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    康柏西普不同給藥方案治療有臨床意義的糖尿病性黃斑水腫療效比較

    2022-12-27 05:02:22李彬彬譚美華殷章亮
    國(guó)際眼科雜志 2022年1期
    關(guān)鍵詞:康柏西體腔黃斑

    李彬彬,譚美華,殷章亮

    0引言

    近年來隨著人們生活水平提高、生活方式改變,糖尿病發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì),而糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最嚴(yán)重并發(fā)癥之一,糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)是DR的表現(xiàn)形式之一,發(fā)病率可隨糖尿病病程延長(zhǎng)而增加。DME是造成視力惡化的主要原因,表現(xiàn)為黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT)增加及視力嚴(yán)重下降[1],其中有臨床意義的黃斑水腫(clinical significant macular edema,CSME)為最直接威脅視力的DME,了解其有效治療方案有重要意義[2]。抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)為治療DME的安全有效、一線治療方案[3],其中康柏西普(conbercept)為典型抗VEGF藥物,推薦的治療方案為3+PRN,但在臨床實(shí)踐中,需反復(fù)注射,加上藥物價(jià)格昂貴,這些因素均導(dǎo)致患者依從性較差,使抗VEGF藥物治療DME時(shí)無法完全發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)[4]。早期也有研究[5]發(fā)現(xiàn)康柏西普治療DME效果顯著,但約有30%患者療效不理想,有吸煙史、糖尿病病程長(zhǎng)、舒張壓低、高密度脂蛋白水平低、基線CMT薄為危險(xiǎn)因素。因此如何降低康柏西普治療成本、減少注射次數(shù),在臨床實(shí)踐中充分發(fā)揮抗VEGF藥物治療優(yōu)勢(shì)是目前亟待解決的問題。本文主要分析采用康柏西普5+PRN方案或3+PRN方案治療糖尿病并發(fā)CSME的療效及安全性,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1對(duì)象和方法

    1.1對(duì)象本研究為隨機(jī)對(duì)照研究,選取2019-01/2020-01贛州市人民醫(yī)院眼科收治的糖尿病伴有CSME患者65例65眼。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均為2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)視網(wǎng)膜病變患者[6],且為單眼發(fā)??;(2)符合CSME判斷標(biāo)準(zhǔn)[7],即黃斑中心500μm范圍內(nèi)有視網(wǎng)膜增厚,黃斑中心500μm范圍內(nèi)存在硬性滲出伴有鄰近視網(wǎng)膜增厚,至少1PD面積的視網(wǎng)膜增厚,其任意部分位于距黃斑中心凹1PD范圍內(nèi),且最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)為0.05~0.5;(3)有明確糖尿病病史,且接受治療的患者均進(jìn)行知情同意書的簽字。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)屈光間質(zhì)混濁不能確定眼底病變由DR所致;(2)既往有白內(nèi)障及玻璃體等內(nèi)眼手術(shù)史或視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、玻璃體腔注藥史;(3)既往存在引起黃斑水腫的疾病史或有視神經(jīng)病變者;(4)血糖、血壓、血脂控制不佳或?qū)蛋匚髌者^敏;(5)合并嚴(yán)重肝腎功能異常、心腦血管疾病等全身性疾病;(6)增殖性DR伴有CSME患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組(33例33眼,采用康柏西普5+PRN方案治療)、對(duì)照組(32例32眼,采用康柏西普3+PRN方案治療),兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。本次臨床試驗(yàn)獲得贛州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

    表1 兩組一般資料比較

    1.2方法

    1.2.1治療方法玻璃體腔注射康柏西普:術(shù)前局部應(yīng)用0.5%左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼3~5d,后由同一醫(yī)生于潔凈手術(shù)室內(nèi)完成玻璃體腔注射,嚴(yán)格依據(jù)眼內(nèi)手術(shù)要求進(jìn)行消毒及無菌操作。操作方法:患者仰臥于手術(shù)臺(tái)上,以0.5%碘伏消毒,鋪無菌巾,貼膜,采用鹽酸奧布卡因滴眼液進(jìn)行表面麻醉,以生理鹽水沖洗結(jié)膜囊,在角膜緣后3.5~4mm處睫狀體平坦部垂直進(jìn)針,緩慢向玻璃體腔內(nèi)推注康柏西普0.05mL(0.5mg),注藥完畢抽出注射針,以消毒棉簽輕壓針口,防止返流,檢查眼壓,若眼壓偏高,角膜緣穿刺放出適量房水以降低眼壓,采用妥布霉素地塞米松眼膏涂于結(jié)膜囊內(nèi),一次性敷料包眼。術(shù)后次日以0.5%左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼,4次/天,連續(xù)3~5d。其中觀察組采用康柏西普5+PRN方案,在初始1針玻璃體腔注射后,連續(xù)5mo治療后改為按需注藥。對(duì)照組采用康柏西普3+PRN方案,初始1針玻璃體腔注射后,連續(xù)3mo治療后改為按需注藥。重復(fù)注藥標(biāo)準(zhǔn):CMT>250μm,且BCVA<0.5。所有患者在初次注藥后每月定期隨診,隨訪內(nèi)容包括血糖控制情況、BCVA、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)、裂隙燈顯微鏡、眼底檢查等。在各隨訪時(shí)間點(diǎn),以O(shè)CT對(duì)黃斑中心的6mm直徑范圍內(nèi)進(jìn)行掃描,取中央1mm直徑范圍內(nèi)的CMT進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,將視力轉(zhuǎn)化為最小分辨角的對(duì)數(shù)視力(LogMAR)。治療后前3mo每月隨訪1次,之后每隔3mo隨訪1次。

    1.2.2觀察指標(biāo)治療后1、2、3、6、9、12mo進(jìn)行視力、OCT、FFA檢查,采用免散瞳眼底照相機(jī)和眼底血管造影機(jī)、OCT儀等,對(duì)比兩組治療前后BCVA、CMT變化,同時(shí)記錄兩組平均注射次數(shù)、并發(fā)癥發(fā)生情況,玻璃體腔注射的可能并發(fā)癥包括注射部位出血、結(jié)膜充血、眼內(nèi)炎、玻璃體積血、孔源性視網(wǎng)膜脫離、晶狀體損傷、葡萄膜炎、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等。

    2結(jié)果

    2.1兩組BCVA比較治療前后不同時(shí)間兩組BCVA比較,交互和時(shí)間有差異(F交互=78.162,P交互<0.05;F時(shí)間=24.559,P時(shí)間<0.05),組間無差異(F=5.487,P>0.05)。觀察組治療后1、2、3、6、9、12mo BCVA高于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=22.98、33.19、37.91、42.51、28.72、27.57,均P<0.001)。對(duì)照組治療后1、2、3、6、9、12mo BCVA高于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=23.66、25.45、34.97、37.03、23.57、25.45,均P<0.001)。兩組間治療前,治療后1、2、3、6、9、12mo BCVA比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2,圖1。

    圖1 兩組治療前后BCVA變化。

    表2 兩組患者治療前后BCVA比較

    2.2兩組CMT比較治療前后不同時(shí)間兩組CMT比較,交互和時(shí)間有差異(F交互=66.78,P交互<0.05;F時(shí)間=145.29,P時(shí)間<0.05),組間無差異(F=4.16,P>0.05)。觀察組治療后1、2、3、6、9、12mo CMT高于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=38.12、39.81、42.10、52.578、54.550、62.209,均P<0.001)。對(duì)照組治療后1、2、3、6、9、12mo CMT高于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=39.57、37.95、38.82、46.219、52.950、61.295,均P<0.001)。兩組間治療前、治療后1、2、3、6、9、12mo CMT均無差異(P>0.05),見表3,圖2。

    圖2 兩組治療前后CMT變化。

    表3 兩組患者治療前后CMT比較

    2.3兩組注射次數(shù)比較觀察組33眼中,有20眼(61%)進(jìn)行了追加注射,其中追加注射1次10眼,追加注射2次7眼,追加注射3次3眼,共注射眼次132次。對(duì)照組32眼中,有23眼(72%)進(jìn)行了追加注射,其中追加注射1次12眼,追加注射2次8眼,追加注射3次3眼,共注射眼次69次。觀察組平均注射次數(shù)5.81±0.54次,較對(duì)照組(4.19±0.41次)多,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=13.591,P<0.05)。

    2.4并發(fā)癥整個(gè)隨訪期間血糖控制效果滿意。早期隨訪(術(shù)后1d)發(fā)現(xiàn),觀察組、對(duì)照組分別出現(xiàn)結(jié)膜下出血30次、15次,觀察組結(jié)膜下出血出現(xiàn)率23%(30/132)與對(duì)照組22%(15/69)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.025,P>0.05),兩組均未見注射部位出血、結(jié)膜充血、眼內(nèi)炎、玻璃體積血、孔源性視網(wǎng)膜脫離、晶狀體損傷、葡萄膜炎、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。

    3討論

    DME為眼底病常見體征,是機(jī)體對(duì)血-視網(wǎng)膜屏障破壞的非特異性病理反應(yīng),在糖尿病患者中發(fā)生率高,尤其是CSME是導(dǎo)致糖尿病患者視力減退重要原因[8]。既往主要采用激素抗炎及激光光凝對(duì)DME進(jìn)行治療,但效果不理想,多數(shù)研究[9-10]發(fā)現(xiàn)DME的發(fā)病與糖尿病患者因視網(wǎng)膜缺血缺氧造成VEGF釋放較多,繼而引起血管通透性增加,而康柏西普為中國(guó)自主生產(chǎn)的一種抗VEGF藥物,可與IgG-Fc融合蛋白結(jié)合,經(jīng)阻斷VEGF信號(hào)傳遞,發(fā)揮抑制新生血管生長(zhǎng)作用,且和其他同類產(chǎn)品相比,有多作用靶點(diǎn)、作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)[11-12]???VEGF玻璃體腔注射方案有5+PRN、3+PRN、1+PRN,為減少負(fù)荷治療次數(shù)醫(yī)師常采用3+PRN、1+PRN,但較難達(dá)到理想療效,而連續(xù)5針負(fù)荷治療周期長(zhǎng)可能受患者配合依從性影響,早期趙宏錕等[13]發(fā)現(xiàn),康柏西普1+PRN方案及3+PRN方案治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(branch retinal vein occlusion-macular edema,BRVO-ME)在短期內(nèi)可取得類似療效,且前者注藥次數(shù)少,更有成本-效果優(yōu)勢(shì),但目前關(guān)于康柏西普5+PRN、3+PRN給藥方案治療CSME的療效尚缺乏指導(dǎo)性意見。

    CSME患者黃斑部視網(wǎng)膜發(fā)生多種顯微結(jié)構(gòu)改變,表現(xiàn)為視網(wǎng)膜厚度加厚、黃斑容積加大,CMT增厚,導(dǎo)致不同患者發(fā)病后視力有不同改變,而采用OCT不僅可直觀觀察視網(wǎng)膜組織形態(tài),也可對(duì)視網(wǎng)膜厚度及脈絡(luò)膜厚度進(jìn)行精確測(cè)量。早期李雙等[14]發(fā)現(xiàn),玻璃體腔內(nèi)連續(xù)3次注射康柏西普治療DME,可明顯降低患者CMT,減輕黃斑水腫,提高患者視力,有良好療效及安全性。本研究也顯示,治療后觀察組BCVA由治療前的0.65±0.06提高至治療后9mo的0.40±0.04,對(duì)照組BCVA由治療前的0.67±0.07提高至治療后9mo的0.42±0.05,而CMT較治療前變薄,表明無論是康柏西普3+PRN或5+PRN方案治療CSME均可較好改善患者視力,減少CMT。玻璃體腔注射抗-VEGF類藥物不僅可抑制新生血管形成,也可減少血管通透性,利于血-視網(wǎng)膜屏障功能的快速恢復(fù),新一代抗-VEGF藥物康柏西普為全人源化氨基酸序列,其核心區(qū)域VEGF受體1與2中免疫球蛋白樣區(qū)域2、3、4可和機(jī)體內(nèi)免疫球蛋白Fc段融合,有多靶點(diǎn)、親和力強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)及血液循環(huán)濃度低等優(yōu)勢(shì),因而成為目前新型抗VEGF藥物,對(duì)CSME有較好改善作用[15]。在兩種方案效果對(duì)比方面,Chen等[16]發(fā)現(xiàn),隨時(shí)間推移兩治療組BCVA、CMT均得到類似改善,因此認(rèn)為與康柏西普1+PRN方案相比,3+PRN方案在臨床應(yīng)用中并不能帶來更好功能結(jié)果或更低治療需求。蔡騏等[17]的研究顯示,1+PRN與3+PRN的康柏西普治療BRVO-ME對(duì)BCVA、CMT的改善效果無差異。本研究發(fā)現(xiàn),康柏西普5+PRN方案與3+PRN方案治療后1、2、3、6、9、12mo BCVA、CMT均較治療前改善,但兩組間比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),與陳叢等[18]的研究結(jié)果不同的是,本研究康柏西普5+PRN治療CSME患者與3+PRN方案比并無明顯優(yōu)勢(shì),可能是因?yàn)楸敬螛颖玖啃〗Y(jié)果有偏倚,未來還需大樣本量數(shù)據(jù)證實(shí)??蛋匚髌盏乃幚頇C(jī)制為通過抑制VEGF及其受體信號(hào)傳遞過程,而阻止并減少血管內(nèi)皮增生,繼而抑制新生血管生成,從而減少脈絡(luò)膜新生血管滲漏及視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的異常血管生成,使血-視網(wǎng)膜屏障恢復(fù)、CMT減低,起到提高患者視功能的作用,采用3+PRN或許可得到與5+PRN相似的遠(yuǎn)期效果。但既往閆忠陽等[19]也發(fā)現(xiàn),康柏西普玻璃體腔1+PRN治療DME短期內(nèi)有較好療效,治療后7、14、28d CMT降低,而治療后6mo黃斑水腫復(fù)發(fā)、CMT增加,治療后6mo視力又恢復(fù)至治療前水平,因此其療效持續(xù)時(shí)間較短,本研究結(jié)果與之不一致,可能與樣本量、DME病變病情不同、康柏西普的治療方案有關(guān),本研究選擇的為CSME患者,采用3+PRN與5+PRN可獲得相似的療效。

    在注射次數(shù)方面,國(guó)內(nèi)富莉莉等[20]發(fā)現(xiàn),康柏西普兩種給藥方案治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫隨訪6mo時(shí),1+PRN組治療次數(shù)為1.56±0.70次,明顯少于3+PRN組的3.13±0.35次,因此對(duì)于RVO黃斑水腫短期內(nèi)1+PRN治療方案更有優(yōu)勢(shì)。本次觀察組平均注射次數(shù)5.81±0.54次,較對(duì)照組4.19±0.41次多,與既往研究結(jié)果相近,表明5+PRN的康柏西普治療CSME可能會(huì)增加注射次數(shù)及患者痛苦,而3+PRN治療方案可能在降低支出費(fèi)用、減少注射相關(guān)潛在不良時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)方面有著優(yōu)勢(shì)[21]。而既往Zeng等[22]也報(bào)道3+PRN方案的康柏西普治療CRVO繼發(fā)黃斑水腫平均注射次數(shù)達(dá)7.6±1.5次,經(jīng)1a隨訪證實(shí)是安全有效的,本研究結(jié)果與之不一致,可能與隨訪時(shí)間有關(guān),本次研究隨訪時(shí)間較短,且患者處于治療初期依從性可能不佳而影響注射效率,關(guān)于本研究結(jié)論后期值得深入探討。

    康柏西普應(yīng)用后可能出現(xiàn)注射部位出血、結(jié)膜充血、眼內(nèi)炎、玻璃體積血、孔源性視網(wǎng)膜脫離、晶狀體損傷、葡萄膜炎、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥[23-24]。本次研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后隨訪早期(術(shù)后1d),觀察組、對(duì)照組分別出現(xiàn)結(jié)膜下出血次30次(23%)、15次(22%),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組均未見嚴(yán)重并發(fā)癥,因而康柏西普3+PRN與5+PRN方案治療CSME安全性相當(dāng)。

    綜上所述,康柏西普3+PRN與5+PRN方案治療CSME效果相近,但后者可能增加治療次數(shù),且療效較難持久,兩種方案在改善治療后12mo視力及CMT方面效果相當(dāng),安全性也相似,臨床上可依據(jù)患者情況選擇方案。當(dāng)然本研究樣本量也較小,隨訪時(shí)間短,抗VEGF藥物價(jià)格昂貴也難以保證兩種方案分配在臨床上完全做到真正隨機(jī)化,仍需后期大樣本前瞻性的長(zhǎng)期隨訪研究證實(shí)。

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