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    經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期肝細(xì)胞癌的效果及安全性分析

    2022-12-27 12:59:36楊逸涵李婉慈仲斌演朱曉黎
    臨床肝膽病雜志 2022年12期
    關(guān)鍵詞:瑞利阿帕單抗

    楊逸涵,李婉慈,仲斌演,沈 健,朱曉黎

    蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科,江蘇 蘇州 215000

    肝癌是世界上第六大常見癌癥,也是第四大癌癥死亡原因[1]。肝細(xì)胞癌(HCC)占所有原發(fā)性肝癌的85%~90%[2],其起病隱匿,大多數(shù)患者就診時(shí)已是中晚期,喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)[3]。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是中晚期肝臟惡性腫瘤的主要治療手段之一,大多數(shù)BCLC B期及部分BCLC C期患者均可從中獲益[4]。但TACE也存在一些缺點(diǎn),TACE導(dǎo)致的局部缺血缺氧可能會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[5],反復(fù)TACE導(dǎo)致的肝損傷可能會(huì)使患者喪失后續(xù)治療的機(jī)會(huì)[6]。系統(tǒng)治療是近年來中晚期肝癌的另一主要治療手段,主要包括小分子靶向藥物以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)。然而,單獨(dú)的系統(tǒng)治療效果也難以令人滿意[7]。目前,有研究[8]表明TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療可顯著改善HCC患者的生存獲益。同時(shí),亦有研究[9-11]表明靶向聯(lián)合免疫治療可增強(qiáng)抗腫瘤效能且不明顯增加不良事件的發(fā)生率。但是,對(duì)于TACE早期聯(lián)合靶向以及免疫治療的研究仍較少??ㄈ鹄閱慰梗?2]是一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑,可阻斷程序性死亡受體1(programmed death 1,PD-1)與程序性死亡受體-配體1(PD-L1)的結(jié)合,抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸;阿帕替尼[13]是一種靶向血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)的小分子靶向藥物,具有強(qiáng)大的抗血管生成能力,抑制腫瘤血管的生成并促進(jìn)其正?;?。本研究主要探討TACE早期聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼在一線治療中晚期HCC中的療效與安全性。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心、開放性、前瞻性、單臂臨床研究。2019年7月—2021年6月期間,本研究招募本院愿意接受TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療的中晚期HCC患者。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》確診的HCC;(2)年齡≥18歲;(3)治療前評(píng)估為BCLC分期B期或C期;(4)Child-Pugh評(píng)分≤7分;(5)ECOG體力狀態(tài)評(píng)分0或1分。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往免疫缺陷型疾病史或肝移植病史;(2)門靜脈主干癌栓累及范圍廣或下腔靜脈癌栓;(3)4周之內(nèi)接受過針對(duì)肝癌的局部治療,包括TACE、消融、粒子植入術(shù)等;(4)既往6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過門靜脈高壓導(dǎo)致的食管或胃底靜脈曲張出血事件,或3個(gè)月內(nèi)發(fā)生任何危及生命的出血事件;(5)處于活動(dòng)期或臨床控制不佳的嚴(yán)重感染;(6)難以控制的高血壓;(7)嚴(yán)重的肝、腎、心功能不全;(8)既往接受過任何PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體等免疫治療;既往接受過任何抗VEGF和/或VEGFR、RAF、MEK等信號(hào)通路的靶向治療。

    1.2 治療方案

    1.2.1 TACE治療 (1)采用Seldinger方法,經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈,置入5 F導(dǎo)管鞘(泰爾茂,日本);(2)在RF*GA35153M導(dǎo)絲(泰爾茂,日本)引導(dǎo)下使用4F RH導(dǎo)管(強(qiáng)生,美國)選擇至腸系膜上動(dòng)脈及腹腔干進(jìn)行造影,評(píng)估門靜脈通暢性并尋找腫瘤供血?jiǎng)用},進(jìn)一步選擇性肝左動(dòng)脈及肝右動(dòng)脈造影(必要時(shí)加作胃左、雙側(cè)膈下動(dòng)脈、胸廓內(nèi)動(dòng)脈造影)明確腫瘤血供來源;(3)在ARTIS ZEEGO DSA設(shè)備(西門子,德國)CBCT及導(dǎo)航功能幫助下將Renegade微導(dǎo)管(波科,美國)超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用},以“三明治法”灌注100 mg奧沙利鉑(艾恒,江蘇恒瑞)并栓塞10 mL碘化油(利博多,法國)與20 mg吡柔比星(THP,深圳萬樂)的混懸液3~20 mL(根據(jù)腫瘤負(fù)荷確定混懸液用量,配置的混懸液總量為20 mL),并追加栓塞150~350μm明膠海綿顆粒(Gelfoam150,杭州艾力康)適量,直至手推造影見異常腫瘤染色影基本消失。栓塞完成后肝總動(dòng)脈再次造影確認(rèn)肝內(nèi)腫瘤染色基本消失,CBCT觀察腫瘤內(nèi)碘化油沉積情況。巨大腫瘤或雙葉多發(fā)腫瘤分2次進(jìn)行TACE治療,此后按需行TACE治療。

    1.2.2 聯(lián)合用藥 (1)TACE術(shù)后1周,靜脈滴注卡瑞利珠單抗(艾瑞卡,江蘇恒瑞)治療,固定劑量200 mg,每3周給藥1次,累計(jì)最長用藥時(shí)間為1年;(2)TACE術(shù)后1周,開始口服阿帕替尼(艾坦,江蘇恒瑞)250 mg/d治療,下一次TACE治療前3 d暫停阿帕替尼治療,TACE后根據(jù)患者肝功能確定恢復(fù)阿帕替尼治療的時(shí)間,一般為3~10 d,累計(jì)最長用藥時(shí)間為1年;(3)當(dāng)出現(xiàn)藥物相關(guān)不良事件時(shí),允許將藥物減量或暫停使用,待不良反應(yīng)減輕后恢復(fù)原劑量,若不良反應(yīng)持續(xù)不緩解或加重,予停用該藥物;(4)所有入組患者持續(xù)予TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療,直至試驗(yàn)結(jié)束或達(dá)到終止標(biāo)準(zhǔn)。

    1.3 隨訪及終止標(biāo)準(zhǔn) 隨訪:首次聯(lián)合治療后1個(gè)月進(jìn)行第1次影像學(xué)評(píng)估以及肝功能、血清甲胎蛋白(AFP)、異常凝血酶原(PIVKA)水平等實(shí)驗(yàn)室檢查。如肝內(nèi)仍存在明顯活性病灶或新發(fā)病灶,則再次行TACE治療。此后第一年每6周進(jìn)行一次上述隨訪,第二年每12周進(jìn)行一次隨訪,若肝內(nèi)存在明顯活性病灶或AFP、PIVKA明顯升高,則再次行TACE治療。本研究末次隨訪時(shí)間為2022年3月1日。

    終止標(biāo)準(zhǔn):(1)受試者撤回參與研究的知情同意,要求退出;(2)影像學(xué)或者臨床特征表明腫瘤復(fù)發(fā)/進(jìn)展;(3)出現(xiàn)難以耐受的藥物不良事件、明顯的實(shí)驗(yàn)室檢查異?;蚪】禒顟B(tài)的全面惡化,導(dǎo)致繼續(xù)治療受試者可能不再獲益。

    1.4 研究終點(diǎn)及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 研究終點(diǎn):本研究的主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率(objective response rate,ORR)、次要研究終點(diǎn)為疾病控制率(disease control rate,DCR)、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(duration of response,DoR)、無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)、總生存期(overall survival,OS)、6個(gè)月生存率、12個(gè)月生存率以及聯(lián)合治療相關(guān)不良事件(treatment-related adverse events,TRAE)。

    評(píng)估標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)[14]對(duì)腫瘤反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估,包括完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)以及疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。依據(jù)通用不良事件術(shù)語5.0標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE v5.0標(biāo)準(zhǔn))[15]對(duì)不良事件(AE)進(jìn)行評(píng)估。ORR定義為(CR人數(shù)+PR人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%,DCR定義為(CR人數(shù)+PR人數(shù)+SD人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。DoR定義為腫瘤第一次評(píng)估為CR或PR開始到第一次評(píng)估為PD或任何原因死亡的事件,PFS定義為從接受聯(lián)合治療開始至腫瘤進(jìn)展或任何原因引起死亡的時(shí)間,OS定義為患者從聯(lián)合治療開始至末次隨訪時(shí)間或任何原因致患者死亡的時(shí)間。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以±s表示,不符合正態(tài)分布的以M(P25~P75)表示;采用Kaplan-Meier法對(duì)PFS、OS進(jìn)行估計(jì)并計(jì)算95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 患者基線資料 在2019年7月—2021年6月期間,本研究共篩選26例中晚期HCC患者,19例符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者被納入本研究。19例患者中,男16例,女3例;平均年齡(62.1±10.0)歲;9例患者為BCLC B期,10例患者為BCLC C期(其中有2例僅因ECOG 1分評(píng)為C期);AFP為19.4(5.6~302.0)ng/mL。中位隨訪時(shí)間為14.0(11.0~24.3)個(gè)月,截至最后一次隨訪,19例患者中有1例(5.3%)仍在接受卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療。聯(lián)合治療期間平均TACE次數(shù)為(1.95±1.08)次,卡瑞利珠單抗治療的中位持續(xù)時(shí)間為7.1(4.6~12.4)個(gè)月,阿帕替尼治療的中位持續(xù)時(shí)間為6.0(4.6~7.0)個(gè)月?;€時(shí)患者的一般臨床資料及腫瘤特征見表1。

    表1 患者基線臨床資料及腫瘤特征Table 1 Baseline clinical data and tumor characteristics of the study patients

    2.2 療效分析 截至最后一次隨訪,根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn),19例患者中有7例(36.8%)最佳反應(yīng)達(dá)到CR,9例(47.4%)達(dá)到PR(典型的病例見圖1),2例(10.5%)達(dá)到SD,隨訪期間總ORR達(dá)到84.2%,總DCR達(dá)到94.7%。16例達(dá)到客觀緩解的患者中,中位DoR達(dá)到8.0(3.4~13.0)個(gè)月,有6例(31.6%)患者隨訪截止時(shí)仍維持疾病緩解狀態(tài)。截至最后一次隨訪,19例患者中有13例(68.4%)出現(xiàn)疾病進(jìn)展,8例(42.1%)死亡,中位PFS達(dá)到9.5(95%CI:4.7~14.3)個(gè)月,中位OS未達(dá)到,6個(gè)月生存率達(dá)到100%,12個(gè)月生存率達(dá)到78.9%。19例患者中有8例因疾病進(jìn)展提前終止臨床試驗(yàn)。10例(52.6%)患者在退出或結(jié)束臨床試驗(yàn)后接受了其他小分子靶向藥物或ICI的二線治療,3例(15.8%)患者在二線治療疾病進(jìn)展后接受了三線治療(表2)。至2級(jí)水平,暫停一次免疫治療后繼續(xù)聯(lián)合治療。8例(42.1%)患者出現(xiàn)蛋白尿,包括2例3級(jí)蛋白尿,其中1例患者由于難以糾正的3級(jí)蛋白尿提前終止聯(lián)合治療,其余蛋白尿患者經(jīng)過減低阿帕替尼劑量或?qū)ΠY支持治療后均得以好轉(zhuǎn)。1例(5.3%)患者出現(xiàn)3級(jí)免疫性垂體炎,表現(xiàn)為多尿、嗜睡、頭暈等癥狀,予激素維持治療后逐漸好轉(zhuǎn)。19例患者中有4例(21.1%)因TRAE提前終止臨床試驗(yàn),11例(57.9%)因TRAE導(dǎo)致聯(lián)合治療暫時(shí)中斷或調(diào)整。

    表2 19例HCC患者TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療效果Table 2 Effects of TACE combined with camrelizumab and apatinib in the treatment of 19 HCC patients

    圖1 TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期HCC前后影像學(xué)對(duì)比Figure 1 Imaging comparison before and after TACE combined with camrelizumab and apatinib in the treatment of advanced HCC

    2.3 安全性分析 截至最后一次隨訪,TRAE的發(fā)生率為100.0%(19/19),嚴(yán)重不良事件(SAE)發(fā)生率為36.8%(7/19),均為3級(jí)(表3)。17例(89.5%)患者TACE后出現(xiàn)栓塞后綜合征,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、惡心、嘔吐等,及時(shí)對(duì)癥處理后均得以恢復(fù)。19例中有14例(73.7%)患者在聯(lián)合治療中出現(xiàn)了不同程度的肝損傷,表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素的升高,包括1例通過對(duì)癥保守治療難以糾正的免疫性肝炎,終止卡瑞利珠單抗治療后肝功能逐漸好轉(zhuǎn);8例(42.1%)患者出現(xiàn)不同程度的血液系統(tǒng)毒性,主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板的下降,其中1例出現(xiàn)3級(jí)血小板減少不良事件的患者予對(duì)癥部分性脾動(dòng)脈栓塞治療,術(shù)后患者血小板恢復(fù)

    表3 TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼相關(guān)不良事件Table 3 Adverse events related to TACE combined with camrelizumab and apatinib

    3 討論

    本項(xiàng)前瞻性、開放性、單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期HCC具有良好的抗腫瘤效能和可控的安全性,這與先前的多項(xiàng)TACE聯(lián)合小分子靶向藥物以及ICI的回顧性研究結(jié)果[16-19]相似,表明TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼是中晚期HCC的一種有希望的治療選擇。

    單純TACE以及單純的靶向或免疫治療均存在缺陷,聯(lián)合治療在如今的中晚期HCC的治療中占據(jù)越來越重要的地位,何時(shí)開始聯(lián)合治療以及采用何種方式的聯(lián)合治療是近年來的研究熱點(diǎn)。有研究表明,TACE的抗腫瘤效能隨著療程的增加而遞減[20],同時(shí),反復(fù)的TACE會(huì)損害肝功能,導(dǎo)致患者喪失后續(xù)系統(tǒng)治療的機(jī)會(huì)[6]。早期應(yīng)用系統(tǒng)治療可減少TACE次數(shù),維持良好的肝功能儲(chǔ)備,同時(shí)為后續(xù)的二線和三線治療創(chuàng)造機(jī)會(huì),延長系統(tǒng)治療的時(shí)間,改善患者的生存獲益[21]。甚至,有學(xué)者提出,對(duì)于部分不適合TACE的患者,首先應(yīng)用系統(tǒng)治療可為后續(xù)的TACE治療創(chuàng)造機(jī)會(huì),提高患者生存質(zhì)量,延長生存期[22]。因此,本研究采用TACE早期聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼的方案一線治療中晚期HCC,所有患者均于TACE術(shù)后1個(gè)月內(nèi)開始卡瑞利珠單抗及阿帕替尼的聯(lián)合治療。

    本研究中,TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期HCC的ORR達(dá)到84.2%,mPFS達(dá)到9.5個(gè)月,12個(gè)月生存率為78.9%,與RESCUE研究[9](卡瑞利珠單抗+阿帕替尼:ORR 34.3%,mPFS5.7個(gè)月,12個(gè)月生存率74.7%)、IMbrave150研究[11](阿替利珠單抗+貝伐珠單抗:ORR 33.2%,mPFS 6.8個(gè)月,12個(gè)月生存率67.2%)相比,改善了患者的生存獲益,一定程度的說明了TACE聯(lián)合小分子靶向藥物及ICI的優(yōu)勢(shì)。一個(gè)可能的原因是TACE術(shù)后腫瘤細(xì)胞的缺血缺氧狀態(tài)可刺激殘余的腫瘤細(xì)胞表達(dá)VEGF,促進(jìn)腫瘤新生血管形成[5],而小分子靶向藥物通過選擇性地作用于腫瘤細(xì)胞中VEGF受體的ATP結(jié)合位點(diǎn),抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖,可以與TACE發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用[23-24]。另一個(gè)可能的原因是TACE術(shù)后腫瘤組織壞死,減少了免疫抑制因子的釋放,減弱腫瘤對(duì)免疫功能的抑制,同時(shí)腫瘤抗原暴露激活機(jī)體抗腫瘤免疫;壞死的腫瘤組織還可通過改變外周免疫細(xì)胞表型來激活全身免疫反應(yīng),此種全身免疫反應(yīng)可能被ICI進(jìn)一步放大[25]。值得一提的是,本研究達(dá)到客觀緩解的患者中,CR的比例高達(dá)43.8%(7/16),與既往的研究相比,這是一個(gè)極高的比例,這可能是由于在這7例CR的患者中,既往接受過外科手術(shù)的比例較高(4/7,57.1%)、腫瘤的特征較好(個(gè)數(shù)≤3,大小≤10 cm,AFP<400 ng/mL,且只有2例為BCLC C期)、接受聯(lián)合治療的時(shí)間較長(≥6個(gè)月)以及對(duì)TACE的敏感度較高(≤2次TACE后達(dá)到CR)。

    本研究中的19例患者均出現(xiàn)不同程度的TRAE,包括7例(36.8%)3級(jí)SAE,所有患者均未出現(xiàn)危及生命的4~5級(jí)SAE,大部分AE通過對(duì)癥保守治療或調(diào)整藥物劑量可得以好轉(zhuǎn)。與RESCUE研究[9](總AE發(fā)生率99.5%,≥3級(jí)AE發(fā)生率77.4%)、IMbrave150研究[11](總AE發(fā)生率98.2%,≥3級(jí)AE發(fā)生率61.1%)相比,本研究的TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼方案并未增加TRAE的發(fā)生率,SAE的發(fā)生率更低,且未出現(xiàn)意料外的AE。表明TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期HCC具有良好的安全性,不良事件具有可控性。

    本研究也存在一定的局限性。首先,本研究為單中心前瞻性研究,樣本量較小,納入病例時(shí)也可能存在一定的選擇偏倚,降低統(tǒng)計(jì)學(xué)信度。其次,本研究隨訪時(shí)間較短,主要終點(diǎn)為ORR,次要終點(diǎn)mOS未達(dá)到,存在一定的臨床參考價(jià)值,但臨床是否獲益仍缺乏直接證據(jù)。最后,本研究為單臂描述性研究,未設(shè)置對(duì)照組,可能影響研究結(jié)果的可信度。因此,需要進(jìn)一步行多中心、前瞻性、大樣本量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證本研究結(jié)果。

    總的來說,本研究的初步結(jié)果表明,TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療中晚期HCC療效肯定,不良事件可控,為中晚期HCC患者的一線治療提供了潛在的新治療選擇。

    倫理學(xué)聲明:本研究于2019年6月提交蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查并獲得批準(zhǔn),批號(hào):2019倫審批135號(hào);于中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè),編號(hào):ChiCTR1900027247。所有研究對(duì)象均自愿參加臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書。

    利益沖突聲明:本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:楊逸涵負(fù)責(zé)實(shí)施研究,收集與分析資料,撰寫論文;朱曉黎、李婉慈參與課題設(shè)計(jì)及指導(dǎo);李婉慈、仲斌演、沈健參與論文修改;朱曉黎負(fù)責(zé)指導(dǎo)寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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