腸道菌群與抑郁癥的關(guān)系研究進(jìn)展

陳銘楊 王謹(jǐn)敏

1）福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122 2）福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州 350003

抑郁癥復(fù)發(fā)率高，治愈率低，是一種情感性障礙疾病，嚴(yán)重影響人類的生活。抑郁癥臨床表現(xiàn)為廣泛的情緒和心理障礙，抑郁癥病人以對(duì)事物興趣降低、情緒低沉、缺乏快樂為特征，嚴(yán)重者甚至可能出現(xiàn)思維遲緩、意志活動(dòng)減弱表現(xiàn)，部分患者還可能出現(xiàn)自殺的行為傾向［1］。目前，抑郁癥的發(fā)病率逐年增高，并對(duì)家庭、社會(huì)產(chǎn)生了巨大的損失和傷害，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，抑郁癥將會(huì)成為全球第四大疾病［2］。然而，大多數(shù)旨在提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的抗抑郁藥無(wú)法滿足臨床的治療需要，約30%的患者出現(xiàn)療效不足的表現(xiàn)［3］。近來(lái)，對(duì)腸道微生物群的研究繼續(xù)加深，越來(lái)越多的證據(jù)說(shuō)明腸道菌群可能通過(guò)“腦-腸”軸這一途徑影響人們的大腦，大腦也能通過(guò)它影響腸道的菌群。因此，“腦-腸”軸理論為抑郁癥的治療開辟了全新的思考方向［4］?，F(xiàn)本文將近年來(lái)腸道菌群與抑郁癥關(guān)系的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 腸道微生物的組成

腸道微生物是指腸道菌群或者腸道微生態(tài)。腸道微生物是一種生理環(huán)境因素，它與宿主的健康息息相關(guān)，在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用［5］。腸道中微生物的生物量達(dá)到人體微生物總生物量的78%。人體的腸道微生物主要是由正常的腸道菌群組成，如厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、變形菌門（Proteus）和 放線菌門（Actinomytes）［6］。約有100 萬(wàn)億的微生物寄居在人類腸道中，其數(shù)量超過(guò)人體細(xì)胞的10倍，其中包含至少1 000種已知細(xì)菌以及超過(guò)300萬(wàn)的基因［7］。腸道菌群與調(diào)控機(jī)體生理的復(fù)雜過(guò)程有關(guān)，如多糖代謝、短鏈脂肪酸和必需維生素的產(chǎn)生、免疫系統(tǒng)的形成和分化，維持組織的穩(wěn)態(tài)以及防止外界病原體的入侵［8］。腸道菌群分為三類：第一類為益生菌，是一種功能性菌群，寄生在人體胃腸道上，對(duì)人體有益。益生菌可以給人體合成維生素，并能幫助蛋白質(zhì)以及無(wú)機(jī)物在人體的吸收；第二類為對(duì)人體有害的細(xì)菌，這類細(xì)菌會(huì)影響人體正常的生理功能，產(chǎn)生對(duì)人體不利的物質(zhì)，甚至導(dǎo)致疾病的發(fā)生；第三種細(xì)菌是中性細(xì)菌，它對(duì)人體無(wú)益也無(wú)害，但它們多數(shù)時(shí)間不寄生在腸道內(nèi)，在腸道菌群中所占的比例較小。一旦人體的腸道環(huán)境發(fā)生改變或免疫力減退，打破了腸道環(huán)境的正常生理平衡，有害菌和中性菌的比例就會(huì)乘機(jī)增加，導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群的失調(diào)，此時(shí)病原菌和中性菌代謝的有害物質(zhì)就會(huì)增多，使人體產(chǎn)生疾病［9］。還有一種說(shuō)法是腸道菌群可能是復(fù)雜疾病的組成部分，不健康的菌群本身可能不會(huì)致病，而是削弱宿主在遺傳缺陷和各種應(yīng)激源下的恢復(fù)力，從而增加疾病風(fēng)險(xiǎn)［10］。有研究使用脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）測(cè)序的方法研究了1 000多份來(lái)自腸道菌群項(xiàng)目參與者的糞便微生物，其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)腸道微生物群對(duì)抑郁癥的發(fā)生有不可忽視的影響［11］。

2 “腦-腸”軸理論

情緒和認(rèn)知的調(diào)節(jié)有極大一部分由腸道的微生物群調(diào)節(jié)。大腦和微生物群之間的緊密聯(lián)系第一次得到人們的肯定。這是因?yàn)樵谑褂貌豢晌盏目诜股刂委熀?，有肝性腦病的患者癥狀有明顯的好轉(zhuǎn)［12］?！澳X-腸”軸是腦與腸之間信息雙向傳遞的途徑，說(shuō)明通過(guò)內(nèi)分泌、神經(jīng)和免疫信號(hào)機(jī)制，腸道微生物能夠與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行交互溝通。大腦不僅能調(diào)節(jié)腸道的局部運(yùn)動(dòng)、腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌以及腸道的通透性，還能通過(guò)直接調(diào)節(jié)微生物基因表達(dá)激素的管腔分泌影響或調(diào)節(jié)整個(gè)自主神經(jīng)系統(tǒng)腸道菌群的群落模式和功能［13］，即在腸道內(nèi)定植的微生物及其代謝的產(chǎn)物可能通過(guò)神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌和代謝機(jī)制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)關(guān)聯(lián)，從而導(dǎo)致大腦功能的異常變化，以此對(duì)情緒、行為和認(rèn)知功能產(chǎn)生影響［14］。榮晗等［15］采用鳥槍法——一種宏基因組測(cè)序方法，對(duì)抑郁癥患者和健康對(duì)照者進(jìn)行腸道菌群分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在腸道細(xì)菌種類水平方面，抑郁癥病人和健康對(duì)照者存在顯著的不同，抑郁癥患者的菌群種類更少，而這種現(xiàn)象的出現(xiàn)，有可能與泛酸酯和輔酶A的合成、色氨酸代謝以及P53信號(hào)通路的表達(dá)差異有一定聯(lián)系，提示腸道菌群種類的表達(dá)失調(diào)有可能與抑郁癥的發(fā)病存在一定聯(lián)系。YANG 等［16］采用慢性社交挫敗壓力所制備的抑郁小鼠模型發(fā)現(xiàn)，口服雙歧桿菌可顯著增加慢性社交挫敗壓力后有恢復(fù)能力的小鼠數(shù)量，說(shuō)明雙歧桿菌可能給予慢性社交挫敗壓力彈性。在對(duì)之前口服過(guò)雙歧桿菌的小鼠進(jìn)行抑郁造模時(shí)發(fā)現(xiàn)，患抑郁癥的小鼠數(shù)量更少，這也從另一方面說(shuō)明雙歧桿菌具有防止抑郁癥產(chǎn)生的作用，而且在嬰兒神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)上，腸道菌群也同樣具備重要的地位［17］，如出生時(shí)尚未建立完整的腸道菌群的無(wú)菌小鼠，它們大腦中的杏仁核和海馬體在不同部位有形態(tài)學(xué)方面的損傷［18］。而在神經(jīng)發(fā)育的重要階段，腸道微生物可以幫助皮質(zhì)髓鞘的生成，且髓鞘生成相關(guān)基因的表達(dá)也同樣受微生物的影響［19］，如壞死性小腸結(jié)腸炎患兒，因局部腸道損傷、禁食和抗生素治療對(duì)腸道菌群造成嚴(yán)重的破壞，而受到破壞的腸道菌群就會(huì)影響患兒的神經(jīng)發(fā)育［20］。在關(guān)于昆蟲腸道菌群的研究中也有讓我們吃驚的發(fā)現(xiàn)，以蜜蜂為例，每只蜜蜂都有一個(gè)獨(dú)特的菌株組合，即使在同一個(gè)蜂巢內(nèi)，腸道的菌群也因蜜蜂而異，說(shuō)明腸道的菌群極有可能影響個(gè)體的認(rèn)知和行為［21］。

2.1 神經(jīng)途徑腸神經(jīng)系統(tǒng)與人體大腦之間的信息大多是依賴迷走神經(jīng)實(shí)現(xiàn)的，而只有一小部分通過(guò)交感神經(jīng)脊髓通路實(shí)現(xiàn)傳遞［22］。迷走神經(jīng)是腸道和大腦之間的主要神經(jīng)傳導(dǎo)通路，之前就有研究表明，攝入的有益菌通過(guò)這一途徑可以影響行為和大腦的神經(jīng)化學(xué)［23］。迷走神經(jīng)的傳入纖維和脊髓感覺投射系統(tǒng)能夠把信息從胃腸道傳遞給下丘腦以及邊緣系統(tǒng)，而下丘腦有調(diào)節(jié)情緒的作用。同樣，信息也能通過(guò)邊緣系統(tǒng)的下行傳出神經(jīng)把信息傳遞給腸道，并通過(guò)這一途徑對(duì)腸道的自主活動(dòng)產(chǎn)生影響［24］。WANG 等［25］的研究表明，攝入腸道乳桿菌和羅伊乳桿菌14 d 的小鼠表現(xiàn)出抑郁和性欲低下的癥狀，并發(fā)現(xiàn)小鼠血漿中白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）水平升高，前額葉皮層突觸蛋白表達(dá)也有降低，而當(dāng)切斷膈下迷走神經(jīng)時(shí)，可顯著預(yù)防行為異常、血漿IL-6水平的升高及攝取這兩種微生物后出現(xiàn)的前額葉皮層中突觸蛋白的下調(diào)現(xiàn)象。有研究指出，在迷走神經(jīng)切斷小鼠中，鼠李糖乳桿菌并未起到抗抑郁和抗焦慮的作用，因此，迷走神經(jīng)被確定為腸道菌群與大腦之間主要的信息傳輸途徑［26］。同時(shí)，單胺可用在治療抑郁癥和焦慮癥等情緒障礙，而腦干單胺能系統(tǒng)可受腸道微生物群影響，因腸道微生物能夠刺激腸道迷走神經(jīng)，進(jìn)而影響腦干單胺能系統(tǒng)，從而影響患者的大腦和行為［27-28］。研究［28］顯示，對(duì)于抗抑郁藥治療無(wú)效的病人，在使用迷走神經(jīng)刺激輔助干預(yù)后，抑郁和焦慮癥狀出現(xiàn)明顯的減輕。

2.2 免疫途徑研究表明，腸道菌群可能參與了免疫途徑的調(diào)節(jié)［29］，多種與腸道菌群有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括神經(jīng)炎癥、神經(jīng)精神疾病和神經(jīng)退行性疾病，也同樣表現(xiàn)出明顯的炎癥表現(xiàn)［30］。炎癥可能是一個(gè)重要的免疫節(jié)點(diǎn)，能夠引起與抑郁癥相關(guān)的炎癥表現(xiàn)［31］。腸道菌群能夠經(jīng)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）信號(hào)影響免疫反應(yīng)，然后對(duì)大腦的功能產(chǎn)生影響，參與神經(jīng)和精神疾病的發(fā)展［32］。腸道內(nèi)的細(xì)菌還可以調(diào)節(jié)腸道的上皮屏障，并滲入腸道相關(guān)淋巴組織及血液中，且這些細(xì)菌可以和各種免疫細(xì)胞發(fā)生作用。效應(yīng)T細(xì)胞的分化還可與有些細(xì)菌的刺激有關(guān)，這些細(xì)菌能夠促進(jìn)效應(yīng)T 細(xì)胞在腦部的浸潤(rùn)，與在血液中循環(huán)的炎癥細(xì)胞因子一起影響血-腦屏障的完整性，從而導(dǎo)致神經(jīng)免疫的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致疾病的發(fā)生［33］，最終導(dǎo)致情緒、認(rèn)知和行為功能的異常改變。然而接受藥物或心理治療的抑郁癥患者體內(nèi)的促炎細(xì)胞因子水平均有降低表現(xiàn)，相反，不愿意接受藥物或心理治療的抑郁癥患者體內(nèi)的細(xì)胞因子水平一直保持在相對(duì)高的水平［34］。還有研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)的激活與細(xì)菌結(jié)構(gòu)結(jié)合Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）有關(guān)，Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLP4）和Toll 樣受體2（Toll-like receptor 2，TLP2）表達(dá)的激活因子，即脂多糖和肽聚糖可分別充當(dāng)革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌的表面結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)炎癥發(fā)生，觸發(fā)細(xì)胞因子的產(chǎn)生［35］。TAENE等［36］在對(duì)20例首發(fā)但目前還未用藥的抑郁癥患者中，將20 例接受藥物治療的抑郁癥患者和20名健康者進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，檢測(cè)受試者外周血液中的炎癥小體表達(dá)水平，結(jié)果表明，在抑郁癥患者血液中的NLRP3 炎癥小體信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）水平升高。而在ZHANG 等［37］的實(shí)驗(yàn)中，腸道菌群的組成因小鼠NLRP3基因缺失而改變，并對(duì)宿主的情緒產(chǎn)生影響，表明NLRP3炎癥小體是腸道菌群對(duì)大腦功能調(diào)控的重要途徑。OSIMO 等［38］將來(lái)自5 166 例抑郁癥患者和5 083 例健康對(duì)照者血液中的免疫標(biāo)志物進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者白細(xì)胞介素-3（interleukin 3，IL-3）、IL-6、白細(xì)胞介素-8（interleukin 8，IL-8）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平升高，證實(shí)抑郁癥是一種促炎狀態(tài)。LI 等［39］將慢性不可預(yù)測(cè)輕度應(yīng)激小鼠的微生物群移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)后發(fā)現(xiàn)，小鼠的海馬組織中干擾素-γ和TNF-α明顯升高，并伴隨吲哚胺2,3-雙加氧酶1 的上調(diào)。因此，腸道菌群可調(diào)節(jié)海馬體中促炎細(xì)胞因子的水平，并通過(guò)功能失調(diào)的“腦-腸”軸菌群加重抑郁類的行為癥狀。有研究指出，抗炎藥能改善重度抑郁癥患者的抑郁癥狀，其療效優(yōu)于單純抗抑郁藥［40］。

2.3 內(nèi)分泌途徑下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothala-mic-pituitary-adrenal axis，HPA）對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，它所釋放的激素（如糖皮質(zhì)激素）能夠激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，在行為的發(fā)展和調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮作用，而且HPA 軸能影響去甲腎上腺素的釋放與合成，改變?nèi)祟惖纳窠?jīng)精神活動(dòng)［41］。有研究表明，γ-氨基丁酸、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生離不開乳酸菌、雙歧桿菌、大腸埃希菌、腸球菌等腸道菌群［42］，而γ-氨基丁酸是一種重要的物質(zhì)，其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)及調(diào)節(jié)神經(jīng)元有密切的聯(lián)系［43］。研究發(fā)現(xiàn)，HPA 軸的功能紊亂可出現(xiàn)在情感障礙的不同階段，影響抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展［44］。而50%以上的抑郁癥患者HPA 軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)失衡，導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇水平的上升［45］，皮質(zhì)醇又能影響胃腸道微生物，使腸道的通透性增加，刺激腸道中的神經(jīng)元［46］。還有研究指出，腸道菌群激活HPA 軸的方式多種多樣，如通過(guò)微生物抗原、細(xì)胞因子、前列腺素等多種介質(zhì)激活，激活HPA軸后能夠影響腸道菌群的組成，增加腸道的通透性［47］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，應(yīng)激狀態(tài)下無(wú)菌大鼠的HPA 軸可出現(xiàn)紊亂，使皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素產(chǎn)生增多，而通過(guò)移植正常的腸道菌群能明顯改善腸道的微生物［48］。與健康對(duì)照者相比，抑郁患者腸道菌群中的5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺水平下降，說(shuō)明海馬神經(jīng)遞質(zhì)水平的下降與腸道微生物群的減少有關(guān)［48］，可以看出，腸道菌群的變化導(dǎo)致HPA軸異常，從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。

2.4 代謝途徑腸道菌群能夠產(chǎn)生大量的代謝物，而這些代謝物在腸道內(nèi)又可影響腸道及非腸道組織，且血液中有一半的小分子是由微生物產(chǎn)生或調(diào)節(jié)的［49］。一些腸道微生物可以產(chǎn)生和釋放神經(jīng)遞質(zhì)、短鏈脂肪酸、支鏈氨基酸以及腸道激素。腸道內(nèi)的雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌等有益菌發(fā)酵膳食纖維和抗性淀粉后所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物——短鏈脂肪酸［50］可以進(jìn)入人體的循環(huán)系統(tǒng)，然后大腦可通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)接收腸道傳來(lái)的信息［51］。腸道菌群還可以影響色氨酸的代謝，以此調(diào)節(jié)五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）信號(hào)的傳遞［52］。5-HT 是一種神經(jīng)遞質(zhì)，具有抑制性的作用，參與大腦的焦慮和抑郁的調(diào)節(jié)［53］。研究表明，色 氨 酸- 犬 尿 氨 酸（tryptophan-kynurenine，trp-kyn）的代謝途徑在抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程中發(fā)揮重要作用，但5-羥色胺的產(chǎn)生與腸道菌群的調(diào)節(jié)，內(nèi)在的具體機(jī)制還沒有明確的解釋，但已有研究提出，短鏈脂肪酸能促進(jìn)色氨酸羥化酶1 表達(dá)［54］。有研究指出，腸道菌群的變化可能通過(guò)影響trp-kyn 途徑的代謝產(chǎn)物，降低5-HT 的水平而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)?。?5］。腸道菌群還能將色氨酸直接轉(zhuǎn)化成芳香烴受體的配體——吲哚及其衍生物［56］，而芳香烴受體信號(hào)對(duì)腸道內(nèi)環(huán)境有至關(guān)重要的穩(wěn)定作用［57］。研究表明，小鼠的腸道中如果缺乏芳香烴受體激動(dòng)劑，會(huì)導(dǎo)致小鼠體內(nèi)的抗炎細(xì)胞因子降低，所以，應(yīng)激時(shí)表現(xiàn)出焦慮和抑郁的癥狀［58］。最新研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥（autistic spectrum disorder，ASD）與有害的菌群相關(guān)代謝物4-乙酰苯基硫酸鹽（4-acetylphenyl sulfate，4-EPS）升高有關(guān)，4-EPS 可影響大腦的少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘形成，從而促進(jìn)焦慮樣行為，而口服吸附劑藥物在ASD 小鼠和患兒中都有降低4-EPS 水平的效果［59］。

3 抗抑郁藥對(duì)腸道菌群的影響

最近針對(duì)人體內(nèi)40 種腸道菌群對(duì)1 000 多種上市藥物進(jìn)行篩選發(fā)現(xiàn)，27%的非抗生素抑制了至少一種細(xì)菌的生長(zhǎng)，其中精神科藥物的比例尤其的高，說(shuō)明精神科的藥物對(duì)腸道菌群存在一定影響［60］。而在治療抑郁癥方面，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）在臨床上是最常用的抗抑郁藥［61］，通常認(rèn)為SSRI 可以通過(guò)抑制大腦中的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而阻止突觸前神經(jīng)元對(duì)5-羥色胺的再攝取而發(fā)揮作用。然而，五羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）發(fā)揮抗抑郁活性的具體作用機(jī)制仍存在爭(zhēng)議，目前還未被普遍的接受和認(rèn)可［62］。然而，SSRI 的治療效果可能是其主要作用于腸道而非大腦的結(jié)果，這一點(diǎn)幾乎沒有或根本沒有受到人們的關(guān)注［23］。并有研究發(fā)現(xiàn)口服SSRIs對(duì)人體的腸道菌群有一定的影響［63］，且在早期就有研究提出，腸道微生物群可能會(huì)調(diào)節(jié)某些精神病藥物（如奧氮平）的治療效果，腸道微生物在與奧氮平相關(guān)的代謝功能障礙循環(huán)中發(fā)揮作用，并可能代表預(yù)防抗精神病藥物誘導(dǎo)的代謝疾病的治療新靶點(diǎn)［64］。研究發(fā)現(xiàn)，服用SSRIs的抑郁癥患者小腸和結(jié)腸中有高濃度的SSRIs，說(shuō)明小腸和結(jié)腸中的微生物每天至少暴露在這種環(huán)境下4 h 以上［65］，這也給SSRIs 類藥物影響腸道菌群提供了支持。研究還發(fā)現(xiàn)，口服SSRI 會(huì)導(dǎo)致腸系膜傳入神經(jīng)中的迷走神經(jīng)纖維活動(dòng)增多，腸道中微生物的多樣性也明顯降低［66］。不僅如此，SSRIs 可能被腸道微生物代謝，如已發(fā)現(xiàn)氟西汀在體外可被許多腸道微生物菌株所代謝［67］。之前說(shuō)到5-HT是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)大腦焦慮和抑郁［53］，而腸腔內(nèi)的細(xì)菌會(huì)影響腸嗜鉻細(xì)胞合成和釋放高達(dá)95%的全身血清素，即5-羥色胺［68］，然后5-羥色胺可以分別通過(guò)激活5-羥色胺7 或5-羥色氨4 受體在腸黏膜中作為促炎和抗炎信號(hào)分子發(fā)揮作用［69］。還有研究指出，SSRIs可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)，使轉(zhuǎn)化為中央核中的糖皮質(zhì)激素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素基因表達(dá)減少，下調(diào)HPA 軸的功能［70］，從而改變腸道菌群的分布。不僅如此，還有大量的研究證明，SSRIs對(duì)腸道菌群的分布有或多或少的影響，所以有理由懷疑這種改變可能與SSRIs發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制有關(guān)［71］。

4 腸道菌群防治抑郁癥的中醫(yī)研究

抑郁癥在中醫(yī)中屬于“郁證”的范疇，幾千年前的書籍中就已有所記載。中醫(yī)認(rèn)為，抑郁癥是由于情志不舒、氣機(jī)郁滯、臟腑功能失調(diào)所引起的一類病癥，臨床表現(xiàn)為情緒低落、胸脅脹滿不適、易怒易哭，或咽中如有物堵塞等臨床表現(xiàn)。

4.1 中藥對(duì)腸道菌群的影響治療上最常用的是中藥，而有研究發(fā)現(xiàn)，中藥的生物活性成分可以影響腸道菌群的組成和結(jié)構(gòu)，從而通過(guò)腸道菌群的全身作用影響病變器官、組織的遠(yuǎn)程功能。中藥中的藥物成分經(jīng)過(guò)腸道菌群的代謝或生物轉(zhuǎn)化，能產(chǎn)生新的生物活性成分，促進(jìn)藥物的吸收，然后進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)［72］，如柴胡加減牡蠣散能夠調(diào)節(jié)抑郁癥模型大鼠腸道菌群的結(jié)構(gòu)和數(shù)量，其主要通過(guò)影響厚壁菌門和擬桿菌門，而厚壁菌門和擬桿菌門所占比重之和比總體菌群數(shù)量的90%還多，能使益生菌的數(shù)量增多，并減少有害菌的比例［73］，而益生菌又可緩解抑郁情緒與異常的腸道通透性，改善機(jī)體紊亂的炎性細(xì)胞因子水平，從而提高患者的免疫能力與精神認(rèn)知功能［74］。黃姍等［75］研究發(fā)現(xiàn)，甘麥大棗湯合歸脾湯能較好緩解腦卒中后抑郁（心脾虛證）患者的抑郁癥狀，修復(fù)缺損的神經(jīng)功能，改善腸道菌群的豐度。此外，中藥對(duì)于過(guò)度興奮的HPA 軸有非常好的抑制作用，對(duì)治療焦慮癥、抑郁癥都有較好的療效。因中藥是多種藥物成分共同作用的結(jié)果，其成分多樣，一味中藥就含有多種藥物有效成分，中藥的這一特點(diǎn)使得其治療“腦-腸”軸紊亂相關(guān)的疾病往往能有較為理想的效果，也不容易產(chǎn)生耐藥性［76］。

4.2 針灸對(duì)腸道菌群的影響對(duì)針灸的研究表明，針灸可以通過(guò)對(duì)胃腸動(dòng)力、分泌和免疫的調(diào)節(jié)影響腸道菌群［77］。王旒靖等［78］通過(guò)針刺應(yīng)激性胃潰瘍模型大鼠的百會(huì)、中脘、足三里穴位，結(jié)果表明，針刺能夠有效改善應(yīng)激性胃潰瘍引發(fā)的胃黏膜損傷，可能與增加的菌群多樣性，促使紊亂的腸道菌群水平回調(diào)有關(guān)。謝文松等［79］對(duì)實(shí)驗(yàn)組潰瘍性結(jié)腸炎的患者應(yīng)用益陽(yáng)愈潰湯結(jié)合針刺治療，對(duì)照組僅給予益陽(yáng)愈潰湯，治療后實(shí)驗(yàn)組雙歧桿菌、乳酸桿菌等優(yōu)勢(shì)菌種均高于對(duì)照組。HUNG等［80］認(rèn)為早期針刺對(duì)中風(fēng)患者的干預(yù)不僅可以促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，并可以有效降低中風(fēng)后抑郁癥的發(fā)病率，說(shuō)明中醫(yī)針灸治療與腸道菌群也有某種聯(lián)系，更有利于對(duì)腸道菌群的研究，從而拓寬抑郁癥治療的新方法和思路。

5 總結(jié)與展望

隨著人們?cè)趯?duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究中越發(fā)認(rèn)識(shí)到腸道菌群對(duì)腦功能的重要性，腸道菌群通過(guò)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的雙向溝通聯(lián)系，通過(guò)神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌和代謝機(jī)制參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，影響抑郁癥相關(guān)行為的發(fā)生。還有大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，“腦-腸”軸微生物在抑郁癥中發(fā)揮舉足輕重的作用。然而，抑郁癥與腸道菌群之間的因果關(guān)系以及腸道菌群在抑郁癥發(fā)病中的作用尚未完全明了，因此，需要繼續(xù)深入研究。如今，可通過(guò)補(bǔ)充益生菌、移植糞便菌群、中藥、針灸以及調(diào)節(jié)飲食等方法對(duì)腸道菌群進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)調(diào)節(jié)，從而使腸道菌群達(dá)到穩(wěn)態(tài)，改善抑郁癥的臨床癥狀，為今后防治抑郁癥打開一條新的路徑。