的重要因素，也可波及腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。Jiang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，重度抑郁患者的菌群結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生明顯改變，表現(xiàn)為潛在致病菌Enterobacteri-aceae和Alistipes的上升及有益菌Faecalibacterium的下降，且抑郁嚴(yán)重程度與Faecalibacte-rium的豐度呈負(fù)相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，經(jīng)慢性不可預(yù)見(jiàn)性應(yīng)激方法造模后，大鼠的腸道菌群及代謝功能出現(xiàn)了明顯改變。如SCFAs產(chǎn)生菌Prevotella豐度降低，可導(dǎo)致免疫炎癥的clostridia菌豐度提高、多種氨基酸的代謝異常等[23，24]。此外，壓力還會(huì)影響人體膽汁酸(bile acid，BAs)的合成及分泌，而B(niǎo)As又可對(duì)腸道菌群的結(jié)構(gòu)及多樣性產(chǎn)生影響[25]。由此可見(jiàn)，情志不暢對(duì)于腸道菌群同樣具有破壞作用。

反之，菌群紊亂對(duì)情志的負(fù)性影響亦不容忽視。流行病學(xué)資料顯示，T2DM患者更易罹患抑郁、焦慮、躁狂等精神異常類(lèi)疾病，而腸道菌群的紊亂可能是其共同的病理基礎(chǔ)[26]。Soto等[27]研究高脂喂養(yǎng)的小鼠模型后發(fā)現(xiàn)，腸道LPS可經(jīng)破損的腸道屏障作用于腦，導(dǎo)致具有情緒調(diào)控作用的伏隔核和杏仁核的胰島素通路受損、炎癥因子增加，進(jìn)而造成實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)焦慮、抑郁等情感變化，且這一現(xiàn)象會(huì)因廣譜抗生素(可抑制有害菌生長(zhǎng))的使用而改善，這說(shuō)明腸道菌群介導(dǎo)的腦部炎癥是造成情緒改變的重要因素。另外，腸道菌群對(duì)色氨酸代謝的異常，一方面可通過(guò)影響GLP-1、胰島素等釋放損傷宿主的代謝功能，另一方面也可通過(guò)犬尿氨酸及5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等途徑影響大腦誘發(fā)情緒問(wèn)題。此外，菌群代謝物SCFAs、二級(jí)BAs等也參與了宿主情感變化的調(diào)控[28，29]。羅佳[30]認(rèn)為，腸道菌群可通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌、迷走神經(jīng)、免疫等多途徑對(duì)宿主的情緒及行為產(chǎn)生影響，且通路之間相互關(guān)聯(lián)，構(gòu)成了復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)?？傊?，腸道菌群的失調(diào)會(huì)擾亂宿主的情緒調(diào)節(jié)能力，從而更易誘發(fā)心煩易怒、情緒易激、眠差多夢(mèng)等“肝郁化熱”諸癥。

2.3 久坐少動(dòng)，脂郁化火，痰熱膠著

現(xiàn)代人久坐少動(dòng)的生活方式在造成脂肪堆積的同時(shí)，同樣影響到腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。Bressa等[31]研究發(fā)現(xiàn)，久坐會(huì)導(dǎo)致菌群種類(lèi)及產(chǎn)SCFAs的Paraprevotella菌豐度降低，而運(yùn)動(dòng)則會(huì)增加益生菌如Akkermansiamuciniphila，F(xiàn)aecalibacteriumprausnitzii，Roseburiahominis的豐度。Barton等[32]研究也表明，運(yùn)動(dòng)員的腸道菌群有更強(qiáng)的營(yíng)養(yǎng)素代謝能力，可產(chǎn)生更多的SCFAs，其菌群特征與久坐為主的人群有著顯著區(qū)別。此外，久坐少動(dòng)會(huì)使腸道蠕動(dòng)減慢，不僅導(dǎo)致Lactobacillus，Bifidobacterium及Prevotella等益生菌豐度的下降，更會(huì)增加產(chǎn)甲烷菌數(shù)目，致使腸道內(nèi)有害氣體富集[33]?？梢?jiàn)，久坐少動(dòng)在增加肥胖風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致腸道菌群的失調(diào)。

同時(shí)，紊亂的腸道菌群亦是糖胖病產(chǎn)生的重要推手。一系列應(yīng)用無(wú)菌小鼠模型的研究證實(shí)，腸道菌群在宿主的能量攝取及存儲(chǔ)、脂肪生成及代謝等方面都發(fā)揮著重要作用[34-36]，而菌群多樣性的降低或結(jié)構(gòu)的失調(diào)(如Firmicutes/Bacteroides比例的上升)會(huì)導(dǎo)致宿主在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝上出現(xiàn)紊亂，致使過(guò)多脂肪堆積于內(nèi)臟及外周，增加罹患代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[37]。另外，高脂高糖的攝入、腸道菌群的失調(diào)都會(huì)導(dǎo)致腸道屏障受損，LPS“滲漏”進(jìn)入血液循環(huán)，并經(jīng)由Toll樣受體4 (toll-like receptor 4,TLR4)等途徑促進(jìn)炎癥因子釋放，引發(fā)慢性系統(tǒng)性炎癥[38]。炎癥因子不僅可持續(xù)損傷肝臟、脂肪等胰島素靶器官，誘導(dǎo)胰島素抵抗及內(nèi)皮功能受損，更可通過(guò)下調(diào)脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱基因、破壞其線粒體功能等途徑，加重脂質(zhì)代謝失調(diào)、脂肪堆積腰腹，呈現(xiàn)出中醫(yī)“痰濁郁阻”的病理狀態(tài)[39，40]。可見(jiàn)，菌群失調(diào)及其所帶來(lái)的代謝性炎癥反應(yīng)可能是推動(dòng)T2DM“痰熱互結(jié)”形成的重要病理基礎(chǔ)。

3 總結(jié)

“郁-熱”是T2DM患者發(fā)病之初常見(jiàn)的病機(jī)特征，飲食不節(jié)、肝郁氣滯、脂毒蘊(yùn)結(jié)等引發(fā)T2 DM的常見(jiàn)病因皆能導(dǎo)致腸道菌群的異常，而失調(diào)的腸道菌群又可對(duì)宿主的內(nèi)分泌、神經(jīng)、免疫等多個(gè)系統(tǒng)造成影響，在“郁-熱”病機(jī)的產(chǎn)生及發(fā)展過(guò)程中起到推波助瀾的作用。由前文所述可知，與T2DM“郁-熱”病機(jī)相關(guān)的菌群失調(diào)可能包含多個(gè)層面，首先是A.muciniphila，F(xiàn)aecalibacterium等具有腸黏膜保護(hù)作用的有益菌群的減少以及Escherichiacoli等機(jī)會(huì)致病菌的增多；其次是菌種多樣性的減少或菌群結(jié)構(gòu)的異常；再次是LPS等有害宿主的腸菌衍生物的增多；最后還涉及SCFA、BAs等多種發(fā)酵產(chǎn)物、“人-菌”共代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生異常及功能紊亂。由于菌群種類(lèi)繁雜，與宿主更存在著千絲萬(wàn)縷的交互作用，故T2DM“郁-熱”病機(jī)與腸道菌群的確切關(guān)系還需大樣本的臨床研究加以證實(shí)。隨著研究的逐步深入，腸道菌群或可作為評(píng)估標(biāo)尺，在病機(jī)實(shí)質(zhì)探索中發(fā)揮更積極的作用。