卵巢儲備功能減退的中西醫(yī)病因?qū)W研究?

嚴如根，劉恭雪，曹煥澤，陳 銀，蔡平平，李長忠

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟南 250355；2.江蘇省盱眙縣中醫(yī)院，江蘇 淮安 211700；3.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟南 250012)

卵巢儲備功能減退(diminished ovarian reserve,DOR)是指卵巢內(nèi)存留的可募集卵泡數(shù)量減少，卵泡發(fā)育障礙，并伴隨卵母細胞質(zhì)量降低，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)異常及生育能力下降[1]。流行病學(xué)顯示，DOR的發(fā)病率在一般人群中占0.9%～3%。其中20歲以前占0.01%，30歲以前占0.1%，40歲以前占約1%[2]。卵巢作為女性的性腺器官，在維持女性特征及生殖方面扮演著重要角色。研究證實[3]，DOR患者如若延誤病情、失治誤治，在1～6年內(nèi)可最終發(fā)展成為卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)。西醫(yī)學(xué)關(guān)于DOR的病因研究未清，主要涉及年齡、遺傳、免疫等因素。古代醫(yī)籍中尚無“卵巢儲備功能減退”病名記載，相關(guān)論述散見于“月經(jīng)后期”“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“不孕癥”等章節(jié)。中醫(yī)學(xué)普遍認為，腎虛是DOR的發(fā)病之本，同時涉及脾胃虧虛、肝郁、心氣虧虛等因素。DOR作為POF的既病，而POF作為DOR的未病，深入研究DOR對于有效阻止和延緩POF的發(fā)生具有重要意義，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)“未病先防”“既病防變”的思想。近年來，國內(nèi)外對于DOR的中西醫(yī)病因?qū)W研究取得了實質(zhì)性進展現(xiàn)總結(jié)如下。

1 西醫(yī)病因?qū)W

1.1 年齡因素

年齡是DOR發(fā)生的主要因素，伴隨年齡的增長，卵泡數(shù)量及卵子質(zhì)量呈現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的損耗和下降。女性胎兒時期的卵泡數(shù)目約600～700萬個可謂是巔峰時期，之后便進入卵泡凋亡閉鎖軌道，青春期約剩余40萬個，直至絕經(jīng)期約1000個。Loy SL[4]等發(fā)現(xiàn)，女性的卵泡數(shù)量會以每年0.79個遞減，32歲以后卵巢儲備功能下降明顯，37歲以后則急劇下降。美國ACOG的“卵巢儲備功能檢測”指南中，將試孕半年未孕的35歲及以上的婦女視為DOR的高危人群，建議對于這部分人有需要實施卵巢功能檢測及其干預(yù)治療[5]。

1.2 遺傳因素

1.2.1 X染色體異常及相關(guān)基因異常 X染色體異常早已被認為是DOR最常見的遺傳因素，其中X染色體數(shù)目異常者占31.7%，而結(jié)構(gòu)異常者占53.3%[6]。國外學(xué)者研究還發(fā)現(xiàn)[7]，X染色體的失活偏移和端粒長度的改變，同樣與特發(fā)性卵巢功能減退關(guān)系密切。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP15)是X染色體上的第一個卵巢決定基因，Raffaella Rossetti等[8]發(fā)現(xiàn)，BMP15缺失突變僅在純合子或雜合子錯義突變狀態(tài)下通過干擾累積蛋白的活性影響卵巢功能。而作為單一X染色體疾病的特納綜合征，是因卵細胞或精子在減數(shù)分裂時性染色體不分離所引起，亦是遺傳性DOR的常見病因[9]。此外，F(xiàn)MR1、PGRMC1、FOXO4等X染色體基因突變皆可引發(fā)DOR。

1.2.2 常染色體異常及相關(guān)基因異常 常染色體異常見于約2%的患者。聯(lián)會復(fù)合體蛋白2(SYCP2L)是一個新的與人類卵巢功能減退相關(guān)的基因。研究證實[10]，突變型SYCP2L蛋白會導(dǎo)致錯誤定位而使原始卵泡發(fā)育障礙的事實。而作為參與卵細胞減數(shù)分裂過程中的微小染色體微粒蛋白8(MCM8)，該基因突變的患者外周血淋巴細胞染色體斷裂的修復(fù)功能受損，且對絲裂霉素C的敏感性增高，正是因為這些位移突變影響了MCM8的功能，導(dǎo)致卵母細胞凋亡影響卵巢功能[11]。此外，NR5A1[12]、FSHR[13]、BRCA[14]、NOBOX[15]及減數(shù)分裂相關(guān)基因[16](如DMC1、PSMC3IP、TEX11和MEIOB)等變異，使得基因的異常改變而波及表觀遺傳學(xué)，出現(xiàn)表現(xiàn)型的改變最終引發(fā)DOR。

1.2.3 先天性酶缺乏 γ-氨基丁酸(GABA) 是脊椎動物體內(nèi)主要氨基酸，可以有效調(diào)節(jié)卵泡的發(fā)育。γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶(GABA-T)作為GABA分解過程中的關(guān)鍵酶，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA代謝中起直接作用。Wenyu Si等發(fā)現(xiàn)[17]，GABA-T可以通過調(diào)節(jié)下丘腦中弓狀核(ARC)、旁室核以及室周核中的GABA或ARC中kisspeptin來刺激GnRH周期性釋放，當(dāng)GABA-T缺乏時會導(dǎo)致GnRH釋放紊亂而出現(xiàn)初級卵泡減少等DOR的表現(xiàn)。此外，17-α羥化酶[18]、半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(GALT)[19]、類固醇生成酶芳香化酶(CYP19A1)[20]等先天性酶的缺乏，也可阻礙卵母細胞的生長、發(fā)育及成熟。

1.3 免疫因素

當(dāng)機體自身免疫系統(tǒng)的自我識別功能受損時，可將機體內(nèi)的卵細胞誤作敵人并攻擊，使卵細胞受傷嚴重以致凋亡，從而削弱卵巢功能。研究顯示，多種自身免疫性疾病與DOR的發(fā)生關(guān)系密切，大約有30%的DOR患者與自身免疫因素有關(guān)。Oktem O等[21]認為，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)影響卵巢儲備功能其因有三：首先，即使輕度SLE也會引發(fā)自身免疫性卵巢炎，直接影響卵巢功能；其次，嚴重的SLE患者需采用具有性腺毒性的環(huán)磷酰胺及其他烷基化藥物治療；第三，下丘腦-垂體-卵巢軸的功能易受慢性炎癥狀態(tài)的影響。此外，多肌炎[22]、地中海貧血[23]、甲狀腺功能減退[24]、艾迪生病[25]、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[26]等常見的自身免疫性疾病亦能引發(fā)DOR。雖然自身免疫性疾病引發(fā)DOR的相關(guān)機制尚不明確，但其造成的卵巢功能損傷絕大部分是不可逆的。

1.4 心理因素

心理狀態(tài)的影響也是DOR發(fā)生的重要因素。隨著生活節(jié)奏的加快以及工作學(xué)習(xí)壓力的增加，使得眾多女性出現(xiàn)失眠、睡眠時間不足、心情壓抑。而長期處于緊張焦慮情緒中的育齡期女性會增加體內(nèi)皮質(zhì)醇的濃度，導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸的分泌異常而降低卵母細胞的發(fā)育潛能。研究還發(fā)現(xiàn)[27]，心理應(yīng)激能夠抑制有腔卵泡中竇卵泡內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，從而損傷卵母細胞，降低其卵巢儲備。Pal等[28]對不孕女性的情緒進行量表調(diào)查并結(jié)合評估卵巢儲備功能時發(fā)現(xiàn)，卵巢功能的損傷與慢性心理應(yīng)激關(guān)系密切。

1.5 飲食習(xí)慣

1.5.1 飲食不潔 隨著工作及生活節(jié)奏的加快，快餐不僅成為眾人的首選，亦是外源性晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)的重要來源。AGEs是一種有害的生物活性促炎因子，Kimberly等[29]發(fā)現(xiàn)，與低AGEs食物組的小鼠相比，高AGEs食物能夠顯著上調(diào)小鼠卵巢炎性巨噬細胞標(biāo)志物的基因表達，影響體內(nèi)類固醇分泌而破壞卵泡發(fā)育。此外，當(dāng)?shù)矸垲愂澄锝?jīng)過烘焙、燒烤、油炸時，食品中會形成高濃度丙烯酰胺(ACR)。Nouf Aldawood等[30]發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠接觸高劑量ACR后能夠誘導(dǎo)卵巢組織中INSL3、CYP17α、IGF1、ESR1、ESR2、ATG5、ATG12和LC3的過度表達，通過干擾類固醇激素的釋放而誘導(dǎo)顆粒細胞發(fā)生凋亡和自噬，從而影響卵巢功能。

1.5.2 飲食偏嗜 高鹽飲食不僅增加心腦血管疾病的風(fēng)險，亦可影響卵巢功能。Wang G等[31]發(fā)現(xiàn)，高鹽攝入能通過降低增殖標(biāo)志物 ki67和磷酸化組蛋白H3(PH3)的表達水平，從而誘導(dǎo)顆粒細胞和卵泡膜細胞凋亡來抑制卵泡的發(fā)育。此外，Skaznik-Wikiel等[32]發(fā)現(xiàn)，使用高脂飲食(HFD)喂養(yǎng)的小鼠血清中促炎細胞因子(IL-8、IL-10、干擾素γ、TNF-α)明顯升高，卵巢內(nèi)粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)增加，原始卵泡衰竭，表明HFD可能是通過組織炎癥來負性介導(dǎo)原始卵泡且無關(guān)肥胖。

1.6 其他因素

除上述DOR病因以外還有醫(yī)源性因素，其中包括影響卵巢血運的各類手術(shù)因素[33，34]，誘發(fā)卵泡閉鎖的放化療因素[35]以及加速顆粒細胞凋亡的雷公藤、左炔諾酮等藥物因素[36，37]。環(huán)境因素中除熱應(yīng)激能夠抑制小鼠身體和卵巢生長之外，多溴聯(lián)苯醚、多環(huán)芳香族化合物[38，39]等有機污染物亦能加速卵巢顆粒細胞凋亡，誘發(fā)卵泡閉鎖。當(dāng)然，腮腺炎性卵巢炎、人類免疫缺陷綜合征等感染因素[40，41]亦不可忽視；此外研究還發(fā)現(xiàn)，維生素D的缺乏、初潮年齡小、血型、反復(fù)人流等都會影響卵巢功能而誘發(fā)DOR。

2 中醫(yī)病因

2.1 腎虛

2.1.1 腎精虧虛 《素問·上古天真論篇》有云:“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！薄陡登嘀髋啤芬嘤小敖?jīng)本于腎”的相關(guān)記載[42]。可見，腎藏精司生殖乃先天之本，天癸之源，腎中精氣的強弱在機體的生長發(fā)育以及生殖機能的成熟與衰退中扮演著重要角色。腎精充盛，天癸滿盈則月事如常，標(biāo)志著女性卵巢功能的基本成熟。而當(dāng)腎精衰退、天癸缺乏就會出現(xiàn)閉經(jīng)，標(biāo)志著女性卵巢功能的衰竭，可見腎的功能正常與否直接影響著卵巢功能，充分體現(xiàn)了腎在維持女性正常月經(jīng)及規(guī)律運行中的重要性。廖慧慧[43]結(jié)合自身理論與臨床實踐總結(jié)認為，卵子屬先天生殖之精，腎精是否充盛直接影響著卵泡的發(fā)育，倘若腎精虧虛難以充養(yǎng)卵泡，就會引發(fā)卵巢儲備功能的減退或卵子質(zhì)量的下降。李瑪建[44]則認為，腎精充盛是排卵的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，經(jīng)間期腎精可轉(zhuǎn)化為腎陽，重陽轉(zhuǎn)化則可排卵，如若腎精不足，卵泡內(nèi)的精微物質(zhì)缺乏，就會出現(xiàn)卵泡發(fā)育障礙或卵泡質(zhì)量下降，故認為腎精虧虛是DOR的主要病因。與此同時，尤昭玲[45]亦認為先天稟賦不足，平素腎虛或后天多產(chǎn)房勞，耗傷腎精而引發(fā)DOR，倡導(dǎo)腎精虧虛是DOR根本病機的觀點，治療以補腎益精為主，臨床療效顯著。

2.1.2 腎陰虛 正所謂“年四十，而陰氣自半也”。腎所藏之陰精即是腎陰，是腎氣功能活動得以正常發(fā)揮的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎之陰精充盛則腎氣滿盈，若腎陰虛弱則精虧血少、沖任血虛、胞宮血海蓄溢失常，以致月經(jīng)后期、月經(jīng)過少甚則不可攝精成孕。許金晶等[46]對隨機抽取168位確診DOR病人行問卷調(diào)查,并使用標(biāo)準化中醫(yī)體質(zhì)量表分析得出，DOR患者中以陰虛體質(zhì)較多見，并認為腎陰虛是本病的主要病機。陳慧儂[47]結(jié)合自身臨床經(jīng)驗及中醫(yī)學(xué)“腎藏精，主生殖”“女子陰常不足”等經(jīng)典理論，認為腎陰不足則天癸乏源，沖任氣血虧虛，難以化生經(jīng)血，而致月經(jīng)過少、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等，并自創(chuàng)育陰養(yǎng)卵方治療DOR每獲良效。曾倩[48]結(jié)合長期臨床觀察認為，DOR以腎虛為本，主要為腎的陰陽平衡發(fā)生失調(diào)，但重于腎陰虧虛。腎陰腎精不足，天癸難至則經(jīng)血生化無源，日久沖任虛損，胞宮失養(yǎng)，經(jīng)水漸斷，故認為腎陰虧虛是DOR的主要病機，臨床選用左歸飲滋陰填精，效專力宏。

2.1.3 腎陽虛 《景岳全書·婦人規(guī)·經(jīng)脈類》[49]云：“亦惟陽氣不足，則寒從內(nèi)生而生化失期。”腎乃先天之本，主一身之陽氣，可溫宮暖血，腎陽虛則下焦虛寒，氣血失于溫煦，陽虛血少，沖任胞宮氣血不足，血行不暢；腎為天癸之源、沖任之本，主藏精而司生殖，腎陰是卵泡發(fā)育的物質(zhì)基礎(chǔ)，經(jīng)間期是重陽轉(zhuǎn)化期，腎陽虛可致卵泡發(fā)育不良，亦不能重陽轉(zhuǎn)化，故而發(fā)為本病。王娜娜等[50]認為腎中陽氣虧虛，命門火衰，阻礙腎中精氣的升騰與氣化，難以溫煦沖任、胞宮之氣血，血脈失其流暢，以致卵泡的正常發(fā)育受到影響，且會降低卵母細胞的質(zhì)量，臨床使用扶陽罐配合人工周期治療腎陽虛型DOR患者，療效顯著。馬苗林[51]使用中醫(yī)體質(zhì)分類與判定量表，以鄭州市某中醫(yī)院門診DOR患者為研究對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陽虛體質(zhì)占23.8%，位列DOR患者之榜首，認為腎陽虛是DOR的重要病機。李青等[52]認為患者久病傷陽或素體陽虛，臟腑失其溫養(yǎng)，阻礙氣血的化生運行，乃致沖任乏源，血海不能按期滿溢而發(fā)本病，并將腎陽虛弱、虛寒內(nèi)生視作DOR常見的證型，臨床應(yīng)用督脈半灸法治療獲益良多。

2.1.4 腎虛血瘀 中醫(yī)有“久病必瘀”“虛久必瘀”之說，腎為五臟之本，腎虛之為病，有腎氣虛、腎精虛、腎陰虛、腎陽虛之分，然氣為血之帥，氣能行血，氣虛則無力行血、血行遲滯；精血同源，精虛則血液失其來源、脈道空虛；陰虛則脈道失其濡潤、血行澀滯；陽虛則脈道失于溫通、血液凝澀，皆可出現(xiàn)血行不暢、因虛致瘀的病理改變，DOR作為一種起病慢、病程長、漸進性的疾病，勢必會造成腎虛血瘀的病理狀態(tài)。萬凌屹等[53]認為正常月經(jīng)的生理活動，由腎主導(dǎo)、天癸調(diào)節(jié)并受沖任監(jiān)管，最終由胞宮施瀉；如若腎虛為病，血瘀為標(biāo)，虛瘀相互影響，導(dǎo)致沖任受阻、胞宮藏瀉無度而出現(xiàn)DOR的諸多癥狀，故認為DOR的主要病機乃腎精虧虛、瘀血阻滯。李祥云[54]結(jié)合中醫(yī)學(xué)理論及DOR的臨床表現(xiàn)，亦認為腎虛血瘀是導(dǎo)致DOR的基本病機，治療以補腎活血為主。向悅等[55]整理了2004～2015年近10年使用中醫(yī)藥治療DOR的臨床文獻共計50篇，其中涉及腎虛血瘀型DOR 19篇，約占所有文獻的38.12%，而位列證候分布規(guī)律研究中的首位，可見腎虛血瘀在本病中的地位不可小覷。

2.2 脾胃虧虛

“婦人以血為基本”，女子的經(jīng)孕產(chǎn)乳均以血為本，以血為用，道出了后天氣血生化之源-脾胃的重要性?！短m室秘藏·婦人門》中就有“婦人脾胃久虛，或形嬴氣血俱衰而致經(jīng)水?dāng)嘟^不行”的記載。脾胃乃后天之本，氣血生化之源，然沖脈隸于陽明，若脾胃健運、氣血生化有源，血海滿盈，沖任通盛則經(jīng)候如常；若脾胃虧虛，氣血生化乏源，難以充養(yǎng)沖任胞宮，以致月經(jīng)后期、月經(jīng)過少、閉經(jīng)等[56]。時燕萍[57]認為天癸雖藏于腎中，受先天之精充養(yǎng)，但亦需后天脾胃所化生的水谷之精不斷資養(yǎng)，才能日漸充盛，發(fā)揮女子的生殖機能。如若脾胃虛弱、腎精失于濡養(yǎng)則沖任血?？仗?，無血充養(yǎng)胞宮而誘發(fā)本病。李淑萍[58]也認為DOR的發(fā)病與脾胃虧虛關(guān)系密切，治療上執(zhí)簡馭繁以健脾為主，輔以養(yǎng)血、補腎、化痰、活血之法，效如桴鼓。耿紅玲等[59]認為多氣多血之陽明經(jīng)，是保證女性以月經(jīng)為特征的生殖生理的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。陽明健運，氣血充沛，滋養(yǎng)沖脈，月經(jīng)的物質(zhì)來源才能源源不斷。陽明脈衰，氣血生化乏源是引發(fā)DOR的重要因素。

2.3 肝郁

《臨證指南醫(yī)案·卷九》曰：“女科病，多倍于男子，而胎產(chǎn)調(diào)經(jīng)為主要……從左而起，女子以肝為先天也。”平素婦人經(jīng)期失血，孕期血匯養(yǎng)胎，產(chǎn)時傷血，喂哺耗血造就了女子氣常有余而血常不足的病理狀態(tài)。女子以肝為先天，肝藏血主疏泄，且與沖任二脈相交，肝之疏泄與藏血功能正常，則肝血下注沖任，胞宮血海滿盈，月事如常。此外，又有“萬病不離乎郁，諸郁皆屬于肝”之說。肝性喜條達而惡抑郁，女子極易受情志所傷，耗損肝血，沖任血?？仗?，胞宮胞脈失養(yǎng)；亦或肝氣不舒，氣機失調(diào)，胞脈瘀阻，以致月經(jīng)延期、閉經(jīng)等。正如《丹溪心法·卷三·六郁》有云：“氣血沖和，萬病不生；一有怫郁，諸病生焉；故人身諸病，多生于郁?！瘪R雯雯等[60]對175例DOR病人的數(shù)據(jù)資料進行聚類分析并認為，腎虛肝郁是DOR病人中最多見的中醫(yī)證型，此與現(xiàn)代女性晚睡熬夜、工作學(xué)習(xí)生活壓力等密切相關(guān)。何嘉琳[61]亦認為女子以肝為先天，易于憂郁，肝氣不舒而傷及肝臟，致令肝之疏泄失常，氣機郁滯，血行受阻而為瘀，或肝郁日久化火化熱煎熬肝血，耗傷氣血，難以滋腎填精，血?？仗?，胞脈失養(yǎng)，月事不能如期而至發(fā)為本病。

2.4 心氣虧虛

《素問·陰陽別論篇》有云:“二陽之病發(fā)心脾,有不得隱曲,女子不月”，可見女子月事失常除了責(zé)之于脾胃亦與心的關(guān)系密切。心主血脈，心氣充沛血液才可暢行于脈內(nèi)，且心氣下通于腎，心腎相交，血脈通利，才能月事如常。夏桂成[62]結(jié)合自身理論與臨床實踐經(jīng)驗確立“心-腎-子宮軸”為女性生殖調(diào)節(jié)中樞，認為心腎交合是該軸的核心。心為五臟六腑之大主，精神之所舍也。心腎交合，精神、神志活動正常，才能調(diào)節(jié)月經(jīng)周期中陰陽的正常消長轉(zhuǎn)化和子宮按時藏瀉的功能，從而形成正常的月經(jīng)周期節(jié)律和生殖節(jié)律。李艷紅等[63]認為，胞脈是心與胞宮相連的通路，只有心氣下潛、腎氣升騰，心腎才能相交，月經(jīng)方可如常。心氣下降至胞宮，有利于腎主施瀉之能，如若心氣不下，腎失施瀉，然致月經(jīng)延期、量少甚則閉經(jīng)。李苗苗等[64]認為，“胞脈屬心而絡(luò)于胞中”，是因心可以通過胞脈、胞宮調(diào)節(jié)月經(jīng)，子宮的藏瀉功能實際上受心腎所主宰。今心氣不降,胞脈閉塞，月事不來，正說明腎衰心氣不降乃DOR之病機。

3 結(jié)語

作為生殖過程中的重要參與者，女性生殖健康對于繁衍子嗣至關(guān)重要。DOR作為POF的始發(fā)階段，及時早期治療DOR是阻止和延緩POF的有效措施。目前無論是中醫(yī)學(xué)還是西醫(yī)學(xué)，對于DOR的病因?qū)W研究依然不甚明了，臨床診治也缺乏相應(yīng)標(biāo)準。從西醫(yī)病因?qū)W角度來看，DOR的病因紛亂繁雜，具體發(fā)病機制尚未完全闡明，導(dǎo)致其治療手段局限，尚需進一步擴大范圍深入研究其致病機理，為DOR的預(yù)防及治療提供參考依據(jù)。從中醫(yī)病因?qū)W角度來看，目前DOR的病因病機多半是由臨床醫(yī)生依據(jù)自身對于疾病的認識而總結(jié)得出，并未進行相關(guān)病因?qū)W研究，主觀色彩濃厚，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，故依然呈現(xiàn)百家爭鳴的局面，臨床也亟需制定統(tǒng)一標(biāo)準；此外，即使目前有臨床醫(yī)生做關(guān)于DOR的病因病機學(xué)研究，但多半局限于某一地域的研究，結(jié)果只能管中窺豹，臨床難以推廣，日后可開展多中心、大樣本的流行性調(diào)查研究，便于掌握不同人群、不同地區(qū)DOR的病因病機，更便于臨床廣泛推廣。