胰腺癌與糖尿病的關(guān)系

南昇辰，石 喬，陳 辰，王衛(wèi)星

武漢大學(xué)人民醫(yī)院a.胰腺外科，b.普外科，武漢 430060

1 胰腺癌流行病學(xué)

胰腺癌發(fā)病率每年以1%速度增長，但死亡率一直高居不下［1］。根據(jù)2020年世界衛(wèi)生組織報告，在全球五大洲中，亞洲胰腺癌發(fā)生占比約為47.1%，遠(yuǎn)高于排名第二的歐洲（28.3%），而在中國整體腫瘤排名中，胰腺癌發(fā)病率和死亡率分別暫列第八位和第六位，均高于世界發(fā)病率（第十二位）與死亡率（第七位）的平均水平。胰腺癌病理分型中，超過90%是胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC），其他分型還包括腺泡癌、腺鱗癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。胰腺癌早期診斷困難，為影響疾病預(yù)后的直接原因。80%患者確診胰腺癌時已處于腫瘤晚期階段，伴隨腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲，失去了根治性手術(shù)治療機(jī)會。因此臨床上胰腺癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療是提高生存率的關(guān)鍵。

2 胰源性糖尿病定義

胰源性糖尿病也稱為3c型糖尿病，是由胰腺外分泌疾病引起的一類糖尿病，占糖尿病人群的10%，最常見發(fā)病原因包括急、慢性胰腺炎，胰腺腫瘤，血色素沉著病和囊性纖維化等。

3 胰腺癌與糖尿病的關(guān)系

臨床研究［2］顯示，近50%的PDAC患者確診時并發(fā)糖尿病，糖尿病持續(xù)時間與胰腺癌具有相關(guān)性。胰腺癌確診前2～3年內(nèi)，85%患者表現(xiàn)出高血糖，甚至糖尿病癥狀，確診前的1年更是糖尿病發(fā)病高峰期［3－4］。至今，臨床上尚無指南對胰腺癌并發(fā)糖尿病進(jìn)行定義，多數(shù)學(xué)者將胰腺癌確診前2～3年內(nèi)確診的新發(fā)糖尿病視為胰腺癌發(fā)展的結(jié)果，稱為胰腺癌新發(fā)糖尿?。╬ancreatic cancer new－onset diabetes，PC－NODM）；糖尿病病史超過2～3年則視為胰腺癌的病因，稱為胰腺癌長期糖尿?。╬ancreatic cancer long－standing diabetes，PC－LSDM）。然而現(xiàn)實(shí)中較多糖尿病患者無癥狀而未被診斷，明確區(qū)分二者較為困難。糖尿病是否影響胰腺癌患者生存期，不同學(xué)者持不同觀點(diǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)［5］顯示，糖尿病狀態(tài)與胰腺癌總生存期具有相關(guān)性，胰腺癌合并糖尿病患者死亡風(fēng)險增加。而Bitterman等［6］研究發(fā)現(xiàn)糖尿病狀態(tài)與胰島素使用對胰腺癌患者總生存期、無病生存期不具有相關(guān)性。

3.1 糖尿病為胰腺癌的危險因素 糖尿病和高血糖是胰腺癌的危險因素，有研究［4］指出新確診糖尿病患者與非糖尿病人群相比，1～3年內(nèi)罹患胰腺癌風(fēng)險增加5～8倍，且預(yù)后更差。Koo等［7］研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖水平與胰腺癌發(fā)生風(fēng)險呈線性關(guān)系，隨著糖尿病進(jìn)展（糖耐量正常→糖尿病前期→糖尿?。?，該風(fēng)險可持續(xù)增加。一項(xiàng)血糖水平與胰腺癌發(fā)生風(fēng)險的薈萃分析［8］顯示，在糖尿病前期及糖尿病患者中，空腹血糖每升高0.56 mmol/L（10 mg/dL），胰腺癌發(fā)病率提高14%。另一項(xiàng)薈萃分析［9］顯示，患者糖尿病病史2年、5年、10年與發(fā)生胰腺癌相對危險度分別為1.64、1.58及1.50，表明胰腺癌患病風(fēng)險與長期糖尿病持續(xù)時間呈負(fù)相關(guān)，且高于非糖尿病人群，提示糖尿病是胰腺癌的危險因素。

糖尿病早期肥胖和胰島素抵抗引起的高胰島素血癥也是胰腺癌的風(fēng)險因素［2，10］。對于可手術(shù)切除的胰腺癌，并發(fā)糖尿病會增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，包括胰漏、感染、腹腔膿腫和胃排空障礙等［11］。據(jù)一項(xiàng)納入50萬中國人的前瞻性研究［12］分析顯示，糖尿病患者罹患胰腺癌風(fēng)險是非糖尿病患者的2倍；即使在非糖尿病患者中，隨機(jī)血糖數(shù)值越高，提示胰腺癌患病風(fēng)險越大。Wolpin等［13］通過前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌發(fā)生風(fēng)險與外周胰島素抵抗（血漿胰島素和胰島素原）呈正相關(guān)，尤其高水平血漿胰島素原導(dǎo)致胰腺癌患病風(fēng)險增加2.5倍，但β細(xì)胞受損指標(biāo)（血漿胰島素原/胰島素）與胰腺癌發(fā)生風(fēng)險無相關(guān)性。

糖尿病患者長期飲食方式與胰腺癌患病風(fēng)險存在相關(guān)性。一項(xiàng)降低糖尿病風(fēng)險飲食（diabetes risk reduction diet，DRRD）與胰腺癌發(fā)生風(fēng)險研究［14］顯示，降低糖尿病風(fēng)險飲食評分最高組較最低組胰腺癌發(fā)生風(fēng)險降低45%，堅(jiān)持糖尿病預(yù)防飲食可降低胰腺癌發(fā)生風(fēng)險。影響胰腺癌相關(guān)糖尿?。╬ancreatic cancer－associated diabetes mellitus，PC－DM）最密切的3個因素包括體質(zhì)量變化、血糖和糖尿病發(fā)病年齡，研究人員將三者結(jié)合起來，建立END－PAC臨床模型，用于篩查新發(fā)糖尿病中罹患胰腺癌的高?；颊撸槍Υ祟惢颊?，盡早針對性行胰腺癌篩查，有利于提高胰腺癌的早期診斷率［15］。

3.2 胰腺癌導(dǎo)致胰源性糖尿病的發(fā)生 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為胰腺癌診斷前2～3年內(nèi)發(fā)生的糖尿病是一種由癌癥釋放炎癥介質(zhì)引起的副腫瘤現(xiàn)象［4］。有臨床研究［10］證實(shí)，胰腺癌可導(dǎo)致胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙。一項(xiàng)臨床研究［16］指出，相對PCLSDM胰腺癌發(fā)生風(fēng)險（OR＝2．50，95%CI：2.05～3.05），PCNODM胰腺癌發(fā)生風(fēng)險明顯升高（OR＝6．39，95%CI：4.18～9.78）。據(jù)臨床數(shù)據(jù)［17］顯示，57%的PC－NODM患者接受胰十二指腸手術(shù)切除后，血糖恢復(fù)到正常水平。針對上述結(jié)果，術(shù)后患者胰腺組織內(nèi)只要有足夠的胰島β細(xì)胞，則糖尿病癥狀可在腫瘤切除之后得到改善，甚至消失，間接支持糖尿病是胰腺癌副腫瘤現(xiàn)象的結(jié)論［10］。

孟德爾隨機(jī)化研究是通過引入工具變量分析暴露因素和結(jié)局之間因果關(guān)系的一種實(shí)驗(yàn)方法，對胰腺癌與糖尿病因果關(guān)系研究具有重要作用。Molina－Montes等［16］應(yīng)用孟德爾隨機(jī)化研究得出結(jié)論：胰腺癌與新發(fā)糖尿病存在因果關(guān)系，其中BMI是影響兩者的一個重要中間因素，同時否定長期糖尿病與胰腺癌存在因果關(guān)系。

胰多肽是胰島PP細(xì)胞分泌的一種激素，生理功能包括增強(qiáng)肝臟胰島素敏感性，降低肝臟葡萄糖生成等。Hart等［18］研究者通過臨床混合餐耐受試驗(yàn)（mixed meal tolerance test，MMTT）發(fā)現(xiàn)，餐后30 min胰頭癌新發(fā)糖尿病患者與長期糖尿病患者比較，胰多肽反應(yīng)更為遲鈍，作者擬通過MMTT鑒別兩類糖尿病，但樣本量小且腫瘤位置局限，研究結(jié)果還需更多臨床樣本進(jìn)行驗(yàn)證。Bao等［19］將研究人群范圍進(jìn)一步縮小，在3年內(nèi)新發(fā)糖尿病和PC－NODM患者中行MMTT研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)餐后胰多肽反應(yīng)在兩種人群中無統(tǒng)計學(xué)差異，但PC－NODM患者較新發(fā)糖尿病患者，胰島素外周敏感性增高，胰島素和C肽分泌量減少，這提示腫瘤引發(fā)糖尿病的機(jī)制為胰島β細(xì)胞功能障礙，與胰島素抵抗無關(guān)。

4 糖尿病引起胰腺癌的發(fā)病機(jī)理

胰島素樣生長因子（insulin－like growth factor，IGF）和胰島素被認(rèn)為是能量代謝和生長的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，體外過量胰島素可促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的生存和增殖。IGF系統(tǒng)主要由IGF及其受體和相關(guān)結(jié)合蛋白構(gòu)成，通常在2型糖尿病患者中表現(xiàn)為高水平的胰島素和IGF－1。Rohrmann等［20］在一項(xiàng)基于歐洲人群前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，患者血清中高水平IGF－1或低水平IGFBP3（結(jié)合蛋白BP3）均可增加胰腺癌發(fā)生風(fēng)險。同時，體外試驗(yàn)表明外源添加的胰島素或IGF－1促進(jìn)了胰腺癌細(xì)胞株增殖，兩者與相應(yīng)受體IR和IGF－1R結(jié)合，通過激活MAPK通路促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，激活PI3K通路增強(qiáng)癌細(xì)胞抗凋亡作用［21］。Hopkins等［22］在小鼠研究中發(fā)現(xiàn)生酮飲食可預(yù)防PI3K抑制劑治療腫瘤過程出現(xiàn)短暫反饋性高血糖現(xiàn)象，對胰島素抵抗或者糖尿病患者在抗腫瘤治療方面提供了寶貴意見。代謝應(yīng)激蛋白TRB3在腫瘤細(xì)胞的高表達(dá)水平不僅影響胰島素/IGF介導(dǎo)的活性氧生成、細(xì)胞凋亡等，還與p62相互作用抑制腫瘤細(xì)胞自噬，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展［23］。

高血糖微環(huán)境與胰腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Zhou等［24］認(rèn)為高糖微環(huán)境增加SREBP1基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡與自噬，促進(jìn)胰腺癌的發(fā)展。Rahn等［25］研究發(fā)現(xiàn)，高血糖誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子TGFβ1釋放，創(chuàng)造易于腫瘤細(xì)胞生長的缺氧微環(huán)境，通過激活TGFβ信號通路促進(jìn)胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和腫瘤前體病變的形成，促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展。有研究［26］表明高血糖促進(jìn)EMT過程中，伴隨活性氧產(chǎn)生（主要為H2O2），后者可通過激活H2O2/MAPK軸來促進(jìn)胰腺癌遷移和侵襲。有學(xué)者研究證實(shí)，胰腺星狀細(xì)胞與胰腺癌細(xì)胞增殖、遷移、抗凋亡等聯(lián)系密切。Kiss等［27］發(fā)現(xiàn)高血糖可誘導(dǎo)人類胰腺星狀細(xì)胞產(chǎn)生更多CXCL12，以旁分泌形式作用于腫瘤細(xì)胞，通過生物學(xué)軸（趨化因子軸）CXCL12－CXCR4激活MAPK通路增加癌細(xì)胞增殖和遷移。Han等［28］在人類胰腺癌細(xì)胞系中證明，高血糖可通過誘導(dǎo)表皮生長因子（EGF）表達(dá)和其受體（EGFR）反式激活促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖。Duan等［29］將血糖與腫瘤免疫逃逸聯(lián)系起來，發(fā)現(xiàn)高血糖可通過抑制AMPK通路增加Bmi1表達(dá)，后者高水平表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞表面蛋白MICA/B表達(dá)抑制，引起腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。Wu等［30］通過研究發(fā)現(xiàn)一條聯(lián)系糖尿病與癌癥發(fā)生的新通路，高血糖抑制AMPK介導(dǎo)絲氨酸99位點(diǎn)上的磷酸化，導(dǎo)致腫瘤抑癌因子TET2蛋白穩(wěn)定性降低，抑癌表觀修飾減少，增高癌癥發(fā)生風(fēng)險。

肥胖和糖尿病均是代謝綜合征患者的特征，體內(nèi)過量脂肪酸積累介導(dǎo)炎癥細(xì)胞向免疫抑制表型方向轉(zhuǎn)變，使腫瘤細(xì)胞逃離免疫監(jiān)視。肥胖作為早期糖尿病和胰腺癌的一個關(guān)鍵樞紐，引起慢性炎癥和高胰島素血癥均可增加PDAC發(fā)病風(fēng)險。有研究［10，31］表明內(nèi)臟脂肪堆積可誘發(fā)全身慢性炎癥反應(yīng)，脂肪細(xì)胞分泌趨化因子（如IL－1β和IL－6），是誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)及免疫細(xì)胞募集的關(guān)鍵細(xì)胞因子，為腫瘤生長提供一個良好微環(huán)境。高脂飲食的小鼠不僅易發(fā)生內(nèi)源性高胰島血癥，加速胰腺導(dǎo)管上皮內(nèi)瘤變（PanIN）的進(jìn)展；還可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化從M2型向M1型轉(zhuǎn)化，釋放促炎細(xì)胞因子（主要為TNFα和IL－6）增加炎癥反應(yīng)［30，32］，其中TNFα還具有降低胰島素敏感性和促進(jìn)胰島素抵抗的功能，增加胰腺癌發(fā)生風(fēng)險。

胎盤生長因子（placental growth factor，PIGF）及其受體血管內(nèi)皮生長因子受體－1（VEGFR－1）可調(diào)節(jié)腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞招募和增強(qiáng)細(xì)胞活性，Incio等［32］研究發(fā)現(xiàn)，肥胖中PIGF/VEGFR－1信號通路促進(jìn)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞分泌IL－1β，增加PDAC免疫細(xì)胞浸潤；另有學(xué)者［33］實(shí)驗(yàn)得出IL－1β可激活胰腺星狀細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的過度蓄積，為腫瘤細(xì)胞生長提供有利微環(huán)境。

糖尿病中細(xì)胞糖酵解副產(chǎn)物（主要為甲基乙二醛）和葡萄糖氧化反應(yīng)產(chǎn)物活性羰基物質(zhì)的增加是晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE）增多的直接原因［34］，后者通過激活晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）與相應(yīng)配體結(jié)合促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)生［35］。胰腺癌小鼠模型證實(shí)，敲除RAGE基因可減緩PanIN至PDAC的發(fā)展速度，并延長小鼠中位生存期［36］；而過表達(dá)RAGE被證實(shí)參與調(diào)節(jié)胰腺導(dǎo)管細(xì)胞EMT，影響胰腺癌細(xì)胞的增殖與遷移［37］。RAGE還可與癌癥相關(guān)蛋白S100結(jié)合，提高糖尿病患者中胰腺癌的發(fā)病率［38］。外源性AGE加速Kras－Pac小鼠侵襲性腫瘤發(fā)展［39］，致癌基因KRAS在缺氧條件下優(yōu)先與RAGE結(jié)合，通過激活RAF－MEK－ERK和PI3K－AKT信號通路，活化缺氧誘導(dǎo)因子1α促進(jìn)胰腺腫瘤的增殖［40］。Menini等［41］經(jīng)PC－DM小鼠實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：AGE對YAP核易位誘導(dǎo)完全依附EGFR/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，YAP核易位增加是加速PanIN向胰腺癌進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制。

5 胰腺癌導(dǎo)致糖尿病的發(fā)病機(jī)理

Aggarwal等［42］提取小鼠胰島β細(xì)胞的研究證實(shí)，PDAC細(xì)胞系上清液在體外可破壞糖代謝，引起高血糖和β細(xì)胞功能障礙；骨骼肌細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)在PDAC條件培養(yǎng)基中表現(xiàn)出胰島素抵抗和胰島素分泌障礙。這些實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象提示胰腺癌可能通過旁分泌或外泌體等形式作用于外周組織和胰島細(xì)胞，導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙，促進(jìn)糖尿病發(fā)生。外泌體是生理或病理狀態(tài)下由質(zhì)膜產(chǎn)生的微小囊泡。胰腺癌來源的外泌體主要包括腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin，AM）和CA19－9，兩者通過窖蛋白（caveolin）介導(dǎo)的內(nèi)吞或巨胞飲作用進(jìn)入β細(xì)胞，引起癌旁β細(xì)胞功能障礙。

腫瘤細(xì)胞可表達(dá)特定的致癌miRNA，并能將含有高水平miRNA的外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)到靶細(xì)胞，通過下調(diào)靶分子的表達(dá)來調(diào)節(jié)生物學(xué)功能［43］。有研究［44］表明，較新發(fā)糖尿病患者，PCNODM患者血清中存在多種高水平表達(dá)miRNA（miR－19a、miR－29a、miR－20b－5p等），這些miRNA的發(fā)現(xiàn)為將來PCDM和非癌癥新發(fā)2型糖尿病的鑒別提供寶貴經(jīng)驗(yàn)。其中外泌體miR－19a通過作用于靶點(diǎn)ADCY1和EPAC2導(dǎo)致GSIS（glucose－stimulated insulin secretion）缺陷，同時還可作用于另一靶基因Neurod1降低胰島素產(chǎn)量，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生［43，45］。葡萄糖依賴性胰島素肽（GIP）和胰高血糖素樣肽－1（GLP－1）主要由小腸近端和回腸遠(yuǎn)端K細(xì)胞及L細(xì)胞分泌，是刺激胰島素分泌、維持血糖的重要激素。有臨床研究［46］顯示，相較2型糖尿病患者或?qū)φ战M，在體質(zhì)量減輕＞2 kg的PC－DM患者血漿中GIP和胰多肽水平明顯降低。在此研究基礎(chǔ)上，Zhang等［47］發(fā)現(xiàn)胰腺癌分泌的外泌體中miRNA高水平表達(dá)可通過下調(diào)PCSK1/3表達(dá)抑制GIP和GLP－1產(chǎn)生，導(dǎo)致血糖穩(wěn)態(tài)失衡，同時該作者根據(jù)臨床數(shù)據(jù)和動物實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：胰液是癌癥來源外泌體輸送到腸道靶細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)作用的一個液體媒介，為PC－DM發(fā)病機(jī)制探究提供新的思路。

有研究證明AM在胰腺癌中過表達(dá)，源于胰腺癌外泌體AM可導(dǎo)致癌旁β細(xì)胞胰島素分泌減少。Javeed等［48］提出一種胰腺癌導(dǎo)致糖尿病機(jī)制，來源胰腺癌的外泌體AM通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增強(qiáng)和未折疊蛋白反應(yīng)的失敗導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙，抑制胰島素分泌。Wang等［49］研究發(fā)現(xiàn)來源胰腺癌的外泌體進(jìn)入成肌細(xì)胞后，抑制胰島素和PI3K/Akt/FoxO1信號通路，導(dǎo)致成肌細(xì)胞脂質(zhì)沉著和葡萄糖攝取障礙，最終發(fā)展為胰島素抵抗，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生。

6 早期PC－NODM與PC－LSDM鑒別

目前臨床上主要是通過糖尿病發(fā)病時間對胰腺癌并發(fā)的兩種糖尿病進(jìn)行鑒別，但是這種單一的分類方法存在一定局限性，可能還需結(jié)合其他指標(biāo)提高鑒別準(zhǔn)確性，為將來臨床的針對性治療提供幫助。

根據(jù)美國糖尿病協(xié)會最新指南［50］表明，肥胖是2型糖尿病的危險因素。多數(shù)2型糖尿病患者伴有超重或者肥胖，減輕體質(zhì)量可改善血糖水平，與新發(fā)糖尿病體質(zhì)量減輕和血糖控制惡化的前驅(qū)癥狀形成鮮明對比［4］。Carreras－Torres等［51］的孟德爾隨機(jī)化分析顯示BMI升高增加胰腺癌患病風(fēng)險，而2021年發(fā)表在Gut上的孟德爾隨機(jī)化研究［16］明確了胰腺癌引發(fā)糖尿病的單項(xiàng)因果關(guān)系，且驗(yàn)證BMI降低是兩者潛在的一個臨床表現(xiàn)。綜上所述，BMI有望成為早期胰腺癌兩類糖尿病初步鑒別的臨床指標(biāo)。

有學(xué)者［44］以胰腺癌確診時間2年為劃分，對胰腺癌并發(fā)糖尿病患者行臨床研究發(fā)現(xiàn)，2年內(nèi)患糖尿病患者血漿內(nèi)miR－20b－5p和miR－29a水平明顯高于糖尿病病史超過2年的患者。該結(jié)果提示，對于早期胰腺癌合并糖尿病患者，血漿中miRNA水平可能成為鑒別兩類糖尿病的潛在臨床指標(biāo)。

7 小結(jié)

胰腺癌發(fā)病率逐年增長，但死亡率高居不下。糖尿病是胰腺癌的高危因素之一，也是癌癥引起的副腫瘤現(xiàn)象，與胰腺癌預(yù)后密切相關(guān)。糖尿病對胰腺癌篩查具有重要意義，可協(xié)助臨床上胰腺癌早期診斷，與此同時，對PC－NODM患者，嚴(yán)格控制血糖亦是延緩胰腺癌進(jìn)展的一種治療方法。本綜述將胰腺癌與糖尿病研究進(jìn)行總結(jié)，希望為臨床上胰腺癌的早期診斷及治療提供參考。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：南昇辰負(fù)責(zé)收集資料，整合資料，撰寫論文；石喬負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫；陳辰負(fù)責(zé)修改文章；王衛(wèi)星設(shè)計文章思路，審核文章并最后定稿。