顱內(nèi)動脈瘤介入圍術(shù)期血栓的研究進(jìn)展

石光玉 任登鵬

1）長治醫(yī)學(xué)院研究生處，山西 長治 0460002）山西醫(yī)科大學(xué)附屬運(yùn)城市中心醫(yī)院，山西運(yùn)城 044000

目前顱內(nèi)動脈瘤已成為常見腦血管病，針對破裂和未破裂顱內(nèi)動脈瘤的治療主要包括顯微外科夾閉和血管內(nèi)介入栓塞，相較前者血管內(nèi)介入栓塞創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、住院時(shí)間短、臨床適應(yīng)癥廣。近年來血管內(nèi)介入治療不斷發(fā)展，隨著介入技術(shù)和材料的不斷更新以及介入病例增多，其臨床顯現(xiàn)的問題日益顯著，目前在臨床上顱內(nèi)動脈瘤介入圍術(shù)期并發(fā)血栓形成逐漸增多，嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后。本文就顱內(nèi)動脈瘤介入圍術(shù)期血栓形成機(jī)制、預(yù)防和無創(chuàng)監(jiān)測做綜述，為臨床診治提供基礎(chǔ)

1 顱內(nèi)動脈瘤簡述

顱內(nèi)動脈瘤是由遺傳性或獲得性因素導(dǎo)致動脈壁內(nèi)彈力膜在局部血流動力學(xué)和血管內(nèi)皮損傷因素作用下被破壞，動脈壁向外病理性膨出形成的瘤樣結(jié)構(gòu)［1］，按形態(tài)分囊狀動脈瘤、梭形動脈瘤及夾層動脈瘤［2］，用力大小便、咳嗽、情緒激動、性交、劇烈運(yùn)動等因素可誘發(fā)其破裂出血，引起不同程度蛛網(wǎng)膜下腔出血，占到非創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血的80%～85%［3］，臨床表現(xiàn)為劇烈頭痛、惡心嘔吐及其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［4-5］。血管內(nèi)介入治療顱內(nèi)動脈瘤已成為一種公認(rèn)的治療方法，其經(jīng)歷了載瘤動脈和動脈瘤閉塞階段、動脈瘤瘤腔栓塞階段以及載瘤動脈重建階段［6］。血管內(nèi)介入進(jìn)展迅速，然而其帶來的圍術(shù)期并發(fā)癥卻極為重要的影響了患者預(yù)后，相較顯微外科夾閉，血管內(nèi)介入治療極大的避免了腦脊液漏、顱內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)其致死致殘率明顯下降，住院周期顯著縮短［7］。國際蛛網(wǎng)膜下腔動脈瘤試驗(yàn)表明，對同時(shí)符合手術(shù)夾閉和血管內(nèi)介入的破裂顱內(nèi)動脈瘤，血管內(nèi)介入臨床效果更好［8］。然而盡管有充足的術(shù)前準(zhǔn)備，但是介入圍術(shù)期仍會存在顱內(nèi)動脈并發(fā)癥、顱外動脈并發(fā)癥、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥及穿刺部位并發(fā)癥等［9］。臨床研究表明在微小顱內(nèi)動脈瘤破裂后行介入治療安全可靠［10］，此外支架輔助彈簧圈介入主要用于治療寬頸或復(fù)雜動脈瘤，雖然提高了栓塞率，但是圍術(shù)期的并發(fā)癥依然存在［11］，如急性支架內(nèi)血栓形成［12-13］、動脈瘤破裂出血［14］、血管痙攣［15］、支架移位［16］、載瘤動脈閉塞［17］、彈簧圈脫落［18］等，特別是支架輔助彈簧圈栓塞術(shù)中血栓形成或血栓栓塞的發(fā)生率為2%～15%［19］。

2 顱內(nèi)動脈瘤介入圍術(shù)期血栓形成機(jī)制

2.1 介入血流動力學(xué)影響因素目前已有關(guān)于顱內(nèi)動脈瘤介入圍術(shù)期動脈瘤瘤腔內(nèi)及載瘤動脈局部血流動力學(xué)研究，利用有限元建模的計(jì)算流體力學(xué)分析是評估腦動脈瘤局部血流動力學(xué)變化的有效工具。下列血流動力學(xué)相關(guān)參數(shù)：壁面剪應(yīng)力（wall shear stress，WSS）、振蕩切變指數(shù)（oscillatory shear index，OSI）、WSS梯度（WSS gradient，WSSG）、相對停留時(shí)間（relative residence time，RRT）和流速（flow velocity，F(xiàn)V）可以評估支架放置后動脈瘤瘤腔和局部血流動力學(xué)變化。支架置入后的血流動力學(xué)變化包括WSS和FV的降低以及OSI、WSSG和RRT的上升，導(dǎo)致血流停滯和紊亂，促進(jìn)血栓形成［20］。一項(xiàng)利用計(jì)算流體力學(xué)和建立動脈瘤模型的研究表明，動脈瘤的形態(tài)以及動脈瘤相對于載瘤血管的位置和方向均是影響動脈瘤瘤腔內(nèi)血流動力學(xué)的因素［21］。有研究利用有限元及計(jì)算流體力學(xué)分析方法，建立基本側(cè)壁和分叉型動脈瘤模型后模擬彈簧圈介入栓塞，表明彈簧圈的剛度和長度會影響彈簧圈在瘤腔內(nèi)的分布及局部血流動力學(xué)［22］。在一項(xiàng)頸內(nèi)動脈動脈瘤血流導(dǎo)向支架Pipeline置入的回顧性研究中［23］，利用定量磁共振血管成像技術(shù)（quantitative magnetic resonance angiography，QMRA）計(jì)算及統(tǒng)計(jì)分析研究隊(duì)列中搏動指數(shù)、阻力指數(shù)、Lindegaard 比率和WSS等參數(shù)，明確了血流導(dǎo)向支架置入后同側(cè)載瘤動脈流速下降和遠(yuǎn)端顱內(nèi)動脈的血流紊亂。NARATA等［24］在血流導(dǎo)向支架治療顱內(nèi)分叉型動脈瘤的研究中表明，分叉后子血管的直徑比和分叉不對稱程度是影響局部血流動力學(xué)的因素之一。KONO 等［25］在基底動脈瘤內(nèi)和附近的血流動力學(xué)的研究表明，支架結(jié)構(gòu)及放置會影響流入瘤腔和遠(yuǎn)端動脈的血流動力學(xué)。GAO等［26］在一項(xiàng)關(guān)于支架輔助介入治療分叉動脈瘤的回顧性研究表明，血管分叉處的這種角度重塑可能會導(dǎo)致血管分隔處血流動力學(xué)的改變，以及影響遠(yuǎn)端血管的血流動力學(xué)。上述研究結(jié)果表明，在血管內(nèi)介入治療圍術(shù)期，動脈瘤的形態(tài)及其與載瘤動脈的位置關(guān)系，彈簧圈的材質(zhì)，支架結(jié)構(gòu)及支架置入操作，分叉型動脈瘤分叉后血管形態(tài)以及支架置入后局部血管重塑均是影響介入局部血流動力學(xué)的因素之一，可以利用有限元建模和計(jì)算力流體力學(xué)的方法分析相關(guān)參數(shù)去進(jìn)一步明確介入圍術(shù)期血流動力學(xué)改變及其對血栓形成的影響，也需要更進(jìn)一步的多中心隊(duì)列研究為臨床決策做參考。

2.2 血栓形成其他相關(guān)因素目前研究表明，多種因素共同影響了介入圍術(shù)期支架內(nèi)血栓形成，不同類型支架均可能發(fā)生支架內(nèi)血栓，編織型支架比激光切割支架發(fā)生更早［12］。據(jù)血栓發(fā)生時(shí)間分為急性期（術(shù)后24 h內(nèi)），亞急性期（術(shù)后1～30 d內(nèi)）及晚期（術(shù)后30 d）［27］。荷蘭一項(xiàng)多中心研究表明惡性腫瘤是支架內(nèi)血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［28］，隨訪研究表明腎功能衰竭伴有微血管和代謝異常，可能容易形成血栓［29］，瑞士和荷蘭兩機(jī)構(gòu)隊(duì)列研究表明患有糖尿病是早期支架內(nèi)血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［30］，一項(xiàng)國際多中心、觀察性、病例對照的回顧性研究表明吸煙引起血小板反應(yīng)性增高導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成［31］。有病例報(bào)告表明攜帶CYP2C19等位基因個(gè)體可能導(dǎo)致氯吡格雷藥效受到抑制，導(dǎo)致急性支架內(nèi)血栓形成［32］。血管內(nèi)皮功能障礙、氯吡格雷代謝不良、病變相關(guān)因素（如病變時(shí)間長、血管分叉處病變［28］）等均是血栓危險(xiǎn)因素，血液為非牛頓流體，血液粘度增加時(shí)WSS的增加會損害血管內(nèi)皮，因其與內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和一氧化氮的產(chǎn)生有關(guān)，血液高凝狀態(tài)導(dǎo)致血栓形成［33］?？寡“逅幬锏倪x擇及應(yīng)用不規(guī)范，支架相關(guān)因素如重疊支架，多個(gè)支架、支架過長［34］、支架對位不全等［35］，是血栓形成危險(xiǎn)因素。介入手術(shù)時(shí)間過長導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷暴露內(nèi)皮下膠原，血小板聚集形成新鮮血小板血栓［36］，此外減少手術(shù)操作時(shí)間可以降低栓塞術(shù)后血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)［37］，支架、導(dǎo)管和導(dǎo)絲作為外源性異物可以激活凝血系統(tǒng)引起血小板聚集形成血栓，支架植入后的內(nèi)皮損傷、對金屬支架過敏等可能是引起支架內(nèi)狹窄的因素［38］。上述研究表明患有基礎(chǔ)疾病、吸煙、血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮功能障礙、抗血小板藥物選擇不規(guī)范及藥物代謝不良、介入支架及手術(shù)時(shí)間、介入術(shù)中內(nèi)皮損傷等均是支架內(nèi)血栓形成的影響因素，臨床工作中應(yīng)該根據(jù)患者情況個(gè)體化治療，降低顱內(nèi)動脈瘤介入圍術(shù)期血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

3 顱內(nèi)動脈瘤介入圍術(shù)期血栓預(yù)防

3.1 抗血小板藥物預(yù)防為預(yù)防血管內(nèi)介入治療圍術(shù)期血栓形成，尤其是支架內(nèi)血栓形成，抗血小板藥物治療是有效方法，有回顧性研究表明使用抗血小板藥物可以降低缺血性并發(fā)癥同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)［39］，德菲爾共識提到傾向于圍術(shù)期雙重抗血小板方案，聯(lián)合使用阿司匹林和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑，以降低缺血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［40］。臨床中阿司匹林抵抗少見，而氯吡格雷藥效個(gè)體異質(zhì)性較大［41-42］，阿司匹林是不可逆環(huán)氧合酶抑制劑，半衰期15～20 min，藥效持續(xù)一個(gè)血小板生命周期（7～10 d），只有新生血小板才能抵消其血小板抑制［43］，氯吡格雷是不可逆腺嘌呤能受體拮抗劑，其母體及活性代謝物半衰期分別為6 h和30 min，口服氯吡格雷大約15%從腸道吸收生成活性代謝產(chǎn)物，其與P2Y12 受體結(jié)合后血小板功能在7～10 d 內(nèi)被阻斷［44］。目前常規(guī)雙重抗血小板方案如下：未破裂顱內(nèi)動脈瘤介入術(shù)前3～5 d 給予阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg每天1次，破裂顱內(nèi)動脈瘤介入術(shù)前至少2 h 給予一次負(fù)荷量阿司匹林300 mg 和氯吡格雷300 mg［45］。此外替羅非班是可逆性非肽類糖蛋白受體Ⅱb/Ⅲa 拮抗劑，為起效快、失活快、高度選擇性的抗血小板藥物，通過斷裂血小板間硫酸氫鍵導(dǎo)致富含血小板的血凝塊或血栓溶解，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，為血管內(nèi)介入圍術(shù)期抗血小板治療提供了新的選擇，替羅非班聯(lián)合雙重抗血小板治療可以改善支架輔助栓塞術(shù)后血栓栓塞患者的神經(jīng)功能和預(yù)后［46］，術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用替羅非班可以降低缺血事件發(fā)生［47］。此外GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑替羅非班和阿昔單抗在顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)治療后急性血栓形成事件中也有重要作用［48］。

3.2 應(yīng)用抗血栓涂層支架顱內(nèi)動脈瘤介入術(shù)中置入支架具有血栓形成特性，與血液接觸時(shí)會在一定程度上通過接觸激活凝血途徑形成白色血栓，而動脈血液的高切變率血流動力學(xué)促進(jìn)了血栓形成過程［49］。支架涂層的目的是使材料更親水并阻止血小板在其表面聚集，加速內(nèi)皮細(xì)胞的覆蓋，有助于預(yù)防圍術(shù)期支架內(nèi)血栓形成。相關(guān)研究表明支架表面涂層鈍化、電拋光及褪火處理后不能顯著降低血栓形成［50］，諸多研究表明比伐盧定、多巴胺固定化肝素、載肝素氧化石墨烯以及聯(lián)合使用6-硫酸軟骨素和肝素等已被證明可以減少支架表面血小板黏附性，白蛋白用作表面涂層也可以改善支架的血液相容性［51］，而聚氨酯涂層確實(shí)可以降低支架的血栓形成能力。聚苯-F 是一種高純親水性高分子聚合物，用于支架金屬表面涂層材料可以加速內(nèi)皮化和降低局部血栓形成［52］。 存 在 于 紅 細(xì) 胞 膜 上 的 磷 酸 膽 堿（phosphorylcholine，PC）被認(rèn)為可降低支架血栓形成能力，以此開發(fā)的PC 涂層用于第三代Pipeline 栓塞裝置（pipeline embolisation device，PED），可以降低蛋白質(zhì)吸附和凝血酶形成預(yù)防支架內(nèi)血栓形成［53］，MARTINEZ-GALDAMEZ等［54］在一項(xiàng)使用PED Shield的多中心前瞻性研究中證實(shí)了其應(yīng)用的安全性。一種尚在研究中的納米基質(zhì)涂層，可以持續(xù)釋放一氧化氮招募內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋［55］，且本身結(jié)合的內(nèi)皮細(xì)胞黏附配體可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的保留和遷移［56］。新型聚合物支架涂層（聚雙三氟乙氧基磷腈）（poly bis trifluoroethoxy phosphazene，PTFEP）在抗血栓形成和生物相容性都具有較好的表現(xiàn)［52］。上述關(guān)于支架涂層的相關(guān)研究表明，在介入手術(shù)中因?yàn)橹Ъ鼙旧砭哂醒ㄐ纬商匦裕斐闪藝g(shù)期支架內(nèi)血栓形成并發(fā)癥，抗血小板黏附和促進(jìn)內(nèi)皮化的支架表面涂層也在不斷優(yōu)化，也有研究證實(shí)了其使用的安全性和有效性，是未來支架發(fā)展的一個(gè)方向。

4 顱內(nèi)動脈瘤介入圍術(shù)期血栓監(jiān)測

4.1 應(yīng)用血栓彈力圖監(jiān)測介入圍術(shù)期血栓形成抗血小板藥物藥效個(gè)體差異大，尤其是氯吡格雷，在顱內(nèi)動脈瘤介入圍術(shù)期應(yīng)用抗血小板藥物時(shí)需要監(jiān)測血小板功能，便于及時(shí)調(diào)整藥物劑量減少缺血并發(fā)癥。血栓彈力圖血小板圖（thrombelastography platelet mapping，TEG-PM）臨床上常用于血小板功能檢測，其根據(jù)血凝塊形成、強(qiáng)度和降解的整體評估來定量分析血小板功能，首先用高嶺土和氯化鈣測定凝血酶最大止血活性，其次使用花生四烯酸（arachidonic acid，AA）或 二 磷 酸 腺 苷（adenosine diphosphate，ADP）激活血小板，分別測量上述途徑的凝血程度，通過與單純凝血酶凝血程度的對比計(jì)算出抑制率［57］。AA 抑制率（AA inhibition rate，AAi）和ADP 抑制率（ADP inhibition rate，ADPi）與ADP 途徑血凝塊最大強(qiáng)度（maximal amplitude of ADP，MA-ADP）分別提示阿司匹林及氯吡格雷對于血小板聚集功能抑制程度［58］。此外ADPi 與MA-ADP 指標(biāo)變化反映氯吡格雷療效，能夠提示顱內(nèi)動脈瘤術(shù)后發(fā)生缺血并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［59］。MA-ADP 被發(fā)現(xiàn)與血栓栓塞的發(fā)生顯著相關(guān)，可作為支架輔助彈簧圈治療的顱內(nèi)動脈瘤患者的預(yù)后指標(biāo)［60］。血栓彈力圖血小板圖在臨床上用于血小板功能測定，研究顯示TEG-PM 指標(biāo)改變與顱內(nèi)動脈瘤介入術(shù)后出血或缺血并發(fā)癥相關(guān)，其指標(biāo)變化有助于發(fā)現(xiàn)介入術(shù)后患者并發(fā)出血或缺血風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而確定個(gè)體化抗血小板方案，回顧性臨床研究表明顱內(nèi)小動脈瘤行介入治療中TEG檢查對于抗凝藥物的監(jiān)測及預(yù)測并發(fā)癥有重要臨床意義［61］。因此，圍術(shù)期支架局部血栓形成是多方面共同影響的，提高其預(yù)防及監(jiān)測的標(biāo)準(zhǔn)或許更有利于降低患者的神經(jīng)功能缺損率，改善預(yù)后。

4.2 應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲監(jiān)測介入圍術(shù)期血栓形成數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）被認(rèn)為是監(jiān)測狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)，但有創(chuàng)檢查存在并發(fā)癥［62］，不適用于顱內(nèi)動脈瘤圍術(shù)期動態(tài)監(jiān)測，無創(chuàng)檢查磁共振血管造影（magnetic reconance angiorgraphy，MRA）和CT 血管造影（CT angiography，CTA）用于腦血管病圍術(shù)期監(jiān)測及隨訪，兩者分別受到流動偽影和金屬偽影的限制，難以準(zhǔn)確評價(jià)圍術(shù)期支架內(nèi)狹窄及血栓形成［63］。經(jīng)顱多普勒超聲是以顱骨相對薄弱的顳部、眶部、枕部作為檢測聲窗評估顱底動脈血流動力學(xué)的無創(chuàng)監(jiān)測方法，其指標(biāo)包括收縮期和舒張期血流速度，平均血流速度、血管搏動指數(shù)及血流頻譜變化等［64］，可以用來監(jiān)測支架輔助彈簧圈介入圍術(shù)期動脈血流微栓子信號，以及監(jiān)測介入術(shù)中及術(shù)后早期有無急性支架內(nèi)狹窄或血栓形成［65］，有研究表明經(jīng)顱多普勒超聲監(jiān)測微栓子信號可以早期預(yù)測顱內(nèi)動脈瘤介入術(shù)后的血栓形成［66］。還需注意的是超聲檢查醫(yī)師操作時(shí)要根據(jù)血管的走形調(diào)整探頭角度并保持探頭的穩(wěn)定，以免產(chǎn)生偽影影響結(jié)果判斷［67-68］。據(jù)此經(jīng)顱多普勒超聲可以無創(chuàng)監(jiān)測顱內(nèi)動脈瘤支架輔助介入圍術(shù)期相關(guān)的缺血并發(fā)癥，包括急性支架內(nèi)血栓形成，空氣栓塞，微血栓形成等，可以及早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)介入圍術(shù)期血栓并發(fā)癥，改善圍術(shù)期并發(fā)癥血栓患者預(yù)后。

血管內(nèi)介入圍術(shù)期血栓形成目前已經(jīng)成為臨床的重點(diǎn)診治問題，在顱內(nèi)動脈瘤介入治療迅速發(fā)展的同時(shí)，介入圍術(shù)期血栓形成的病例報(bào)告也日益增多，明確圍術(shù)期血栓形成的機(jī)制，以進(jìn)一步預(yù)防血栓形成，同時(shí)利用血栓彈力圖血小板圖和經(jīng)顱多普勒超聲聯(lián)合監(jiān)測等方法顯得尤為重要，其應(yīng)該具有廣泛的臨床應(yīng)用前景及臨床參考價(jià)值。