淋巴管栓的研究進(jìn)展*

鄭揚(yáng)康 梁倩倩綜述 王擁軍，#審校

淋巴管栓是指栓子在淋巴管內(nèi)形成，導(dǎo)致淋巴管回流功能受阻的一種病理改變[1，2]。常由感染、慢性淋巴水腫和腫瘤等疾病繼發(fā)所致，于胸導(dǎo)管、腋窩淋巴管或腹股溝淋巴管等部位多見，導(dǎo)致患者出現(xiàn)炎癥性水腫、肢體灼熱疼痛等癥狀，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)生肢體潰瘍[1，2]。

近年來，淋巴管領(lǐng)域已逐漸成為生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)，應(yīng)用高分辨率檢測儀器均提高了淋巴管栓患者的診治率，因此越來越多臨床及科研工作者開始重視此病?，F(xiàn)從淋巴管的解剖與生理功能、淋巴液的凝固過程、不同疾病繼發(fā)淋巴管栓的形成機(jī)制、淋巴管栓的檢測和治療方法等五個方面進(jìn)行綜述，以期為該疾病的臨床診治提供更為系統(tǒng)和全面的認(rèn)識。

1 淋巴管的解剖與生理功能

淋巴管主要由毛細(xì)淋巴管和集合淋巴管構(gòu)成，二者分別具有不同的形態(tài)、細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能。毛細(xì)淋巴管管徑大于100μm，起自組織間隙，由單層淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞組成(Lymphatic Endothelial Cells，LECs)，在組織內(nèi)縱橫交錯構(gòu)成毛細(xì)淋巴網(wǎng)，吸收組織液成為淋巴液[3，4]。集合淋巴管的管徑在100-600μm，內(nèi)有瓣膜(Valve)，在單層LECs外有2-3層淋巴管平滑肌細(xì)胞(Lymphatic Smooth Muscle Cells，LSMCs)覆蓋[4，5]。淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)依賴LSMCs收縮和放松的交替運(yùn)動來推動淋巴液通過瓣膜到達(dá)上游回流淋巴結(jié)，最終到達(dá)靜脈循環(huán)系統(tǒng)[4，5]。LECs和LSMCs正常的結(jié)構(gòu)與功能，是保證淋巴液回流的前提，從而維持機(jī)體的體液平衡、免疫監(jiān)視和脂肪酸吸收[6]。

2 淋巴液的凝固過程

生理情況下，淋巴液是低凝無色透明的液體，雖然淋巴液含有少量的纖維蛋白原、血管性血友病因子等其它凝血因子，但是機(jī)體可通過以下機(jī)制降低淋巴液激活凝血系統(tǒng)繼而凝結(jié)成淋巴管栓的可能性[1，2]：(1)淋巴液含有較高濃度的抗凝血酶和較低濃度的活化凝血因子X；(2)淋巴管內(nèi)無血小板和可吸附凝血因子的磷脂表面；(3)低濃度的組織因子途徑抑制物抑制了纖維蛋白的生成。

病理情況下，淋巴管栓形成與靜脈血栓形成的Virchow機(jī)制類似，即內(nèi)皮細(xì)胞損傷、高凝狀態(tài)與液流瘀阻[2]。當(dāng)淋巴管附近的組織發(fā)生感染或壞死細(xì)胞進(jìn)入淋巴管系統(tǒng)，造成LECs損傷，淋巴回流減弱或淋巴液轉(zhuǎn)為高凝狀態(tài)；凝血活酶(組織因子)刺激受損的LECs釋放凝血因子X并激活凝血因子VII， VII-凝血活酶復(fù)合物激活凝血因子X，繼而使凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，促進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白；纖維蛋白網(wǎng)包裹淋巴細(xì)胞形成致密的纖維蛋白團(tuán)，淋巴管栓形成[7-9]。Kunze等[10]在鎖骨和頸部腫脹的患者中發(fā)現(xiàn)，微損傷造成胸導(dǎo)管內(nèi)的瓣膜功能障礙和淋巴液淤滯，靜脈角內(nèi)的血液逆流入胸導(dǎo)管末端可形成淋巴管微血栓。

3 不同疾病繼發(fā)淋巴管栓的形成機(jī)制

3.1 感染

絲蟲病，主要以班氏絲蟲、馬來絲蟲和蒂莫里絲蟲為主，是感染引起淋巴栓和淋巴水腫的首要病因[11]。雌性絲蟲產(chǎn)出微絲蚴一般不會造成鄰近組織損傷，由于其激活體內(nèi)炎癥性巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)消滅微絲蚴，導(dǎo)致絲蟲死亡后的裂解物繼而刺激CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)劇烈的炎癥免疫反應(yīng)，持續(xù)的絲蟲抗原刺激，分泌干擾素-γ(IFN-γ)和TNF-α的CD8+T細(xì)胞持續(xù)促進(jìn)LECs新生和炎性細(xì)胞遷移，大量巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤肉芽腫，堵塞淋巴管，形成淋巴管栓[12-14]。此外，絲蟲裂解物可直接損傷LECs和抑制LSMCs的收縮功能，加重淋巴管淤滯，以上病理反應(yīng)均會對淋巴管造成永久性損傷[14，15]。

3.2 淋巴水腫

淋巴管栓形成堵塞淋巴管回流會造成淋巴水腫，但淋巴管栓與淋巴水腫的具體因果關(guān)系尚不明確。機(jī)械性堵塞淋巴管腔或淋巴管壁損傷均會導(dǎo)致淋巴液回流障礙，大量高分子蛋白質(zhì)物質(zhì)和實(shí)質(zhì)細(xì)胞代謝產(chǎn)物持久地蓄積在組織間液，形成淋巴水腫[16，17]。長期的淋巴管水腫引起炎癥反應(yīng)，淋巴管周圍組織的成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞增殖，LECs纖維化形成栓子堵塞淋巴管系統(tǒng)[2，18]。受損的LECs還通過釋放因子X激活因子VII，逐步激活凝血酶原和纖維蛋白原，形成纖維蛋白團(tuán)塊堵塞淋巴管回流[2]。LSMCs和瓣膜收縮無力，導(dǎo)致淋巴管結(jié)構(gòu)與功能進(jìn)一步病變，淋巴管淤滯出現(xiàn)惡性循環(huán)，嚴(yán)重時可發(fā)展至蜂窩織炎[18，19]。

3.3 腫瘤

目前腫瘤如何引起淋巴管栓形成的病理機(jī)制不明，總結(jié)既往病例報告發(fā)現(xiàn)，腫瘤的外部壓迫、癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移造成淋巴管腔阻塞或淋巴結(jié)切除術(shù)后都可引發(fā)淋巴管栓形成[20，21]。乳腺癌患者經(jīng)過腋窩清掃術(shù)后常出現(xiàn)患側(cè)腋窩和手臂腫痛伴伸展障礙，臨床稱為腋網(wǎng)綜合征(Axillary Wed Syndrome,AWS)[22]。Johansson等[23]納入乳腺癌術(shù)后伴有腋網(wǎng)綜合征的患者，在其感到緊繃不適部位進(jìn)行活檢，病理切片染色發(fā)現(xiàn)取材組織內(nèi)的淋巴管管壁增厚，機(jī)化和新生的毛細(xì)淋巴管共同組成栓子堵塞淋巴管腔。Moskovitz等[24]同樣在癌癥術(shù)后的活檢組織中發(fā)現(xiàn)，淋巴管被纖維蛋白凝塊堵塞，可能與淋巴結(jié)清掃術(shù)損傷了周圍組織、組織釋放的炎癥物質(zhì)造成淋巴液高凝形成，或手術(shù)直接損傷了局部淋巴管與靜脈繼而引起回流淋巴液淤滯有關(guān)[24，25]。

4 淋巴管栓的檢測方法

文獻(xiàn)報道的淋巴管栓多是取材后進(jìn)行病理切片確診，因此，開發(fā)高敏感性和高特異性的活體顯像診斷儀對確診淋巴管栓意義重大。目前活體顯示淋巴管的方法主要有兩種，一種是直接注射法，主要是淋巴管造影術(shù)；第二種是間接注射法，包括淋巴系閃爍顯像、磁共振淋巴管成像、近紅外成像技術(shù)等[26，27]。

4.1 淋巴管造影術(shù)

該法需要在顯微外科的幫助下分離出足背淋巴管并置管，注射碘對比劑，方法耗時，操作困難，中央淋巴管顯示不清晰，且少數(shù)患者出現(xiàn)造影劑導(dǎo)致的腎病，目前應(yīng)用已逐漸減少[28，29]。

4.2 淋巴系閃爍顯像

該法是將放射性核素99mTc膠體皮下注射后，通過外部的放射性探頭探測，采用二維模式(2D)來觀察淋巴系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能。淋巴系閃爍顯像不會直接造成淋巴管的破壞，并且敏感度更高，逐漸取代淋巴管造影術(shù)，主要用于評估淋巴水腫[30]。但淋巴管閃爍成像的空間分辨率不高，也限制其臨床廣泛應(yīng)用[31]。

4.3 磁共振淋巴管成像

該法是將對比劑經(jīng)皮注入組織間隙進(jìn)行磁共振淋巴管成像。因毛細(xì)LECs為單層，薄而多孔，皮下間隙注射的對比劑能快速通過毛細(xì)淋巴管進(jìn)入到淋巴管系統(tǒng)[32，33]。磁共振淋巴管造影能清晰顯示注射位置、前哨淋巴結(jié)及引流淋巴管形態(tài)及走行，并能準(zhǔn)確評估前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[34]。該法便捷、安全、有效，是目前臨床廣泛用于檢查淋巴管的微創(chuàng)成像技術(shù)[35]。

4.4 吲哚菁綠近紅外成像

吲哚菁綠是一種綠色熒光蛋白，通過皮內(nèi)或皮下注射可以迅速在近紅外下激發(fā)熒光以對淋巴管引流示蹤。吲哚菁綠主要與血清白蛋白及α-1脂蛋白結(jié)合，經(jīng)肝臟代謝，膽汁排泄，不良反應(yīng)較少[36，37]。因近紅外透皮深度有限，目前吲哚菁綠近紅外成像僅限于距離表皮深度1cm以內(nèi)的淺淋巴管成像。另外，嚴(yán)重的淋巴水腫患者的淋巴管會纖維化，淋巴液在組織內(nèi)積聚，無法清晰顯示淋巴管，故該方法在臨床應(yīng)用也受到限制[38]。

5 淋巴管栓的治療

由于淋巴管栓的癥狀十分隱匿，在臨床上容易被漏診。查閱既往文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)針對淋巴管栓的治療方法有限，除原發(fā)疾病伴隨淋巴管栓需要找到病因根治外，多數(shù)患者主要采取保守理療。若經(jīng)活體顯示探測到淋巴管堵塞部位后，可采用手術(shù)根治術(shù)，即將淋巴管堵塞部分暴露并引流出栓子，恢復(fù)淋巴管回流功能[25]。有病例報道，B超引導(dǎo)下的淋巴管栓震碎技術(shù)也是文獻(xiàn)證實(shí)有效方法[39]。

6 展 望

既往學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為，淋巴管栓的發(fā)病率及危害性遠(yuǎn)低于動靜脈血栓，且回流淋巴液收集困難，因此淋巴管栓的研究進(jìn)展十分緩慢。近年來，越來越多研究證實(shí)淋巴管回流功能在疾病防治中具有重要作用。除公認(rèn)的淋巴水腫外，腦膜淋巴回流系統(tǒng)能清除大腦中的β淀粉樣蛋白、細(xì)胞外tau蛋白和α-突觸核蛋白，阻礙淋巴管回流可導(dǎo)致以上神經(jīng)毒性物質(zhì)在大腦中積聚，增加大腦神經(jīng)炎癥和降低大腦認(rèn)知功能[40-42]。關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)的淋巴管可以轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)節(jié)內(nèi)的炎癥因子，淋巴管回流功能障礙可加重骨性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[43，44]。淋巴管栓堵塞淋巴管是臨床容易忽視且重要的病理現(xiàn)象，本課題組首次發(fā)現(xiàn)，在創(chuàng)傷性骨折小鼠模型中，淋巴管血小板栓(屬于淋巴管栓其中一種亞型)堵塞回流淋巴管和回流淋巴結(jié)的被膜下竇，陽性率高達(dá)100%，采用抗血小板藥物可以減少淋巴管血小板栓形成，疏通淋巴管淤滯，恢復(fù)淋巴管回流功能，具體結(jié)果將在后續(xù)發(fā)表。

目前臨床研究多是個案報道或小樣本回顧性研究，文獻(xiàn)僅從臨床病理樣本中證實(shí)淋巴管栓確實(shí)存在，但未有臨床文獻(xiàn)報道淋巴管栓的發(fā)病率、發(fā)病特點(diǎn)、形成機(jī)制、診治方法與預(yù)后。部分文獻(xiàn)涉及淋巴管栓的形成機(jī)制也僅是作者的假設(shè)，未有研究進(jìn)一步證實(shí)。因此，呼吁有更多同道關(guān)注淋巴管栓的研究，在基礎(chǔ)研究方面建立多種淋巴管栓模型以探究淋巴管的發(fā)病機(jī)制及有效藥物篩選，發(fā)明高敏感和特性性的淋巴管栓的檢測方法，進(jìn)而通過臨床研究全面觀察淋巴管栓的疾病特點(diǎn)以優(yōu)化淋巴管栓的診治方案，實(shí)現(xiàn)淋巴管栓從基礎(chǔ)研究至臨床轉(zhuǎn)化。

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