炎性細(xì)胞、血脂在慢性阻塞性肺疾病診療中的研究進(jìn)展

馮楊楊 常小紅 張 思

慢性阻塞性肺疾病是在吸煙等環(huán)境因素及自身因素長期相互影響下發(fā)生的，在炎癥反應(yīng)、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激等機(jī)制的共同作用下，導(dǎo)致的氣道和(或)肺泡異常，一種漸進(jìn)性發(fā)展、以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的,可以預(yù)防和治療的常見疾病[1]。目前，我國COPD患者接近1億，40歲以上人群的COPD患病率高達(dá)13.7%[2，3]，COPD成為我國居民第三大死因[4]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期是在細(xì)菌感染和氣道炎癥反應(yīng)加重的情況下，肺功能快速下降，呼吸道癥狀持續(xù)惡化，通常表現(xiàn)為呼吸困難癥狀比平時(shí)加重，或咳黃痰、痰量增多[5]。頻繁加重的COPD患者健康狀況更差，發(fā)病率更高，疾病負(fù)擔(dān)更重，治療費(fèi)用和病死率更高。隨著COPD患者的病情進(jìn)展，氣道及全身炎癥嚴(yán)重程度逐漸增加，出現(xiàn)COPD的各種并發(fā)癥，如肺動脈高壓、慢性肺源性心臟病、呼吸衰竭等，進(jìn)而影響患者的預(yù)后。因此，盡早識別并治療COPD，是減輕疾病負(fù)擔(dān)、改善預(yù)后的關(guān)鍵。

近年來，對COPD炎性標(biāo)志物的研究逐漸深入，許多炎性細(xì)胞被證實(shí)參與COPD的發(fā)病過程，與COPD的診斷、病情監(jiān)測及預(yù)后評估有關(guān)。血脂代謝能夠反應(yīng)機(jī)體的能量代謝情況，也是心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一，與COPD也有一定的聯(lián)系。現(xiàn)就炎性細(xì)胞及血脂在COPD診療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.炎性細(xì)胞

1.1 中性粒細(xì)胞(neutrophil，NEU) 中性粒細(xì)胞是白細(xì)胞(white blood cell,WBC)中含量最豐富的一類，具有很強(qiáng)的趨化和吞噬作用，其升高常見于急性感染、組織損傷、急性大出血、急性中毒、白血病及惡性腫瘤等[6]。有研究表明，中性粒細(xì)胞是COPD中的主要炎癥細(xì)胞[7]。當(dāng)中性粒細(xì)胞被激活時(shí)，釋放出彈性蛋白酶等多種蛋白水解酶，使肺內(nèi)蛋白酶和抗蛋白酶之間的平衡被破壞，導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而引起肺氣腫。肺功能下降與氣道中性粒細(xì)胞增多有關(guān)[8]。越來越多的研究證明，中性粒細(xì)胞數(shù)量在COPD患者血液循環(huán)、中央及外周氣道中均有增加[9]。景琴等研究表明，中性粒細(xì)胞水平越高，炎癥越重，住院時(shí)間(length of hospital stay，LHS)越長[10]。張穎等研究顯示，與嗜酸性粒細(xì)胞型AECOPD患者相比，中性粒細(xì)胞型AECOPD患者的臨床特征更重，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[11]。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在COPD患者中的高表達(dá)，提示COPD患者感染加重及肺功能低下，對AECOPD發(fā)生具有較好的預(yù)測價(jià)值[12]。臨床可加強(qiáng)對中性粒細(xì)胞的監(jiān)測，進(jìn)而早期治療AECOPD，改善患者的預(yù)后。

1.2 嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils,EOS) 嗜酸性粒細(xì)胞是白細(xì)胞的組成部分,具有殺傷細(xì)菌、寄生蟲的功能，也參與免疫反應(yīng)、過敏反應(yīng)、組織損傷、腫瘤免疫等。近年來，嗜酸性粒細(xì)胞在COPD患者中的研究也越來越多。雖然大多數(shù)COPD患者表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞炎癥,但仍有一部分患者表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加,即嗜酸性粒細(xì)胞型COPD,該型可能與病情的急性加重有關(guān)，且對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)較好[13]。目前，嗜酸性粒細(xì)胞型COPD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與哮喘-慢性阻塞性肺病重疊(ACO)及病毒感染相關(guān)[14]。國內(nèi)董毅娟研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可用于預(yù)測COPD急性加重期患者的細(xì)菌感染，從而確定更可靠的抗生素治療[15]。Wsko等研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞可作為COPD患者住院時(shí)間的預(yù)測指標(biāo)，當(dāng)入院時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞絕對值<0.144×109/L或百分比<2%時(shí)，COPD患者的住院時(shí)間延長[16]。因此，對于嗜酸性粒細(xì)胞型COPD患者，盡早使用抗生素及糖皮質(zhì)激素，以期能夠減少患者急性加重的次數(shù)，減少患者住院時(shí)間，并獲得更好的肺功能和生活質(zhì)量。

1.3 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR) NLR是指中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞這兩種免疫相關(guān)細(xì)胞的比值。中性粒細(xì)胞是炎性激活因子，淋巴細(xì)胞是炎性調(diào)節(jié)因子，在生理情況下兩者在一定的范圍內(nèi)波動，處于動態(tài)平衡的狀態(tài)；當(dāng)發(fā)生感染后，兩者超出各自的波動范圍；NLR升高提示中性粒細(xì)胞增多，淋巴細(xì)胞減少；NLR能夠反映全身的炎癥，對感染有一定的診斷價(jià)值[17]。由于外周血NLR的標(biāo)本易獲取，擁有價(jià)廉、經(jīng)濟(jì)、快速、簡便的優(yōu)點(diǎn)，近年來是研究熱點(diǎn)。有研究結(jié)果表示，NLR作為炎癥指標(biāo)，能夠有效預(yù)測社區(qū)獲得性肺炎、癌癥、心血管疾病的預(yù)后；在預(yù)測菌血癥方面，NLR的準(zhǔn)確性比C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞更高[18]。Taylan等研究[19]證明NLR升高可作為COPD炎癥加重的測定。NLR與COPD患者的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性,可以反映患者的臨床癥狀及感染的嚴(yán)重程度,可用于臨床對COPD患者病情的評估[20]。Teng等研究[21]表明，NLR可以作為預(yù)測AECOPD患者的28天死亡率和機(jī)械通氣需要頻率的指標(biāo)。由此可見，COPD患者NLR升高可用于判斷病情嚴(yán)重程度、預(yù)測急性加重風(fēng)險(xiǎn)、住院死亡率及預(yù)后的標(biāo)志物。

1.4 血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR) PLR是指血小板計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，是一種新型炎癥標(biāo)志物。研究顯示,PLR已成為可以預(yù)測COPD、風(fēng)濕性疾病、各種腫瘤、肺栓塞和代謝性疾病的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物[21]。PLR主要反映了凝血功能亢進(jìn)和炎癥反應(yīng)，是反映機(jī)體炎性反應(yīng)的指標(biāo)[20]。Teng等[18]認(rèn)為COPD會引起血小板活化、中性粒細(xì)胞浸潤及淋巴細(xì)胞凋亡，PLR恰好包含了其中兩種炎癥細(xì)胞，是近年來日益關(guān)注的炎癥標(biāo)志物之一。方涵等[22]研究結(jié)果顯示，AECOPD組患者的PLR明顯高于COPD穩(wěn)定期組和健康對照組，PLR是臨床診治AECOPD的預(yù)測指標(biāo)。有研究表明，PLR升高不僅可以反映COPD患者的嚴(yán)重程度，還可以預(yù)測患者的90天死亡率和遠(yuǎn)期生存期[23]。

1.5 單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio,MLR) MLR反映了外周血中單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之間的動態(tài)平衡，也是反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的標(biāo)志物。國內(nèi)有研究表明，MLR在COPD、社區(qū)獲得性肺炎、支氣管哮喘、肺結(jié)核、特發(fā)性肺纖維化、肺癌、肺栓塞等呼吸系統(tǒng)疾病中均有升高，且MLR可用于評估呼吸系統(tǒng)疾患者病情的嚴(yán)重程度、治療效果、預(yù)后等[24]。Long等[25]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者的外周血MLR高于健康人，MLR可以成為評估AECOPD炎癥程度的新指標(biāo)。目前關(guān)于MLR與COPD的相關(guān)報(bào)道較少，可進(jìn)一步研究。

2.血脂

血清脂質(zhì)包括膽固醇(Cholesterol,CHO)、三酰甘油、磷脂和游離脂肪酸,具有能量儲存、膜構(gòu)建和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能，還有調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用，脂質(zhì)代謝被證明與糖尿病、癌癥、神經(jīng)病變、COPD和心血管疾病有關(guān)[26]。脂蛋白是血脂在血液中存在、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝的形式。脂蛋白根據(jù)密度大小可分為乳糜微粒(chylomicron,CM)、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)、中間密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein,IDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)?，F(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明，脂質(zhì)代謝紊亂在COPD進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用[27]。脂代謝可能通過兩種方式參與COPD的發(fā)病機(jī)制，一種方式是脂代謝參與了COPD患者的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，另一種方式與機(jī)體的營養(yǎng)狀況和能量代謝有關(guān)[28]。李春芝等[29]研究發(fā)現(xiàn)，COPD急性加重期的LDL/HDL，TG/HDL，TC/HDL等血脂比值高于COPD穩(wěn)定期，且COPD患者的血脂比值與其3年間肺動脈高壓的發(fā)生率呈正相關(guān)，與其3年生存率呈負(fù)相關(guān)。由此可見，積極糾正COPD患者的血脂可能會減少肺動脈高壓、肺心病等并發(fā)癥的發(fā)生，從而提高生存率，改善預(yù)后。

3.淋巴細(xì)胞/高密度脂蛋白比值(lymphocyte to HDL ratio,LHR)

LHR是近年新提出的一種血清炎癥標(biāo)志物，是淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清HDL水平的比值。HDL作為脂質(zhì)組成的重要組分，具有逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇、抗炎、抗氧化等作用[30,31]。LHR被認(rèn)為是炎癥和代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)的新指標(biāo)[32]。有研究表明，COPD患者的HDL水平低于健康對照組[33]。Park等[34]研究顯示，與非COPD參考人群相比，COPD患者組HDL水平升高，但研究表明隨著肺氣腫的建立，HDL可能具有功能失調(diào)特性，失去了保護(hù)作用。Huang等[35]研究證實(shí)，淋巴細(xì)胞減少和高HDL導(dǎo)致COPD的機(jī)制如下：神經(jīng)體液激活和免疫系統(tǒng)失調(diào)所產(chǎn)生的惡性循環(huán)會增加皮質(zhì)醇的分泌，從而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少會增加呼吸道感染和營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)；載脂蛋白M(ApoM)作為HDL的一個(gè)組分的變異，隨著COPD的嚴(yán)重程度逐漸升高；ApoM和HDL通過影響神經(jīng)酰胺、鞘氨醇-1-磷酸和α1-抗胰蛋白酶參與COPD發(fā)病，特別是肺氣腫。研究顯示肺功能較差的COPD患者LHR水平較低。因此，可以通過監(jiān)測淋巴細(xì)胞和HDL水平，了解患者COPD的肺功能情況，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且盡早治療，改善患者的肺功能情況。

4.小結(jié)

綜上所述，血清中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、NLR、PLR、MLR、LHR和血脂作為快速、簡便、經(jīng)濟(jì)的血清生化指標(biāo)，與COPD患者有一定的相關(guān)性，可作為COPD的生物學(xué)標(biāo)志物，用于COPD的協(xié)助診斷、評價(jià)嚴(yán)重程度、指導(dǎo)治療和評估預(yù)后。但是部分炎性標(biāo)志物的研究急需更深一步的探索，比如LHR與COPD患者的生存率及預(yù)后方面的研究。多種血清炎性標(biāo)志物的聯(lián)合檢測,尤其是動態(tài)監(jiān)測，是目前探討COPD與其關(guān)系的研究熱點(diǎn)，可積極開展研究工作。