腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志物與腦卒中的相關(guān)性研究進(jìn)展

賈小丹 曲 娟

1）蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院，安徽 蚌埠 2330302）嘉興市第一醫(yī)院，浙江 嘉興 314000

腦 小 血 管 ?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指由各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈及其遠(yuǎn)端分支、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征。CSVD可以急性起病，引發(fā)腔隙性梗死、腦出血等，也可以隱匿起病，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙、步態(tài)異常、情緒障礙和二便障礙等癥狀［1］。由于發(fā)生在小血管的病理變化在臨床診斷過程中難以實(shí)現(xiàn)可視化，目前顱腦MRI 是臨床評(píng)估CSVD 的重要工具。WARDLAW 等［2］在2013 年提出了國際公認(rèn)的CSVD 影像學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，其主要影像學(xué)標(biāo)志物包括近期皮質(zhì)下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、推測為血管源性的腔隙、推測為血管源性的腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）、血管周圍間隙（perivascular space，PVS）、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）和腦萎縮。但由于CSVD 的幾種典型表現(xiàn)并不是孤立存在的，對(duì)于CSVD的診斷任何單一影像學(xué)標(biāo)志的診斷特異性均較低，多個(gè)影像學(xué)標(biāo)志物同時(shí)存在則能很好地提高診斷特異性。STAALS 等［3］在2014 年提出了一個(gè)可以全面評(píng)價(jià)CSVD 影像學(xué)總負(fù)荷的評(píng)分表，總評(píng)分為0～4 分，納入了腔隙、WMH、PVS 及CMB 這4 項(xiàng)最典型CSVD 的影像學(xué)標(biāo)志物。越來越多的臨床醫(yī)生認(rèn)為CSVD應(yīng)該被視為一種“全腦性疾病”，影像學(xué)總負(fù)荷評(píng)分可能更適用于評(píng)價(jià)CSVD 的總體影響。有多項(xiàng)大型研究表明，CSVD影像學(xué)標(biāo)志物總負(fù)荷與新近腦梗死、癡呆、高危人群復(fù)發(fā)腦梗死以及全因病死率有關(guān)［1，4-6］。因此了解CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物與腦卒中的相關(guān)性有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定診療方案，促使腦卒中患者更好的獲益。

1 CSVD影像學(xué)標(biāo)志物與缺血性腦卒中的關(guān)系

1.1 CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物與缺血性卒中發(fā)生的關(guān)系一項(xiàng)納入13 篇文獻(xiàn)，涉及14 764 例無卒中老齡受試者的Meta 分析結(jié)果表明，大約20%的人存在無癥狀腔隙性梗死，其未來發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2～3 倍。無論心血管的危險(xiǎn)因素是否存在，無癥狀腔隙性梗死都是發(fā)生腦卒中事件的獨(dú)立預(yù)測因子［7］。推測為血管源性的腔隙很多時(shí)候都是無癥狀的，但當(dāng)其大量存在時(shí)，腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高［8］。最近一項(xiàng)納入14 000多例的正常人群及心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)人群薈萃分析表明，WMH會(huì)增加腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，與沒有或只有輕度WMH的患者相比，WMH高負(fù)荷的患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)將增加1倍以上［9］。另外一項(xiàng)橫斷面研究表明，PVS數(shù)量越多，缺血性腦卒中的發(fā)生率就越高［10］。除此之外，CMB 可作為缺血性腦卒中復(fù)發(fā)和病死率的預(yù)測因子，在一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究中也得到了證實(shí)，CMB 高負(fù)荷患者腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是無CMB 患者的6 倍，并且腦卒中病死率增加［11］。

不僅CSVD 單個(gè)影像學(xué)標(biāo)志物對(duì)卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物負(fù)荷越高，10 a 內(nèi)發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)隨之增高［4］。另外一項(xiàng)大型的鹿特島掃描研究中表明，CSVD評(píng)分2分的患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)比CSVD 評(píng)分0 分的患者增加了4倍多［12］。

1.2 CSVD影像學(xué)標(biāo)志物與缺血性腦卒中溶栓的關(guān)系最近一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，腔隙性梗死患者靜脈溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)低于其他腦卒中病因患者［13］。研究表明，嚴(yán)重的WMH會(huì)導(dǎo)致靜脈溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)增加［14］。最近一項(xiàng)關(guān)于白質(zhì)低灌注伴WMH 預(yù)示靜脈溶栓后腦出血研究也證實(shí)，WMH 的嚴(yán)重程度與靜脈溶栓后的腦出血獨(dú)立相關(guān)，但并不增加預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)［15］。WMH 不僅對(duì)缺血性腦卒中靜脈溶栓治療有影響，對(duì)大血管閉塞性缺血性腦卒中的血管內(nèi)治療也有影響。一項(xiàng)前瞻性、多中心、觀察性的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，WMH的嚴(yán)重程度與血管內(nèi)治療后無效再通呈正相關(guān)，與早期神經(jīng)功能恢復(fù)呈負(fù)相關(guān)，但與成功再通的可能性或癥狀性顱內(nèi)出血無關(guān)［16］。CMB的存在是否增加缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化仍有爭議。一項(xiàng)多中心研究結(jié)果表明，CMB 不僅增加缺血性卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生癥狀性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，并且與患者的功能預(yù)后較差有關(guān)［17］。CMB高負(fù)荷會(huì)影響靜脈溶栓的治療效果，當(dāng)CMB＞10 個(gè)時(shí)，病死率的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高［18］。但在另一項(xiàng)關(guān)于CMB與急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的關(guān)系研究中指出，基線CMB 增加靜脈溶栓治療后新增CMB的風(fēng)險(xiǎn)，但并不增加出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)［19］。

ARBA等［20］研究顯示，CSVD總負(fù)荷評(píng)分2～3分的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后約50%出現(xiàn)轉(zhuǎn)歸不良或在90 d內(nèi)死亡。一項(xiàng)關(guān)于急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化和功能預(yù)后的Meta分析結(jié)果也證實(shí)，CSVD總負(fù)荷評(píng)分與急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化及3個(gè)月不良預(yù)后顯著相關(guān)［21］。

1.3 CSVD影像學(xué)標(biāo)志物與缺血性腦卒中抗栓治療的關(guān)系一項(xiàng)關(guān)于西洛他唑與阿司匹林、氯吡格雷或安慰劑的對(duì)比研究表明，西洛他唑能有效預(yù)防腔隙性梗死，但不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)［22］。RUDILOSSO 等［23］研究表明，與單一抗血小板治療腔隙性梗死相比，早期（在發(fā)病12～24 h）開始雙聯(lián)抗血小板治療，并持續(xù)短時(shí)間（21～90 d），腔隙性梗死患者同樣受益于這種治療方案。對(duì)于伴有CMB的缺血性腦卒中患者能否長期行抗血小板治療二級(jí)預(yù)防尚存在爭議。WILSON 等［24］研究指出，在抗血小板治療過程中，CMB 可能會(huì)增加腦內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，合并有CMB的缺血性腦卒中患者不應(yīng)該被推薦。但LAU等［25］研究認(rèn)為，CMB≥5個(gè)的患者，在發(fā)病1a 內(nèi)停用抗血小板藥物是不合適的。因此，在給予這類患者抗血小板治療前，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-效益比。研究表明，在接受抗凝治療的缺血性腦卒中伴房顫患者中，伴CMB 者發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)比無CMB 者至少增加2倍，與華法林治療相比，應(yīng)用新型口服抗凝劑治療出血風(fēng)險(xiǎn)較低［26］。

SEIFFGE等［27］研究結(jié)果表明，CSVD總負(fù)荷評(píng)分可作為缺血性腦卒中患者口服抗凝劑治療后發(fā)生腦出血的獨(dú)立預(yù)測因子，CSVD 總負(fù)荷評(píng)分越高，口服抗凝劑后發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)越高。

1.4 CSVD影像學(xué)標(biāo)志物與缺血性卒中功能預(yù)后的關(guān)系多項(xiàng)研究證明，WMH的嚴(yán)重程度與缺血性腦卒中3 個(gè)月及1 a 后更高的改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）得分呈正相關(guān)［28］。RYU等［29］納入5 035例急性缺血性腦卒中患者，其中包括接受和未接受靜脈溶栓患者，結(jié)果也證實(shí)，WMH高負(fù)荷與3個(gè)月后更高的mRS評(píng)分呈正相關(guān)。一項(xiàng)大型前瞻性研究結(jié)果顯示，PVS 的數(shù)量和位置與缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能臨床預(yù)后不良的嚴(yán)重程度有關(guān)，且預(yù)后不良程度與基底節(jié)區(qū)PVS數(shù)量呈正相關(guān)［30］。目前關(guān)于CMB的存在是否影響缺血性卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)研究較少。一項(xiàng)關(guān)于CMB與急性腦卒中靜脈溶栓治療效果研究顯示，起病時(shí)間不明、彌散加權(quán)成像-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)錯(cuò)配的急性缺血性腦卒中患者，在接受靜脈溶栓治療后，CMB 與90 d 的功能預(yù)后無顯著相關(guān)性［31］。

最近一項(xiàng)研究表明，CSVD總負(fù)荷與急性缺血性腦卒中患者早期神經(jīng)功能惡化相關(guān)［32］。RYU等［33］研究表明CSVD 總負(fù)荷與缺血性腦卒中后3 個(gè)月時(shí)的功能預(yù)后存在獨(dú)立的相關(guān)性，CSVD評(píng)分為3～4分的患者與CSVD評(píng)分0分的患者相比，其缺血性腦卒中3個(gè)月后mRS分值增加的風(fēng)險(xiǎn)提高了2倍。

2 CSVD影像學(xué)標(biāo)志物與出血性腦卒中的關(guān)系

一項(xiàng)大規(guī)模的Meta 分析表明，相較于缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)而言，腔隙與出血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性更高，且與病死率增加有關(guān)［9］。JONG-HO等［34］研究顯示，重度WMH患者發(fā)生出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)高于輕中度WMH 患者；在腦出血患者中，與輕度WMH 患者相比，重度WMH 患者出血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)30倍以上。半卵圓中心PVS高負(fù)荷可能是出血性卒中發(fā)生的早期預(yù)測因子［35］。一項(xiàng)對(duì)CAA相關(guān)腦出血患者研究發(fā)現(xiàn)，在多個(gè)影像學(xué)標(biāo)志物中，半卵圓中心PVS高負(fù)荷和皮質(zhì)表面鐵沉積是出血性腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子［36］。目前多項(xiàng)研究證實(shí)，CMB 可作為腦出血的獨(dú)立預(yù)測因子。DEBETTE等［9］研究指出，合并CMB 的患者未來發(fā)生出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是無CMB 患者的3 倍多。CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物同樣影響著出血性腦卒中的功能預(yù)后。最近一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，中重度WMH與出血性腦卒中預(yù)后功能不良及全因死亡呈正相關(guān)［37］。一項(xiàng)針對(duì)CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物預(yù)測出血性卒中功能轉(zhuǎn)歸的隨訪研究表明，腦室周圍的WMH 及腦葉的CMB 與出血性卒中復(fù)發(fā)正相關(guān)，且CMB 數(shù)量增加（＞10 個(gè)）時(shí)病死率隨之增加［38］。XU 等［39］研究指出，CSVD 總負(fù)荷評(píng)分與復(fù)發(fā)性腦出血的發(fā)生率呈正相關(guān)。

3 總結(jié)與展望

CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物不僅可作為腦卒中發(fā)生的預(yù)測因子，影響患者早期神經(jīng)功能的恢復(fù)，其存在增加了腦卒中患者溶栓、抗血小板或抗凝治療后腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，特別是存在WMH、CMB的患者，臨床醫(yī)生在選擇治療方案時(shí)需要謹(jǐn)慎考慮。除此之外，相較于CSVD 單一標(biāo)記物，CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物總負(fù)荷可能對(duì)腦卒中患者臨床轉(zhuǎn)歸的評(píng)估價(jià)值更高。這提示在以后的工作中，我們可以將CSVD作為一個(gè)整體來系統(tǒng)探討與腦卒中的相關(guān)性。