子宮內(nèi)膜增生非孕激素類藥物治療進(jìn)展

付 婧綜述 黃燕明審校

子宮內(nèi)膜增生(Endometrial Hyperplasia，EH)是婦科常見病，造成該病發(fā)生的原因與于長期無孕激素拮抗的雌激素刺激存在較大關(guān)聯(lián)，如：孕齡期女性稀發(fā)排卵或無排卵、長期口服避孕藥、絕經(jīng)后雌激素補(bǔ)充治療等，對于年輕患者，下丘腦-垂體-卵巢軸的某個環(huán)節(jié)失調(diào)，會造成不排卵的現(xiàn)象發(fā)生，使子宮內(nèi)膜長時間持續(xù)性的受到雌激素的影響，無孕激素對抗，無法進(jìn)行周期性的轉(zhuǎn)化，繼而造成了該病的發(fā)生；一些接受雌激素補(bǔ)充的患者，也會出現(xiàn)該疾?。坏珳?zhǔn)確的發(fā)病機(jī)制目前臨床尚無定論[1]。

1 EH發(fā)病機(jī)制及治療方法

臨床治療EH時，根據(jù)患者的病理分期進(jìn)行選擇性治療，對于良性病變患者多采用藥物治療，而對于非典型EH，子宮內(nèi)膜癌(Endometrial Carcinoma，EC)的癌前病變，建議手術(shù)治療[2]。目前，孕激素治療或子宮切除術(shù)分別是不伴非典型EH和非典型EH 的主要治療選擇，隨著該病年輕化的發(fā)展趨勢，一些存在有生育要求及手術(shù)耐受性差的患者，應(yīng)首選藥物進(jìn)行治療；但孕激素藥物長期治療會給患者帶來一定的副作用，近年來，非孕激素類藥物治療EH，達(dá)到了較好的治療效果，受到了界內(nèi)學(xué)者的關(guān)注[3]。未來應(yīng)側(cè)重于可以針對參與雌激素誘導(dǎo)的EH發(fā)病機(jī)制的新治療策略和新藥物的研究[4]。

2 EH非孕激素類治療藥物種類

2.1 促性腺激素釋放激素激動劑(Gonadotropin-releasing Hormone Agonist，GnRH-a)

GnRH-a是人工合成的GnRH衍生物，可以與垂體的GnRH受體結(jié)合，通過下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)作用，減少卵巢來源雌激素分泌，抑制子宮內(nèi)膜增生；另外，子宮內(nèi)膜含有 GnRH特異性受體，GnRH-a在長時間接觸后可以下調(diào) GnRH 受體，直接影響子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖。這為 EH 治療帶來了新的途徑[5]。GnRH-a多用于肥胖、肝功能異常等有孕激素治療禁忌，或孕激素治療無效的患者，可單獨(dú)使用或與左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(ING-IUS)、芳香化酶抑制劑等聯(lián)合使用，一般連續(xù)使用不超過6個月[6]。臨床上常用的藥物有醋酸亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林、醋酸曲普瑞林等。

Agorastos等[7]納入26例經(jīng)組織學(xué)證實為EH的女性，其中簡單型EH9例，復(fù)雜性EH15例，非典型EH生2例，所有患者均每月注射3.75mg醋酸亮丙瑞林，同時每日口服替勃龍2.5mg，持續(xù)12個月，在治療3個月(不典型 EH 病例)、6 個月和 12 個月后以及隨訪12個月和24個月后進(jìn)行宮腔鏡子宮內(nèi)膜活檢。結(jié)果顯示，治療12個月后所有患者EH均逆轉(zhuǎn)，但在停止治療2年內(nèi)，4例(19%)復(fù)發(fā)。因此認(rèn)為，GnRH-a/替勃龍聯(lián)合治療是一種有效的替代療法，GnRH-a用藥期間每日加用2.5mg替勃龍反向添加治療，治療期間患者骨密度及血清學(xué)參數(shù)無明顯變化，僅表現(xiàn)出輕微的低雌激素反應(yīng)，而且并不抵抗GnRH-a抗子宮內(nèi)膜增殖的作用，所以替勃龍足以作為補(bǔ)充療法延長 GnRH-a 的治療周期。宋寧等[8]將66例非典型EH患者隨機(jī)分為GnRH-a治療組(諾雷德，32例)和孕激素治療組(醋酸甲羥孕酮，34例)，連續(xù)治療6個月，每3個月行宮腔鏡子宮內(nèi)膜活檢，結(jié)果顯示，兩種方法治療輕、中度非典型EH有效率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，對重度非典型增生，GnRH-a治療組有效率低于孕激素治療組(P<0.05)，但兩組總有效率，差異無統(tǒng)學(xué)意義(P>0.05)，因此得出結(jié)論，GnRH-a用于治療非典型EH效果與醋酸甲羥孕酮相似。在北京協(xié)和醫(yī)院的一項研究中，11名年輕要求保留生育能力的子宮內(nèi)膜癌和復(fù)雜非典型EH患者，接受了每4周肌肉注射 GnRHa 和每日口服來曲唑 2.5mg 的聯(lián)合治療，每3個月通過宮腔鏡刮宮術(shù)進(jìn)行子宮內(nèi)膜檢查，所有患者均獲完全緩解，中位隨訪時間18.7個月。因此認(rèn)為，GnRHa與來曲唑聯(lián)合治療是希望保留生育能力的復(fù)雜非典型EH女性的替代治療方法，同時也認(rèn)為有必要對此進(jìn)行更大規(guī)模的多中心研究[9-10]。有報道顯示，GnRHa用于患有嚴(yán)重非典型EH患者，使用或不使用來曲唑或 LNG-IUD，均取得了良好的結(jié)果，在非典型EH/子宮內(nèi)膜樣腺癌患者中注射 GnRHa可防止黃體酮的主要副作用，并且不會增加血栓性靜脈炎的風(fēng)險、改變脂質(zhì)代謝或增加糖尿病、高血壓或高脂蛋白血癥的風(fēng)險[11]。由于GnRH-a價格較為昂貴，且高度抑制性腺軸導(dǎo)致雌激素水平過低，因此伴有潮熱、出汗等圍絕經(jīng)期癥狀和骨質(zhì)疏松等副作用，可能導(dǎo)致其臨床使用受限。

2.2 芳香化酶抑制劑

芳香化酶是一種電子傳遞復(fù)合物，由血紅蛋白與酶蛋白合成，細(xì)胞色素P450芳香化酶是雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶，參與性激素合成中，雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化的最后一步，即催化雄烯二酮和睪酮。芳香化酶在卵巢、脂肪、腎上腺中均有表達(dá)，故女性各個年齡段雌激素合成過程都需要芳香化酶參與。芳香化酶抑制劑(Aromatase Inhibition，AIs)可以抑制雄激素向雌激素進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，顯著降低雌激素水平。目前，芳香化酶抑制劑已經(jīng)成為雌激素依賴性疾病的新選擇，國內(nèi)外多數(shù)研究顯示，其對子宮肌瘤、多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥等婦科內(nèi)分泌疾病治療起著重要作用，尤其在乳腺癌治療中，第三代芳香化酶抑制劑來曲唑、阿那曲唑已經(jīng)取得了顯著療效[12]。

在肥胖的絕經(jīng)前女性中，子宮內(nèi)膜惡性轉(zhuǎn)化的機(jī)制被認(rèn)為與脂肪組織中外周雄激素轉(zhuǎn)化為雌酮，使血清雌激素水平相對較高有關(guān)。另外，與正常子宮內(nèi)膜相比，增生性子宮內(nèi)膜的芳香化酶水平更高，并且與無異型性的增生性子宮內(nèi)膜相比，有異型性的增生性子宮內(nèi)膜也有更高水平的芳香化酶。因此，芳香化酶抑制劑有望能夠通過抑制雌激素的生成來抑制子宮內(nèi)膜增生。一項隨機(jī)臨床試驗[13]納入了兩組 25 名年齡在44-50歲之間單純性EH的婦女，第一組患者每月接受40mg醋酸甲地孕酮，持續(xù)2周，共2個月，第二組患者每天服用2.5mg來曲唑，共2個月。結(jié)果，兩組治療效果相似，并且來曲唑組的副作用更少。但是，王宇等[14]的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，沒有證據(jù)表明來曲唑可以作為抗雌激素藥物在EH的發(fā)展中發(fā)揮作用。因此，芳香化酶抑制劑是否能夠通過抑制雌激素生成在EH治療中發(fā)揮作用，芳香化酶抑制劑和雌激素受體的相關(guān)性及其與其他途徑的相互作用，以及芳香化酶抑制劑治療EH的有效性、安全性等問題，都值得進(jìn)一步深入研究。

2.3 二甲雙胍

二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，在臨床上廣泛應(yīng)用于2型糖尿病和多囊卵巢綜合征，特別是對超重和肥胖患者，或在可能出現(xiàn)胰島素抵抗的情況。許多年輕希望保留生育功能的EH患者多伴有肥胖、胰島素抵抗、糖耐量異常以及合并多囊卵巢綜合征，常規(guī)使用孕激素治療有時并不能帶來理想的效果，二甲雙胍對于這些合并癥的治療具有明顯療效。另外，由于胰島素抵抗與不典型 EH 的發(fā)生有關(guān)，并且二甲雙胍在多種腫瘤中均具有抗增殖、抗侵襲和抗轉(zhuǎn)移作用，因此，使用二甲雙胍也成為治療 EH的方法[15-17]。

小樣本量的動物研究及臨床研究均表明二甲雙胍抗EH的效應(yīng)與孕激素相同。Sahin等[18]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過激活半胱天冬酶依賴性線粒體凋亡途徑，降低大鼠雌激素誘導(dǎo)的 EH，其程度與孕酮相同，同時，在降低子宮內(nèi)膜高度、子宮內(nèi)膜腺體密度等參數(shù)上，二甲雙胍和醋酸甲羥孕酮也具有相同的效應(yīng)[19]。一項雙盲試驗[20]，將60名EH患者分為兩組，治療組接受14天的40mg乙酸孕甾酮，每日接受1 000mg二甲雙胍，安慰劑組在接酸孕甾酮上述基礎(chǔ)上加入兩片安慰劑，治療3個月進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢，結(jié)果顯示：孕酮加二甲雙胍治療EH，療效優(yōu)于單純孕酮。2019年Mitsuhashi等[21]的研究報告了77%的EH患者經(jīng)醋酸甲羥孕酮加二甲雙胍治療18個月后，獲得了完全緩解，與僅使用醋酸甲羥孕酮治療的EH患者比較，降低了復(fù)發(fā)率。也有學(xué)者認(rèn)為[22]，就目前二甲雙胍治療EH的各項研究中，證據(jù)尚不足以支持或反對二甲雙胍單獨(dú)或與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合使用來治療EH，因此還需研究二甲雙胍治療EH有效性和安全性。

2.4 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(Selective Estrogen Receptor Modulators，SERM)

SERM是一種合成的非甾體藥物，針對不同的靶組織具有可變的雌激素受體拮抗劑或激動劑活性[23]，理想的SERM在骨、心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮雌激素樣作用，在乳腺及子宮則發(fā)揮抗雌激素樣作用。隨著醫(yī)療水平的提升，SERM目前已發(fā)展到了第三代，可用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松，并且對子宮內(nèi)膜沒有刺激作用，有望成為一種輔助治療EH的藥物。巴多昔芬是一種吲哚類SERM，可競爭性抑制雌激素與雌激素受體結(jié)合[24]。Sebastian等[25]匯總了五項隨機(jī)、安慰劑對照試驗的數(shù)據(jù)，評估巴多昔芬聯(lián)合結(jié)合雌激素，即組織選擇性雌激素復(fù)合物 (TSEC)治療的安全性，結(jié)果顯示，結(jié)合雌激素/巴多昔芬可為更年期女性提供子宮內(nèi)膜保護(hù)，且不會增加乳房疼痛、陰道出血和卵巢囊腫，提示巴多昔芬或可應(yīng)用于EH的治療。

2.5 選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑 (Selective Progesterone Receptor Modulators，SPRM)

SPRM是一類可以競爭性調(diào)節(jié)孕酮受體活性的化合物，它們與孕酮受體相互作用，產(chǎn)生部分激動或拮抗的反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)雌激素依賴性組織中的雌激素作用。目前已或FDA批準(zhǔn)臨床上使用的SPRM有米非司酮(Mifepristone)和醋酸烏利司他。SPRM在婦科疾病治療和激素替代治療中開辟了新的應(yīng)用領(lǐng)域，已應(yīng)用于避孕、治療子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、大量或不規(guī)則月經(jīng)出血。SPRM的調(diào)節(jié)作用取決于物種、組織、化合物類型、劑量和治療持續(xù)時間[26]。研究表明米非司酮對子宮內(nèi)膜的作用隨著機(jī)體激素水平以及用藥劑量的不同而有所不同[27]。在絕經(jīng)前，低劑量米非司酮表現(xiàn)出抗子宮內(nèi)膜增殖的作用，而大劑量米非司酮則導(dǎo)致不同程度的EH。任巧玲[28]采用不同劑量的米非司酮對94例EH患者進(jìn)行了分組治療，25mg/天對照組和10mg觀察組，兩組總有效率無差異(P>0.05)，但觀察組子宮內(nèi)膜厚度數(shù)據(jù)較對照組優(yōu)(P<0.05)。說明了增加米非司酮的用量，并不會提高治療效果，也不利于子宮內(nèi)膜的恢復(fù)。米非司酮為一種孕激素受體拮抗劑，是19-去甲基皋丸酮一種衍生物，可以在體中和孕激素受體進(jìn)行相互結(jié)合，對孕激素自身的活性進(jìn)行拮抗性控制；同時，該藥物對孕激素自身的活性進(jìn)行拮抗性控制同時，還可以對雌激素誘導(dǎo)予以抵抗，從而避免EH，加強(qiáng)子宮內(nèi)膜腺體以及雄激素受體表達(dá)，進(jìn)而對雄激素分泌起到促進(jìn)作用，有助于雄激素活性的提升。米非司酮還能夠在下丘腦、垂體以及卵巢軸進(jìn)行作用，對卵泡刺激素以及黃體生成素自身的分泌予以控制。米非司酮和醋酸烏利司他在體外均對肌瘤細(xì)胞發(fā)揮抗增殖和促凋亡作用，這可能解釋了肌瘤體積減少的機(jī)制，但關(guān)于完整子宮內(nèi)膜內(nèi)SPRM作用機(jī)制的研究相對有限，所以SPRM應(yīng)用于子宮內(nèi)膜增生的治療還需進(jìn)一步的研究。

2.6 中草藥

中草藥作為中華文明的瑰寶，蘊(yùn)含著華夏子孫幾千年的健康實踐經(jīng)驗。EH屬于中醫(yī)月經(jīng)病的范疇，常見的是“月經(jīng)量多”、“經(jīng)期延長”、“經(jīng)期間出血”、“崩漏”、“經(jīng)斷復(fù)來”等，其中以“崩漏”最為常見[29]?！氨缆背鲅诜譃槠⑻?、腎虛、血熱、血瘀四型，脾虛者治宜補(bǔ)氣攝血，固沖止崩，方用固本治崩湯；腎虛-腎氣虛者治宜補(bǔ)腎益氣，固沖止血，方用固陰煎；腎虛-腎陰虛者治宜滋補(bǔ)腎陰，固沖止血，方用左歸丸合二至丸；腎虛-腎陽虛者治宜溫腎助陽，固沖止血，方用右歸丸去肉桂；血熱-虛熱證治宜滋陰清熱，固沖止血，方用保陰煎；血熱-實熱證治宜清熱固經(jīng)湯; 血瘀證治宜活血化瘀，固沖止血，方用逐瘀止崩湯[30]。張利等[31]將80例子宮內(nèi)膜簡單型增生過長崩漏患者隨機(jī)分為兩組，中藥組采用消膜止血調(diào)整周期法治療，出血期給予化淤消膜方，血止后給予調(diào)周方；西藥組給予安宮黃體酮后半周期治療。治療3個月后，中藥組臨床有效率95.0%，西藥組臨床有效率92.5%，作用相當(dāng)。6個月隨訪后，中藥組月經(jīng)正常例數(shù)明顯高于西藥組(P<0.05)。因此認(rèn)為，消膜止血調(diào)整周期法治療子宮內(nèi)膜簡單型增生過長崩漏療效肯定，有利于遠(yuǎn)期的治療。亦有文獻(xiàn)報道中藥治療EH可改善患者焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，利于疾病轉(zhuǎn)歸[32]。最新研究發(fā)現(xiàn)，桂枝茯苓膠囊(GFC)可能通過抑制p62-Keap1-NRF2通路觸發(fā)鐵死亡來減輕雌激素誘導(dǎo)的小鼠EH，此項研究結(jié)果表明，GFC 可能成為治療EH有前途的中藥[33]。臨床上還可行中西醫(yī)結(jié)合治療，在充分發(fā)揮中醫(yī)藥作用的同時，探索出更加完善的治療方案。

3 小結(jié)和展望

EH是婦科常見病，且有進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌的潛在風(fēng)險，因此需要進(jìn)行長期管理。目前，孕激素治療是不伴非典型EH的主要治療選擇，但由于藥物副反應(yīng)及患者自身身體條件等多種原因，尚無統(tǒng)一的治療方案。隨著EH發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)展和突破，許多新的治療策略和治療藥物可能會為EH治療帶來新的途徑和方法，這些方法和方案的有效性、安全性，也需要設(shè)計更多、更大規(guī)模、更可靠的實驗研究來證明其功效，以期真正實現(xiàn)EH規(guī)范的長期管理，從而改善患者異常子宮出血癥狀，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。

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