樹突狀細(xì)胞PD-L1抑制T細(xì)胞活化的新機(jī)制

近日，清華大學(xué)藥學(xué)院唐海東課題組在《Nature Communications》雜志在線發(fā)表了題為《樹突狀細(xì)胞的PD-L1分子削弱T細(xì)胞活化并調(diào)控免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的應(yīng)答》(PD-L1 on dendritic cells attenuates T cell activation and regulates response to immune checkpoint blockade)的研究論文，揭示了樹突狀細(xì)胞上PD-L1分子在T細(xì)胞活化與腫瘤免疫治療中的關(guān)鍵作用。

近年來，腫瘤免疫療法取得了突破性的進(jìn)展，并在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。然而，目前僅有小部分患者能夠從中獲益。因此，相關(guān)的機(jī)制研究對于改進(jìn)當(dāng)前的療法、從而使更多的患者從中受益具有重要的意義。PD-1/PD-L1是重要的免疫檢查點(diǎn)分子。在正常情況下，PD-L1可以與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活化，從而避免自身免疫疾病的產(chǎn)生。很多腫瘤通過高表達(dá)PD-L1來抑制T細(xì)胞反應(yīng)，從而逃逸免疫殺傷。在腫瘤患者中，利用PD-1/PD-L1阻斷性抗體治療后，T細(xì)胞的活化可以被顯著增強(qiáng)。然而，目前關(guān)于PD-1/PD-L1阻斷治療介導(dǎo)T細(xì)胞活化的機(jī)制尚未完全清楚。此外，對于被治療所激活的T細(xì)胞，它們的來源也還存在爭議。帶著以上的疑問，課題組進(jìn)行了以下研究工作。

在腫瘤微環(huán)境中，除了腫瘤細(xì)胞，很多免疫細(xì)胞也會表達(dá)高水平的PD-L1。然而受限于研究模型，腫瘤細(xì)胞以外的PD-L1究竟發(fā)揮了何種功能尚不清楚。課題組的研究首先發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中樹突狀細(xì)胞表達(dá)的PD-L1遠(yuǎn)高于腫瘤細(xì)胞。為了研究不同細(xì)胞上PD-L1的功能，該課題組構(gòu)建了新的小鼠動物模型，在樹突狀細(xì)胞上特異地敲除PD-L1。當(dāng)樹突狀細(xì)胞PD-L1被敲除后，PD-L1阻斷治療的效果完全消失了。這些結(jié)果說明，樹突狀細(xì)胞的PD-L1在腫瘤免疫中起到了關(guān)鍵的作用?？鼓[瘤免疫反應(yīng)中介導(dǎo)T細(xì)胞活化的樹突狀細(xì)胞主要包括兩個(gè)亞群，cDC1與cDC2。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)， cDC1的PD-L1水平在正常情況下并不高，但在荷有腫瘤的小鼠中會被顯著上調(diào)。有意思的是，這一上調(diào)過程是在DC吞噬腫瘤抗原并介導(dǎo)抗原遞呈的過程中，由T細(xì)胞分泌的干擾素-g所導(dǎo)致的。

目前臨床上，對于免疫治療后產(chǎn)生的腫瘤特異性T細(xì)胞的來源還存在爭議。在部分腫瘤中，人們發(fā)現(xiàn)被活化的T細(xì)胞主要來自于腫瘤外部；而在另一些腫瘤中，已有的腫瘤浸潤T細(xì)胞足以介導(dǎo)腫瘤的清除。通過在不同時(shí)間點(diǎn)阻斷T細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤，該課題組發(fā)現(xiàn)在腫瘤發(fā)展的早期，活化的T細(xì)胞主要來自腫瘤以外；而在晚期腫瘤中，被活化的T細(xì)胞更多來自于腫瘤內(nèi)部。這些結(jié)果為臨床上看似互相矛盾的數(shù)據(jù)提供了一種潛在的解釋：在腫瘤細(xì)胞大量死亡、或者免疫原性較高的患者中，免疫治療依賴于腫瘤內(nèi)與腫瘤外的T細(xì)胞；而在免疫原性較低的、或者功能性T細(xì)胞較少的患者中，免疫治療的效果主要依賴于腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的再激活。

總之，該研究揭示了樹突狀細(xì)胞上PD-L1在T細(xì)胞活化中的重要功能，有助于進(jìn)一步理解臨床上廣泛使用的腫瘤免疫療法的作用機(jī)制。