帕金森病肌張力障礙的診療研究新進(jìn)展

高 含 張黎明

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種發(fā)病率僅次于阿爾茲海默病的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡障礙為主要特征。肌強(qiáng)直（rigidity）作為PD 的主要癥狀，表現(xiàn)為促動(dòng)肌和拮抗肌肌張力均增高，在關(guān)節(jié)被動(dòng)屈伸運(yùn)動(dòng)時(shí)，增高的肌張力始終一致，呈齒輪樣改變，是臨床診斷的一個(gè)組成部分。既往PD患者的肌張力障礙的診斷依賴臨床醫(yī)生對(duì)患者的主觀檢測(cè)，基于通過(guò)臨床量表的半定量評(píng)分系統(tǒng)，如統(tǒng)一帕金森評(píng)定量表（Unified Parkinsion's Disease Rating Scale，UPDRS）［1］。然而，量表的測(cè)量存在一定的主觀性，即使是具有專業(yè)知識(shí)的神經(jīng)科醫(yī)生在診斷的準(zhǔn)確性方面也可能犯高達(dá)20% 的錯(cuò)誤［2］。因此，明確帕金森病肌張力障礙的發(fā)病機(jī)制及診療手段，能夠更好的做到對(duì)帕金森病患者的早診斷、早治療，從而提高患者的生活質(zhì)量。

1 PD肌張力障礙的病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 RANTES-Th17 通路研究表明PD 的發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙、興奮性毒性、氧化應(yīng)激等具有一定的相關(guān)性［3］。最近CHANDRA 等［4］研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞（Tregs）浸潤(rùn)到大腦受傷部位會(huì)導(dǎo)致1 甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（1-methyl 4-phenyl 1,2,3,6-tetrahydropyritine，MPTP）中 的 多 巴 胺（dopamine，DA）神經(jīng)元和紋狀體DA 逐漸喪失-中毒小鼠。REYNOLDS等［5］實(shí)驗(yàn)證明Th17細(xì)胞會(huì)加劇黑質(zhì)紋狀體病理，并且調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制Th17對(duì)DA細(xì)胞死亡的影響。同時(shí)還強(qiáng)調(diào)并非所有類型的CD4+T細(xì)胞都具有加速或抵抗帕金森病大腦黑質(zhì)中DA 細(xì)胞丟失的作用。而DUTTA 等［6］研究結(jié)果表明，黑質(zhì)中豐富的Th17 細(xì)胞增強(qiáng)了MPTP 誘導(dǎo)的黑質(zhì)DA 神經(jīng)元死亡和紋狀體中的DA缺陷。在PD患者的血清中也觀察到受激活、正常T 細(xì)胞表達(dá)和分泌的調(diào)節(jié)（regulated on activation，normal T cell expressed and secreted，RANTES）和IL-17（Th17 特異性細(xì)胞因子）之間的正相關(guān)。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果突出RANTES-Th17通路在PD病理學(xué)中的重要性。

1.2 黑質(zhì)和蒼白球中的鐵沉積王正陽(yáng)等［7］通過(guò)磁敏感加權(quán)成像（sus-ceptibility weighted imaging，SWI）對(duì)不同組織間磁敏感性的差異產(chǎn)生圖像對(duì)比，半定量顯示腦內(nèi)鐵沉積的分布分析得出發(fā)現(xiàn)早期和中晚期PD 患者的黑質(zhì)和蒼白球中的鐵含量與Hoehn-Yahr分級(jí)評(píng)分呈正相關(guān)。這能清晰的提示黑質(zhì)和蒼白球中的鐵沉積是PD 肌張力障礙的一個(gè)重要因素。

1.3 小腦研究發(fā)現(xiàn)小腦與基底節(jié)之間并非是兩個(gè)獨(dú)立的解剖結(jié)構(gòu)，從而小腦在影響肌張力障礙方面也受到了很多關(guān)注。DIJKSTRA等［8］發(fā)現(xiàn)小腦通過(guò)丘腦向紋狀體進(jìn)行雙突觸投射，并可能影響參與節(jié)的反射通路。從而表明基底神經(jīng)節(jié)和小腦之間相互作用可能是導(dǎo)致PD 的重要原因。盡管有關(guān)肌張力的發(fā)病機(jī)制有很多報(bào)道，但目前仍尚未明確，需要進(jìn)一步繼續(xù)探索研究。

2 PD肌張力障礙的臨床表現(xiàn)

2.1 頭面部肌張力障礙眼瞼痙攣是局灶性肌張力障礙，其特征是眼輪匝肌痙攣性收縮導(dǎo)致的慢性、間歇性或持續(xù)性、不自主的眼瞼閉合。目前，肉毒桿菌毒素被認(rèn)為是緩解眼瞼痙攣的一線治療方法［9］。眼瞼痙攣通常表現(xiàn)為眼瞼閉合的強(qiáng)烈痙攣，但也可能出現(xiàn)過(guò)度眨眼和眼瞼張開(kāi)障礙，通常與眼瞼閉合痙攣相結(jié)合，重點(diǎn)是眼瞼痙攣的癥狀：強(qiáng)有力的閉眼痙攣、眨眼和眼瞼張開(kāi)障礙［10］。據(jù)報(bào)道，PD 中眼瞼痙攣的發(fā)生率0.90%～3.26%，很少發(fā)生在疾病之前，且對(duì)左旋多巴敏感［11］。

2.2 頸部肌張力障礙（前丘）頭下垂（dropped head syndrome，DHS）是一種以站立或坐著時(shí)頸部嚴(yán)重彎曲為特征的疾病，盡管只有輕微的胸部或腰部彎曲［12］。肌張力障礙或肌肉僵硬是帕金森綜合征相關(guān)DHS病的主要基礎(chǔ)［13］。DHS傾向于比帕金森病患者更早地出現(xiàn)在MSA之中且主要是涉及長(zhǎng)丘肌和其他頸部深屈肌的頸部肌張力障礙—一種被稱為不相稱的前丘的疾?。?4］。

2.3 軀干肌張力障礙比薩綜合征是其常見(jiàn)的表現(xiàn)形式，其典型臨床特征是軀干向一側(cè)彎曲至少10°，伴有輕微的向后旋轉(zhuǎn)，姿勢(shì)障礙類似于比薩斜塔。比薩綜合征的發(fā)病機(jī)制與多種因素有關(guān)，包括感覺(jué)輸入（視覺(jué)、本體感覺(jué)和前庭）、皮質(zhì)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合、基底神經(jīng)節(jié)和軀干肌肉［15］。TINAZZI 等［16］指出比薩綜合征的癥狀可分為急性、亞慢性和慢性，大多數(shù)患者為慢性比薩綜合征。

2.4 肢體肌張力障礙紋狀體手或足是其常見(jiàn)的肢體肌張力障礙形式。紋狀體足是指大腳趾伸展、其他腳趾彎曲的一種足部異常姿勢(shì)，而紋狀體手最初表現(xiàn)只是輕微的屈曲畸形，在疾病的晚期，可能發(fā)生半脫位和固定攣縮［17］。

盡管PD的肌張力障礙臨床表現(xiàn)較明顯，但與多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性及路易體癡呆有很多重疊之處，因此臨床上對(duì)PD的肌張力障礙診斷不能僅僅依靠其臨床表現(xiàn)，更需追求一種客觀方式。

3 PD肌強(qiáng)直的測(cè)定

3.1 量表主觀對(duì)肌張力的評(píng)定UPDRS 最初是在1980 年代開(kāi)發(fā)的［18］。量表共包括6 個(gè)部分，其中UPDRS的運(yùn)動(dòng)檢查部分提供了PD功能的有用測(cè)量方法以及六個(gè)臨床殘疾領(lǐng)域的嚴(yán)重程度測(cè)量方法［18-19］。2008 年運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)（movement disorders society，MDS）發(fā)布了新的統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（movement disorders society-movement disorders society，MDSUPDRS）作為PD的官方基準(zhǔn)量表。MDS-UPDRS 保留了四部分的UPDRS結(jié)構(gòu)，也對(duì)部分進(jìn)行了修改，以提供一個(gè)整合PD的非運(yùn)動(dòng)要素的部分：（1）日常生活的非運(yùn)動(dòng)體驗(yàn)；（2）日常生活的運(yùn)動(dòng)體驗(yàn)；（3）運(yùn)動(dòng)檢查；（4）運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。所有項(xiàng)目都有5個(gè)相應(yīng)選項(xiàng)，統(tǒng)一為0=正常，1=輕微，2=輕微，3=中度和4=嚴(yán)重［19］。目前臨床上MDS-UPDRS量表對(duì)PD的評(píng)估已經(jīng)成了最廣泛體驗(yàn)。盡管量表可以診斷以及評(píng)判PD 的嚴(yán)重程度，但因其評(píng)估依賴臨床醫(yī)生存在主觀影響因素，故臨床上帕金森肌張力的量化測(cè)量成為了近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。

3.2 肌電圖客觀對(duì)肌張力測(cè)定肌電圖（electromyogram，EMG）通常是研究PD 患者肌肉生理學(xué)的首選方法，研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是在休息時(shí)還是在伸展或是隨后的放松期間，PD 患者的肌肉組織都比健康對(duì)照組具有更高的EMG 活動(dòng)［20］。2016年BEATTIE等［21］選取8名對(duì)照受試者，6名主要肌張力障礙受試者和7 名主要痙攣性受試者在父母知情同意和受試者同意的情況下入選。研究人員在臨床上確認(rèn)受試者患有以痙攣性為主或以強(qiáng)直性強(qiáng)直為主的高張力癥，在皮膚上應(yīng)用8個(gè)表面肌電傳感器，每條腿上4塊肌肉（股直肌、小腿內(nèi)側(cè)肌腱、脛前肌和腓腸肌/比目魚(yú)?。＜‰妶D以每通道1 080 Hz的采樣率記錄，帶通濾波器設(shè)置為40～500 Hz 有研究對(duì)頸部肌張力患者選取雙側(cè)胸鎖乳突肌、頭肌、上斜方肌、肩胛提肌肌腹走行位置正中作為電極片附著點(diǎn)，進(jìn)行肌電圖測(cè)試，顯示肌電圖在8～14 Hz 自功缺少波峰［22］。雖然在診斷PD肌張力障礙方面，肌電圖的測(cè)量較量表更為客觀、準(zhǔn)確，但因于患者是一項(xiàng)有創(chuàng)操作，患者配合度較低，故對(duì)于肌張力的量化研究仍在繼續(xù)。

3.3 無(wú)創(chuàng)客觀肌張力量化的發(fā)展隨著研究的進(jìn)展

SHAPIRO等［23］提出通過(guò)使用手腕上電子測(cè)角儀來(lái)評(píng)估患者的肌張力，患者被要求直視前方，盡量減少運(yùn)動(dòng)和說(shuō)話。然后，當(dāng)實(shí)驗(yàn)者以正弦、垂直的方式施加力時(shí)，手被動(dòng)地彎曲和伸展。通過(guò)使用視覺(jué)節(jié)拍器以0.75 Hz的設(shè)定頻率傳遞固定位移來(lái)控制速度，該節(jié)拍器對(duì)實(shí)驗(yàn)者可見(jiàn)，但對(duì)患者不可見(jiàn)。自動(dòng)化電機(jī)對(duì)掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和軀干進(jìn)行了研究，進(jìn)一步探索自動(dòng)化的前景。然而，這些器械依賴于笨重的臺(tái)式機(jī)構(gòu)，通常需要將四肢固定在大型馬達(dá)上，從而引起患者的不情愿和恐懼。

為改善機(jī)器笨重等引起患者不適，2019 年P(guān)ERERA等［24］提出一種用于量化帕金森癥肌強(qiáng)直的手掌磨損裝置，手指套被設(shè)計(jì)成標(biāo)準(zhǔn)化作用于掌指關(guān)節(jié)樞軸力的距離，我們的結(jié)果可以通過(guò)簡(jiǎn)單縮放很容易地轉(zhuǎn)換成扭矩。筆者的手掌磨損式儀器包含一個(gè)微型馬達(dá)，齒輪輸出驅(qū)動(dòng)手指，儀器的底部作為支撐面，并系在手掌上。這導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動(dòng)受到最小限度的限制。但該裝置是測(cè)量掌指關(guān)節(jié)的肌張力，這是易患骨和關(guān)節(jié)疾?。P(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等）的地方。這些共病的出現(xiàn)可能會(huì)降低儀器對(duì)更廣泛的帕金森人群的適用性。

2020年RAIANO等［25］專注于可穿戴和便攜式機(jī)電設(shè)備，可用于持續(xù)監(jiān)測(cè)不同狀態(tài)的肌張力變化的一種用于家庭評(píng)估帕金森癥僵硬的手腕可穿戴設(shè)備PDMeter，為了讓使用者在日常生活活動(dòng)中能夠自由移動(dòng)手腕，實(shí)現(xiàn)了一種基于嵌入式稱重傳感器感知到的相互作用力的透明控制器。允許在完成相關(guān)日常運(yùn)動(dòng)任務(wù)期間保持手腕運(yùn)動(dòng)，這是手腕和前臂舒適移動(dòng)的關(guān)鍵因素，以便在家中監(jiān)測(cè)所有運(yùn)動(dòng)，從而可以測(cè)得長(zhǎng)時(shí)程肌張力的變化，排除順時(shí)以及固定位置下導(dǎo)致測(cè)得肌張力的誤差。

盡管量化肌張力的儀器不斷優(yōu)化，但仍存在測(cè)量不便以及患者的配合度不高等問(wèn)題，因此我們?nèi)孕枰粩鄡?yōu)化PD患者客觀肌張力障礙的評(píng)估，從而做到早診斷、早治療，延長(zhǎng)病程，改善患者的生活質(zhì)量。

4 PD肌張力障礙的治療

4.1 藥物治療左旋多巴制劑是治療PD最基本、最有效的藥物。多巴絲肼是目前臨床上應(yīng)用最多的左旋多巴制劑之一，為左旋多巴與外周脫羧酶抑制劑芐絲肼根據(jù)4∶1比例所合成的復(fù)合藥物，以減少左旋多巴在外周代謝引起的不良反應(yīng)，但其長(zhǎng)期使用會(huì)引起運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙［26-27］。因此普拉克索這類非麥角胺多巴胺激動(dòng)劑被人們所發(fā)現(xiàn)，這類藥物對(duì)多巴胺受體具有較高的親和力，且半衰期比較長(zhǎng)，可減少或推遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生［27］。故臨床上左旋多巴制劑與普拉克索聯(lián)合用藥已是臨床醫(yī)生對(duì)初診為PD患者的普遍選擇。

但藥物治療效果有限，且一些患者可出現(xiàn)異動(dòng)癥以及開(kāi)關(guān)現(xiàn)象、寂寞現(xiàn)象等不良反應(yīng)。

4.2 外科治療研究表明，丘腦切開(kāi)術(shù)治療，可以改善 患 者 的UPDRS-Ⅲ的 評(píng) 分，在MARTíNEZFERNáNDEZ等［28］研究發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)半球進(jìn)行聚焦超聲丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）切開(kāi)術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行隨訪，MDS-UPDRS Ⅲ評(píng)分從基線到12 個(gè)月的變化為11.6 分（95% CI，9.9 到13.3），由此可見(jiàn)，手術(shù)可以改善PD 患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。但發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療雖可改善運(yùn)動(dòng)癥狀，但會(huì)引起其他的神經(jīng)并發(fā)癥。

為改善這一癥狀，研究認(rèn)為STN 的深部腦刺激（deep brain stimulation ，DBS）是改善帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀的一種常用方式，可有效減少藥物的使用，同時(shí)可減輕左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙［28-29］。HACKER等［30］選取30 名早期PD 患者（Hoehn & Yahr Ⅱ，年齡50～75 歲，用藥時(shí)間6 個(gè)月至4 a，無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙或其他運(yùn)動(dòng)波動(dòng)）按1：1 隨機(jī)分配為雙側(cè)丘腦底核深部腦刺激加最佳藥物治療組和雙側(cè)丘腦底核深部腦刺激加單獨(dú)藥物治療組，對(duì)其每6 個(gè)月評(píng)估一次，持續(xù)2 a，結(jié)果表明，早期應(yīng)用DBS患者減少了對(duì)PD藥物的需求，同時(shí)為患者提供了比標(biāo)準(zhǔn)藥物治療更長(zhǎng)期的益處。目前臨床應(yīng)用DBS 改善PD 患者運(yùn)動(dòng)障礙的靜止性震顫已得到了認(rèn)可，但有關(guān)DBS改善PD患者的肌強(qiáng)直還需進(jìn)一步研究。

4.3 其他療法ZHU 等［31］通過(guò)對(duì)41 例患者進(jìn)行為期12 周的太極拳運(yùn)動(dòng)隨訪觀察得出，太極拳與普通的鍛煉相比更能改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。ZARUCCHI等［32］提出正骨手法能有效改善PD 軀干肌張力的比薩綜合征。張敏等［33］通過(guò)僅給予PD 患者漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練和給予患者加用腰陽(yáng)穴、脊中、百會(huì)、懸樞、風(fēng)府等穴位針灸發(fā)現(xiàn)針灸聯(lián)合漸進(jìn)性抗組訓(xùn)練臨床效果更加明顯，有助于改善患者肌張力的變化。還有臨床研究表明，某些中藥對(duì)PD 肌張力的改善同樣有效［34-41］。

PD 的肌張力障礙是導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降以及晚期PD 的重要因素之一，因此，對(duì)于肌張力障礙的發(fā)病機(jī)制以及病理生理還需進(jìn)一步研究［42-50］。且在臨床工作中，對(duì)于PD患者的早期識(shí)別也是改善患者預(yù)后以及生活質(zhì)量的重要因素，因此臨床上需要一種無(wú)創(chuàng)客觀的對(duì)PD患者肌強(qiáng)直的檢查方式從而對(duì)患者做到早診治、早治療，從而提高患者的生活質(zhì)量。