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    程序性細(xì)胞死亡受體-1抑制劑治療中晚期非病毒性相關(guān)肝癌的效果及安全性分析

    2022-12-27 12:59:38劉浩楠王玉芹韓正祥
    臨床肝膽病雜志 2022年12期
    關(guān)鍵詞:瑞利免疫治療單抗

    劉浩楠,王玉芹,吳 萌,陸 通,趙 陽,韓正祥

    徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院a.腫瘤內(nèi)科,b.普外科,c.消化內(nèi)科,江蘇 徐州 221000

    原發(fā)性肝癌是全球第七大常見的惡性腫瘤和第三大腫瘤致死病因[1],其中肝細(xì)胞癌(HCC)占75%~85%[2]。HBV和HCV的慢性感染是HCC的主要危險因素[3]。隨著乙型肝炎疫苗的廣泛接種及抗病毒藥物的應(yīng)用,病毒性HCC的比例將逐漸降低,而非病毒性相關(guān)HCC(non-HBV non-HCV hepatocellular carcinoma,NBNC-HCC)的人數(shù)卻逐漸增加[4]。其中,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)被認(rèn)為是一個重要病因[5]。由于HCC惡性程度高、隱匿性強,大部分患者確診時已經(jīng)處于中晚期,喪失了手術(shù)根除治療的機會[6-7]。

    近年來,HCC的治療已經(jīng)進(jìn)入了免疫療法的時代。IMbrave150研究[8]結(jié)果顯示阿替利珠單抗和貝伐珠單抗(T+A組合)聯(lián)合應(yīng)用顯著提高了總體生存率和無進(jìn)展生存時間,獲批用于晚期HCC一線治療,是索拉非尼獲批HCC一線治療十余年來,首個顯著優(yōu)于索拉非尼的治療方案?;贑heckmate040和KEYNOTE224的試驗結(jié)果,兩種程序性細(xì)胞死亡受體-1(PD-1)抑制劑(納武單抗和帕博利珠單抗)被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于HCC的二線治療[9-10]。盡管免疫治療取得了不錯的療效,但仍要正視高度異質(zhì)性的HCC免疫治療的缺陷,尤其是NBNC-HCC患者。國際多中心Ⅲ期研究已經(jīng)顯示NBNC-HCC的免疫治療應(yīng)答率較病毒性HCC應(yīng)答率低,在我國尚缺乏PD-1抑制劑治療NBNC-HCC的研究[11-13]。因此本研究將初步探索國產(chǎn)PD-1抑制劑治療NBNC-HCC的療效及安全性,有助于臨床上個性化HCC免疫治療方案的制訂和開展。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象 選取2019年6月—2022年2月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的使用國產(chǎn)PD-1抑制劑(卡瑞利珠單抗、信迪利單抗或特瑞普利單抗)治療的中晚期NBNC-HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18~75歲;(2)經(jīng)過影像學(xué)或組織病理檢查診斷為HCC;(3)血清HBsAg陰性且血清HBV DNA陰性,血清抗-HCV陰性;(4)根據(jù)改良版實體腫瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)[14],至少有一個可經(jīng)影像學(xué)測量的靶病灶;(5)巴塞羅那(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)分期為B期、C期[15];(6)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分≤2分;(7)Child-Pugh分級為A或B級[16]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有其他惡性腫瘤;(2)膽管細(xì)胞癌及混合型肝癌;(3)合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎功能不全,嚴(yán)重凝血功能障礙;(4)免疫治療<2個周期;(5)臨床隨訪資料不完整。

    1.2 治療方法 注射用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,國藥準(zhǔn)字S20190027)200 mg、信迪利單抗注射液(蘇州信達(dá)生物制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字S20180016)200 mg或特瑞普利單抗注射液(蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司,國藥準(zhǔn)字S20180015)240 mg,靜脈滴注,每3周1次,為1個周期。

    1.3 療效評估 免疫治療期間每4~6周行肝臟增強MRI及胸部增強CT檢查,根據(jù)mRECIST評估肝內(nèi)腫瘤的治療反應(yīng),分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progression disease,PD)??陀^緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/總病例數(shù),疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總病例數(shù)。遠(yuǎn)期生存評價指標(biāo)為患者疾病進(jìn)展時間(time to progress,TTP)和總生存期(overall survival,OS)。TTP定義為首次接受免疫治療至確認(rèn)的疾病進(jìn)展時間。OS定義為首次接受免疫治療至任何原因死亡的時間。詳細(xì)記錄治療過程中發(fā)生的所有不良反應(yīng),依據(jù)美國國家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)CTCAE5.0對不良反應(yīng)進(jìn)行評估。

    1.4 隨訪 患者每使用1周期免疫治療后進(jìn)行1次隨訪,通過查閱病歷資料、電話、微信等方式進(jìn)行隨訪,隨訪的內(nèi)容包括血壓、不良反應(yīng)(皮疹、高血壓、腹瀉、惡心嘔吐等)及血常規(guī)、凝血功能、生化、甲狀腺功能等檢驗結(jié)果,隨訪的截止日期為2022年3月1日。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料用±s表示,計數(shù)資料用率(%)來表示。疾病進(jìn)展時間、總生存期用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

    2 結(jié)果

    2.1 一般臨床資料 本研究共納入31例患者,其中使用卡瑞利珠單抗治療的有18例,信迪利單抗有9例,特瑞普利單抗有4例;平均治療周期為(7.6±2.3)個月。男性20例,女性11例,平均年齡(57.13±11.55)歲。入組患者的病因、腫瘤大小、門靜脈浸潤、肝外轉(zhuǎn)移、Child分級、BCLC分期、ECOG評分和既往治療方式等情況詳見表1。

    表1 入組患者的臨床資料Table 1 Clinical information of enrolled patients

    2.2 實驗室資料 入組患者免疫治療前甲胎蛋白(AFP)、AST、ALT、Alb、TBil水平和凝血酶原時間(PT)詳見表2。

    表2 入組患者的實驗室資料Table 2 Laboratory information of enrolled patients

    2.3 腫瘤應(yīng)答情況 卡瑞利珠單抗ORR為11.1%(2/18),DCR為33.3%(6/18);信迪利單抗ORR為33.3%(3/9),DCR為44.4%(4/9);特瑞普利單抗ORR為0(0/4),DCR為25.0%(1/4);所有患者ORR為16.1%(5/31),DCR為35.5%(11/31)(表3)。

    表3 入組患者腫瘤應(yīng)答情況Table 3 Tumor response of enrolled patients

    2.4 遠(yuǎn)期臨床療效 入組患者中位TTP為7.2個月(95%CI:6.4~8.0)(圖1)??ㄈ鹄閱慰篂?.7個月(95%CI:5.8~7.6),信迪利單抗為8.5個月(95%CI:7.5~9.5),特瑞普利單抗為7.3個月(95%CI:3.0~11.6)。

    圖1 TTP的生存曲線分析Figure 1 Survival curve analysis of TTP

    截止到隨訪時間共有10例患者死亡,中位OS為11.6個月(95%CI:8.7~14.5)(圖2)。因患者入組時間較短,OS仍需進(jìn)一步觀察及隨訪。

    圖2 OS的生存曲線分析Figure 2 Survival curve analysis of OS

    2.5 不良反應(yīng)情況 31例患者中有19例(61.30%)發(fā)生了不同級別的不良反應(yīng)。其中常見的不良反應(yīng)為皮疹(29.03%)、高血壓(22.58%)、疲勞(19.35%)、腹瀉(16.13%)、蛋白尿(16.13%)、惡心嘔吐(12.90%)、ALT升高(12.90%)及甲狀腺炎(9.68%)。10例患者發(fā)生了不同類型的3級不良反應(yīng),最常見的為高血壓(3例,9.68%),予以血管緊張素受體拮抗劑聯(lián)合鈣通道拮抗劑降壓治療。1例患者因皮疹嚴(yán)重停用免疫治療1周期,其余均對癥處理。皮膚毛細(xì)血管增生癥2例,發(fā)生于卡瑞利珠單抗治療組,根據(jù)皮膚及皮下組織疾病的分級標(biāo)準(zhǔn)[17],均為1級。31例患者均無4級不良反應(yīng)發(fā)生,也無不良反應(yīng)相關(guān)的死亡事件(表4)。

    表4 所有患者的不良反應(yīng)情況Table 4 Incidence of adverse reactions in all patients

    3 討論

    HCC發(fā)生的主要危險因素包括病毒性肝炎、黃曲霉毒素、吸煙、飲酒和NAFLD等[18]。近年來,隨著肥胖人數(shù)及與肥胖相關(guān)代謝綜合征人數(shù)的增加,NBNC-HCC(如NAFLD和NASH相關(guān)HCC)的發(fā)生率迅速上升,逐漸成為HCC的主要病因之一[19]。NASH會激活先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞,還會增加代謝產(chǎn)物和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,引起肝壞死炎癥和再生循環(huán),從而可能導(dǎo)致HCC[20-21]。NBNC-HCC的發(fā)病機制尚不完全清楚,目前認(rèn)為與遺傳調(diào)節(jié)、代謝綜合征、炎癥、免疫反應(yīng)和腸道菌群改變等多種因素有關(guān)[22]。

    2007年分子靶向藥物索拉非尼獲批成為晚期HCC的一線治療,但與安慰劑相比,中位生存時間只能延長約3個月[23]。近年來隨著對肝臟腫瘤微環(huán)境和免疫靶點的認(rèn)識,免疫治療迅速發(fā)展并在HCC治療中獲得了理想的療效。NCCN肝癌指南、原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)等國內(nèi)外肝癌指南均推薦PD-1/L1抑制劑作為系統(tǒng)抗HCC治療的一線藥物[24-25]。最近有研究[26]顯示,免疫治療的療效可能受到不同的潛在HCC病因的影響,不同的肝內(nèi)環(huán)境會顯著影響肝癌細(xì)胞的誘導(dǎo)和免疫應(yīng)答。Pfister等[11]研究發(fā)現(xiàn)在NASH小鼠模型中,CD8/PD-1雙陽性T淋巴細(xì)胞在NASH感染的肝臟中非常規(guī)激活并逐漸積累。針對已發(fā)展為HCC的NASH小鼠,使用PD-1抑制劑治療后會使腫瘤內(nèi)活化CD8/PD-1雙陽性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量增加,但未導(dǎo)致腫瘤消退,說明活化的異常T淋巴細(xì)胞可能并未起到免疫監(jiān)視的作用,不能夠殺傷肝癌細(xì)胞,使PD-1抑制劑的作用大打折扣。這提示NBNC-HCC,尤其是NASH-HCC,由于NASH相關(guān)異常T淋巴細(xì)胞活化導(dǎo)致免疫監(jiān)視受損,對免疫療法的反應(yīng)可能較弱。為此,Pfister等[11]又對三項大型隨機對照臨床試驗(CheckMate-459研究、IMbrave150研究和KEYNOTE-240研究)進(jìn)行了Meta分析,共計1600多例晚期HCC患者。結(jié)果顯示,雖然免疫治療改善了總體人群的生存率,但NBNC-HCC患者使用免疫治療后的生存率未明顯提高。在中國,尚無PD-1抑制劑應(yīng)用于NBNC-HCC的研究。

    本研究結(jié)果顯示,31例患者的總ORR為16.1%,DCR為35.5%;中位OS為11.6個月(95%CI:8.7~14.5)。一項卡瑞利珠單抗治療既往系統(tǒng)性治療失敗的中國晚期HCC的多中心隨Ⅱ期臨床研究[27]共入組220例患者,其中HBV感染比例高達(dá)83%。研究結(jié)果顯示卡瑞利珠單抗ORR為14.7%;DCR為44.2%;中位OS為13.8個月(95%CI:11.5~16.6)。本研究中卡瑞利珠單抗治療NBNC-HCC的ORR、DCR以及中位OS均明顯低于上述研究結(jié)果。一項國產(chǎn)PD-1抑制劑單藥治療乙肝肝炎相關(guān)肝癌真實世界的回顧性研究[28]報道,卡瑞利珠單抗ORR為12.1%,DCR為78.8%;信迪利單抗ORR為31.3%,DCR為87.5%;特瑞普利單抗ORR為15.4%,DCR為53.8%;總ORR為17.3%,DCR為72.0%。因此,本研究中三種國產(chǎn)PD-1抑制劑在NBNC-HCC中的近期療效低于HBV相關(guān)HCC。在不良反應(yīng)方面,三種國產(chǎn)PD-1抑制劑治療NBNC-HCC過程中以1~2級不良反應(yīng)為主,基本上可以臨床對癥處理。部分不良反應(yīng)如重度腹瀉、嚴(yán)重疲勞可明顯影響患者生活質(zhì)量,甚至還有1例患者因嚴(yán)重皮疹中斷了1周期免疫治療,需要在治療過程中細(xì)致觀察并及時處理。本研究中18例使用卡瑞利珠單抗治療的患者,僅有2例發(fā)生了反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥,這可能與樣本量較小且大部分患者合并使用了抗血管生成藥物有關(guān),后續(xù)仍需延長隨訪時間、擴大樣本量進(jìn)一步觀察。

    綜上所述,NBNC-HCC對PD-1抑制劑治療的反應(yīng)可能較弱,但未明顯增加治療風(fēng)險,安全性可控,提示臨床醫(yī)生可以通過病因來篩選適合用藥的HCC亞群,以獲得最佳療效。但本研究存在一些限制性:(1)本研究部分患者曾行TACE、靶向等治療,這有可能對PD-1抑制劑的療效產(chǎn)生影響,從而可能影響結(jié)果的分析。(2)本研究為單中心、回顧性研究,樣本量較小,并且各組人群的基線水平不匹配,未能設(shè)置對照組。因此未來仍需要大樣本量、多中心的隨機對照試驗加以驗證。

    倫理學(xué)聲明:本研究于2022年6月23日得到徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn),批準(zhǔn)文號:XYFY2022-KL207-01。患者均在使用PD-1抑制劑之前簽署知情同意書。

    利益沖突聲明:本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:劉浩楠、王玉芹、韓正祥對研究的思路或設(shè)計有關(guān)鍵貢獻(xiàn);吳萌、陸通參與了研究數(shù)據(jù)的獲取;劉浩楠、趙陽完成了數(shù)據(jù)分析;韓正祥修改文章關(guān)鍵內(nèi)容并定稿。

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