維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療伴播散性鐮刀菌感染的AML 一例

郭軍 危佩 童雅君 陳婷

急性髓系白血?。ˋML）患者預(yù)后不佳，長期存活率低，加上化學(xué)治療后骨髓抑制、免疫力低下，易合并嚴(yán)重感染，病死率極高，尤其對于不適合強(qiáng)烈化學(xué)治療的患者，傳統(tǒng)化學(xué)治療難以滿足臨床需求。近年來，靶向藥物和去甲基化藥物的應(yīng)用為這部分患者提供了一種較好的治療手段，為后續(xù)橋接異基因造血干細(xì)胞移植提供了可能。本文報道了1 例接受維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療的伴播散性鐮刀菌感染的難治性AML 患者，分析其臨床療效，并提高臨床醫(yī)師對免疫低下患者合并鐮刀菌的認(rèn)識水平，從而提高對該病的防治能力。

病例資料

一、主訴及病史

患者女，48 歲，因“確診AML（M5a）1 月余，出現(xiàn)發(fā)熱且全身多發(fā)硬結(jié)伴疼痛10 余日”于2021年12 月27 日入本院血液病區(qū)住院治療。患者1 月余前因“咽喉部腫物伴吞咽困難”到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，血常規(guī)提示全血細(xì)胞減少（白細(xì)胞0.31×109/L，紅細(xì)胞1.96×1012/L，血紅蛋白60 g/L，血小板82×109/L），考慮惡性血液病可能。為求進(jìn)一步治療就診于上級醫(yī)院，經(jīng)骨髓活組織檢查（活檢）診 斷 為AML（M5a），DNMT3A、IDH2、BCOR 基因突變。于2021 年11 月23 日排除禁忌證后予患者IA 方案（去甲氧柔紅霉素15.6 mg/d、第1～3 日，阿糖胞苷78 mg/12 h、第1～7 日）化學(xué)治療?；瘜W(xué)治療1 周后再行骨髓活檢顯示效果不佳，于11月29 日追加高三尖杉酯堿方案（3.2 mg/d、第1～5日）化學(xué)治療。12 月13 日骨髓活檢示原始單核細(xì)胞89.5%，微小殘留病灶（MRD）90.13%。于12 月17 日排除禁忌證后改用VA 方案（阿扎胞苷114 mg/d、第1～5 日；維奈克拉100 mg、第1 日，200 mg、第2 日，400 mg、第3～28 日）化 學(xué)治療，在此期間出現(xiàn)化學(xué)治療后骨髓抑制伴反復(fù)發(fā)熱，全身多發(fā)硬結(jié)伴疼痛，考慮患者接受化學(xué)治療后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，免疫功能低下，存在條件致病菌感染的可能，先后予美羅培南、萬古霉素、替加環(huán)素、伏立康唑、米卡芬凈抗感染及止痛等對癥治療，但效果不佳。全身多發(fā)硬結(jié)不排除髓外浸潤的可能，因患者一般情況差，不能耐受進(jìn)一步治療，預(yù)后不良，故經(jīng)家屬商量后于12 月27日自動出院，轉(zhuǎn)入本院血液病區(qū)住院治療。

二、診治經(jīng)過

患者入院后持續(xù)發(fā)熱，體溫最高40.1℃，多次血常規(guī)提示白細(xì)胞均為0.1×109/L，中性粒細(xì)胞均為0，多次痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)均提示陰性，先后予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、美羅培南、替加環(huán)素抗感染治療，并予酚磺乙胺止血，予鹽酸曲馬多止痛、重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（瑞白）升高白細(xì)胞水平、輸血、營養(yǎng)支持等對癥治療，同時考慮三唑類抗真菌藥物與維奈克拉的相互作用，予米卡芬凈100 mg/d 抗真菌治療。經(jīng)治療后患者發(fā)熱癥狀未見好轉(zhuǎn)，四肢可見紫紅色硬結(jié)伴中央壞死，并可見皮下液性包塊（圖1A～C），遂建議行骨髓、皮膚活檢及膿性包塊切開引流培養(yǎng)，患者家屬考慮患者身體條件差，故要求僅用藥物治療。

2022 年1 月3 日患者胸部CT 示雙肺散在結(jié)節(jié)狀影，考慮為感染灶可能性大，雙側(cè)胸腔少量積液，余未見明顯異常（圖1D～F）。全腹平掃示脾臟內(nèi)散在片狀低密度影，余未見明顯異常。1 月4 日痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)鮑曼不動桿菌。因抗感染治療效果不佳，建議行支氣管鏡檢查，行肺泡灌洗液定量宏基因組檢測（NGS）明確病原菌，但患者家屬僅同意行痰及外周血NGS。1月6日患者發(fā)熱癥狀改善，考慮可能為疾病得到暫時緩解，擬次日復(fù)查血常規(guī)，并建議行骨髓穿刺進(jìn)一步評估病情?；颊唠p下肢可觸及散在性皮下結(jié)節(jié)，部分表面發(fā)紅糜爛，結(jié)節(jié)個數(shù)較前增多。1 月7 日血常規(guī)提示白細(xì)胞水平較前升高。痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)嗜麥芽窄食單胞菌。痰培養(yǎng)結(jié)果提示目前所用藥物為敏感藥物，故繼續(xù)前述的抗感染治療。1 月8 日送檢外周血?dú)埩粼钍疚匆姲籽∠嚓P(guān)表型細(xì)胞（MRD 0.00%），考慮疾病暫時得到緩解。1 月9 日血常規(guī)示白細(xì)胞及粒細(xì)胞水平正常。1 月10 日痰NGS 檢出嗜麥芽窄食單胞菌、肺炎克雷伯菌、茄病鐮刀菌、人皰疹病毒1型、人皰疹病毒4 型（EB 病毒）；血NGS 檢出茄病鐮刀菌。復(fù)查胸部CT 示雙肺散在感染灶，雙側(cè)胸腔少量積液，余未見明顯異常（圖1E～F）。當(dāng)日患者出現(xiàn)進(jìn)行性吞咽困難，請耳鼻喉科醫(yī)師會診，行電子喉鏡檢查，可見一腫物，建議手術(shù)治療。1月11 日患者惡心后自行吐出咽喉部腫物，送病理檢測示纖維組織及壞死物內(nèi)可見大量真菌菌絲（圖1G、H），結(jié)合痰NGS 及血NGS 結(jié)果考慮茄病鐮刀菌感染。1 月12 日患者左前臂皮下結(jié)節(jié)自行脫離，將周圍組織送一般細(xì)菌培養(yǎng)后考慮茄病鐮刀菌感染（圖1I）。

根據(jù)上述檢查結(jié)果，結(jié)合腹部CT 結(jié)果考慮不排除脾臟鐮刀菌感染，欲將抗感染治療調(diào)整為伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B，但考慮AML 預(yù)后不良，目前疾病緩解，建議患者及家屬盡早行人類白細(xì)胞抗原（HLA）配型，為后續(xù)的異基因造血干細(xì)胞移植做準(zhǔn)備，患者家屬要求出院轉(zhuǎn)入上級醫(yī)院繼續(xù)治療。其后追蹤隨訪顯示，2022 年1 月22 日患者在全身麻醉下接受全身多發(fā)性膿腫切開清創(chuàng)術(shù)，膿液涂片見真菌菌絲，培養(yǎng)提示鐮刀菌，藥物敏感性試驗結(jié)果提示對伏立康唑、兩性霉素B 敏感，患者病情穩(wěn)定后再次轉(zhuǎn)回本院，持續(xù)予兩性霉素B 聯(lián)合伏立康唑抗真菌治療，排除禁忌證后于1月28 日、3 月1 日、4 月7 日予VA 方案（阿扎胞苷100 mg/d、第1～7 日，維奈克拉200 mg/d、第1～14 日）化學(xué)治療，在此期間骨髓活檢未見白血病相關(guān)表型細(xì)胞（MRD 0.00%），考慮疾病緩解。目前患者四肢皮膚癥狀改善（圖1J～L）?；颊呓邮躒A 方案化學(xué)治療4 次后獲得完全緩解，患者及家屬前往上級醫(yī)院進(jìn)行HLA 配型，準(zhǔn)備接受異基因造血干細(xì)胞移植，隨訪至2022 年5 月9 日，患者為異基因造血干細(xì)胞移植做準(zhǔn)備，在此期間再次接受VA 方案化學(xué)治療，疾病處于完全緩解狀態(tài)。

圖1 一例伴播散性鐮刀菌感染AML 患者的相關(guān)檢查圖

討 論

AML 是一種髓系干細(xì)胞前體增殖失控的惡性腫瘤，由遺傳變異導(dǎo)致腫瘤變化和克隆性增殖?；瘜W(xué)治療是AML 的主要治療方法，若初治患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案治療2 個療程無效則被定義為難治性AML［1］。本例患者確診為AML，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量IA 方案治療無效，追加高三尖杉酯堿再次誘導(dǎo)治療仍無效，屬于難治性AML。此類患者采用傳統(tǒng)化學(xué)治療方案再誘導(dǎo)治療完全緩解率低，因此尋找高效且低毒的治療方案以盡快獲得完全緩解并盡早橋接異基因造血干細(xì)胞移植是臨床一大挑戰(zhàn)。近幾年靶向AML 新藥陸續(xù)上市，直接刺激腫瘤細(xì)胞線粒體凋亡途徑是一種治療新策略。該通路受B細(xì)胞淋巴瘤2（ Bcl-2）基因蛋白家族調(diào)控，其過表達(dá)可以使腫瘤細(xì)胞逃避凋亡并對多種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性。維奈克拉是一種選擇性口服Bcl-2 生物可利用的小分子抑制劑，通過改變線粒體膜通透性參與調(diào)控細(xì)胞凋亡［2］。維奈克拉首先被發(fā)現(xiàn)在慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）中具有顯著活性，最初被批準(zhǔn)作為17p 缺失的復(fù)發(fā)和難治性疾病患者的單藥治療。在AML 中，Bcl-2 在白血病干細(xì)胞（LSC）的生存中發(fā)揮重要作用，抑制Bcl-2 已被證明可以根除靜止的LSC［3］。阿扎胞苷即5-氮雜胞苷，是一種去甲基化藥物（HMA），可明顯降低抗凋亡蛋白MCL-1 水平［4-5］。維奈克拉也可以提高AML 細(xì)胞對阿扎胞苷的敏感性，兩者之間的相互作用可能是提高療效的理論基礎(chǔ)。有研究顯示，維奈克拉聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療的完全緩解/伴骨髓恢復(fù)不完全的完全緩解率為62%，聯(lián)合HMA治療則可達(dá)73%，平均緩解持續(xù)時間約為1 年，可見維奈克拉聯(lián)合HMA 效果更佳［6-7］。DiNardo 等［8］回顧性分析了聯(lián)合維奈克拉挽救治療方案治療43例復(fù)發(fā)難治髓系腫瘤患者的療效，結(jié)果顯示維奈克拉聯(lián)合HMA 在具有二倍體/中危細(xì)胞遺傳學(xué)異常、RUNX1 和（或）IDH1/2 突變的患者中療效顯著。本例患者合并DNMT3A、IDH2、BCOR 基因突變，這些突變均被認(rèn)為是與髓系血液疾病相關(guān)的致病性改變。其中BCOR、DNMT3A 基因突變在AML 患者中均提示預(yù)后不良，IDH2-R172 突變在核型正常的AML 患者中提示預(yù)后不良。本例患者預(yù)后分組屬于中危組，予維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案化學(xué)治療4 次后獲得完全緩解，為后續(xù)異基因造血干細(xì)胞移植創(chuàng)造了機(jī)會。

本例患者確診AML（M5a），屬于惡性血液系統(tǒng)疾病，化學(xué)治療后免疫功能低下，有廣譜抗菌藥物應(yīng)用史，存在條件致病菌感染的可能。鐮刀菌菌株普遍存在于環(huán)境中，是一種條件致病菌，可導(dǎo)致人類和植物感染。在人類中，感染始于吸入鐮刀菌分生孢子或直接接觸被鐮刀菌分生孢子污染的物質(zhì)，其后分生孢子萌發(fā)并形成細(xì)絲，在適宜的環(huán)境下侵入周圍組織，具有很高的病死率。在免疫力嚴(yán)重低下的人群中，特別是惡性血液病的患者中，鐮刀菌常可引起全身播散性感染。早期確診需要通過直接顯微鏡檢查或微生物培養(yǎng)從感染部位（皮膚、血液等）分離鐮刀菌。但由于鐮刀菌血培養(yǎng)陽性率極低，故常常未能及時發(fā)現(xiàn)與治療。對于播散性鐮刀菌感染的治療，該菌對抗真菌藥物表現(xiàn)出較高的最低抑制濃度，少部分患者藥物敏感性試驗指導(dǎo)治療有效。本例患者化學(xué)治療后持續(xù)性高熱，予多種藥物抗感染治療后效果不佳，多次血培養(yǎng)結(jié)果均為陰性，主要是由于尚沒有鑒別鐮刀菌感染的穩(wěn)定的血清學(xué)方法，早期診斷難度較大，預(yù)后較差。因此，本例患者的診治可給同行們提供新思路，可以通過行血及痰NGS 進(jìn)一步輔助診斷鐮刀菌感染。本例患者根據(jù)藥物敏感性試驗結(jié)果一直予伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B 抗真菌治療后感染得到控制。

綜上所述，難治性AML 預(yù)后較差，本例患者接受Bcl-2 抑制劑聯(lián)合HMA 治療后獲得了完全緩解，為異基因造血干細(xì)胞移植提供了可能。AML化學(xué)治療后的患者免疫功能低下，感染是主要的死亡原因，而鐮刀菌是一種條件致病菌，因較少見而易被忽視，因此需對此類感染給予足夠的重視，保證早期診斷、有效治療。