甲狀腺功能亢進性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機制及臨床特點的研究進展

文 碧 向茜

昆明醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院 云南省紅河州滇南中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，云南個舊 661000

甲狀腺功能亢進癥（甲亢）是指甲狀腺腺體本身產(chǎn)生過多甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）進入血循環(huán)，引起全身各組織系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進的臨床綜合征，毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves'disease，GD）是其最常見的病因[1-2]。骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞致骨脆性增加和易骨折的代謝性骨病[1]。TH、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）和自身免疫在骨代謝中發(fā)揮重要作用[3]。甲亢可干擾正常骨代謝致骨轉(zhuǎn)換增強、骨量丟失，是引起繼發(fā)性O(shè)P 的重要病因之一[4]。甲亢性O(shè)P 在不同人群研究中存在差異[5-6]，且尚無明確指導(dǎo)性治療方案。本文就甲亢性O(shè)P 的發(fā)病機制及臨床特點進行綜述，旨在為其早期防治提供科學(xué)依據(jù)。

1 甲亢致骨質(zhì)疏松的可能機制

1.1 TH 與骨質(zhì)疏松

甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，TR）有多種亞型，TRα1、TRβ2及TRβ1為TH 功能性受體[7]。TRα1及TRβ1廣泛表達于機體各器官組織，TRβ2則主要表達于下丘腦和垂體，參與下丘腦-垂體-甲狀腺軸（hypothalamus-pituitary-thyroid axis，HPT axis）的調(diào)控[7]。TRα1在骨組織中的表達遠大于TRβ1，三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）主要通過骨細胞的TRα1介導(dǎo)骨的線性生長和礦化速率，調(diào)控骨的生長發(fā)育及骨量維持[7]。

體外研究表明，TH 可通過生長激素/胰島素樣生長因子1（insulin like growth factor-1，IGF-1）、印 度豪豬蛋白（India hedgehog，IHH）/ 甲狀旁腺激素相關(guān)肽（parathyroid hormone related peptide，PTHrP）負反饋通路、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）和Wnt 等信號通路促進軟骨細胞分化、調(diào)節(jié)膜內(nèi)成骨及軟骨內(nèi)成骨[8-10]。T3可通過Wnt 通路抑制劑DKK1、骨硬化蛋白的減少促進成骨細胞的增殖與分化[11]。T3可通過核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）/核因子κB 受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）信號通路促進成熟成骨細胞-破骨細胞偶聯(lián)激活，并誘導(dǎo)白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、前列腺素E2參與破骨細胞的活化[1]，但也有研究認為T3對破骨細胞的生成是獨立于RANKL 信號的[12]。

1.2 TSH 與骨質(zhì)疏松

促甲狀腺激素受體（thyroid-stimulating hormone receptor，TSHR）是一種G 蛋白耦聯(lián)受體，可通過cAMP發(fā)揮生理效應(yīng)[13]。TSHR 在軟骨細胞、成骨細胞及破骨細胞中均有表達[14-15]。但其對骨作用的研究結(jié)論不盡統(tǒng)一。TSH 通過TSHR 促進骨髓間充質(zhì)干細胞和軟骨細胞分化[16]。過量TSH 培養(yǎng)軟骨細胞，cAMP 活性增強、軟骨分化標(biāo)志蛋白和Ⅱa 型膠原表達下降[14]，提示過量TSH 抑制軟骨細胞分化。TSHR 通過與G 蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)與成骨細胞活性相關(guān)的基因IL-11、骨橋蛋白和堿性磷酸酶上調(diào)；刺激β-抑制蛋白1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及介導(dǎo)TSH、IGF-1 作用于TSHR/IGF-1 受體誘導(dǎo)人前成骨細胞分化[17]。相反，Abe等[15]發(fā)現(xiàn)TSH 下調(diào)Wnt和血管內(nèi)皮生長因子信號，抑制成骨細胞分化和I 型膠原的表達。然而，另一項研究認為TSHR 在成骨細胞低表達及與TSH 結(jié)合能力弱，cAMP 活性低，不太可能有生理作用[18]。多數(shù)研究表明TSH 抑制破骨細胞的形成和功能。TSH 通過減弱JNK/c-jun 和NF-κB信號通路對RANKL 和TNFα 的反應(yīng)來抑制破骨細胞的形成和存活[15]。但TSHR 正常，TSH 升高1 900 倍的Pax8-/-小鼠和TSHR 無功能、TSH 升高2 300 倍的hyt/hyt 小鼠均表現(xiàn)為骨量減少，因此，HPT axis 可能主要通過T3調(diào)節(jié)骨骼發(fā)育，而不是TSH[19]。

總之，TSH 在骨的作用研究結(jié)論相互矛盾，且因TH 和TSH 在體內(nèi)存在負性調(diào)控作用，TSH 對OP 的作用機制尚需更多研究闡明。

1.3 自身免疫與骨質(zhì)疏松

骨髓微環(huán)境含多種免疫細胞與骨細胞，免疫和骨骼系統(tǒng)共享細胞因子、信號分子和轉(zhuǎn)錄因子等調(diào)控分子[3]。因此骨骼既屬于肌肉骨骼系統(tǒng)，也屬于免疫系統(tǒng)。但直到發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織中異常表達破骨細胞分化因子RANKL，成骨細胞及破骨細胞參與造血干細胞的維持和調(diào)節(jié)，才逐漸形成骨免疫學(xué)說[3]。

GD 是自身免疫性甲狀腺疾病，促甲狀腺激素受體抗體（thyrotrophin receptor antibody，TRAb）為其特異性抗體[20]。TRAb 陽性是女性O(shè)P 的獨立危險因素[21]。也有研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前后GD 女性TRAb 濃度與骨密度（bone mineral density，BMD）正相關(guān)[20]，提示TRAb 對骨有保護作用。未經(jīng)治療的絕經(jīng)前女性GD 患者TSH刺激性抗體（TSH stimulating antibody，TSAb）組骨代謝生化指標(biāo)高于TSH 刺激阻斷性抗體（TSH stimulating blocking antibody，TSBAb）組，推測TSAb 提高骨轉(zhuǎn)換率，而TSBAb 是GD 患者骨代謝的保護因素[22]。雖尚未證實TRAb 是否獨立發(fā)揮作用，且研究結(jié)論不一，但提示GD 患者自身免疫與骨代謝存在密切聯(lián)系。

維生素D 參與調(diào)節(jié)鈣磷代謝和維持骨骼健康，也可抑制B 細胞和Th1 細胞，上調(diào)Th2 細胞活性及其分泌的細胞因子水平，抑制自身免疫反應(yīng)發(fā)生[23]。維生素D 水平與TRAb 水平負相關(guān)，維生素D 缺乏是GD的危險因素，GD 也常伴維生素D 不足[24]。但兩者孰因孰果還是互為因果，其潛在機制尚需更多研究闡明。

2 臨床特點

2.1 臨床表現(xiàn)

適量TH 對骨骼發(fā)育、達到峰值骨量及骨量維持必不可少，但甲狀腺毒癥對骨骼發(fā)育和成人骨量維持都有不利影響[7]。青少年甲亢患者骨骼生長發(fā)育加速、骨齡提前，生長板過早融合，最終導(dǎo)致骨骼早期停止生長、顱縫早閉、身材矮小等[4]。成年甲亢患者則通過增強骨吸收誘導(dǎo)骨質(zhì)丟失[4]。未及時治療的甲亢性O(shè)P患者可出現(xiàn)腰腿痛、全身痛及周身無力與酸軟等癥狀，骨骼變形如掌骨、跖骨過短，駝背、骨盆變形等，嚴(yán)重時可出現(xiàn)病理性骨折[2，7]。

2.2 骨代謝生化指標(biāo)變化

甲亢時過量TH 刺激骨形成及骨吸收同時增加，且骨吸收大于骨形成，導(dǎo)致高轉(zhuǎn)換OP[4]。甲亢患者骨形成標(biāo)志物、骨吸收標(biāo)志物均顯著升高，以骨吸收標(biāo)志物升高明顯，且與TH 水平正相關(guān)[5]。提示TH 水平是甲亢患者骨轉(zhuǎn)換速率的重要影響因素。

TH 促進骨吸收，機體動員鈣、磷從骨釋放造成血清鈣、磷增高，PTH 及維生素D 抑制性降低，腸蠕動加快，腸內(nèi)鈣吸收減少，尿及糞便鈣排出增加，同時過量TH 可促進蛋白質(zhì)分解，使骨基質(zhì)減少，骨礦化不足[2，25]。但鈣磷在不同研究中存在較大差異。不同病程組GD 患者血清鈣、磷顯著高于對照組，隨病程延長各指標(biāo)變化更明顯[26]。甲亢患者OP 組血清鈣、磷高于骨量減少組及骨量正常組[27]。也有研究發(fā)現(xiàn)GD 患者血清鈣、磷與健康對照組無明顯差異[28]。上述研究結(jié)果差異可能與不同研究人群、患者病程、疾病嚴(yán)重程度、樣本量、研究設(shè)計、實驗室檢驗及地域等有關(guān)。

2.3 骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險

不同性別及年齡人群甲亢合并OP 及骨折風(fēng)險狀況差別很大。26.8%兒童和青少年GD 患者腰椎BMD Z 值低于-2.0[29]。18～65 歲甲亢患者，OP 檢出率23.3%[5]。老年男性初發(fā)甲亢患者OP 患病率35.3%及椎體骨折（vertebral fracture，VF）患病率36.2%顯著高于對照組22.4%及14.7%[30]。絕經(jīng)后女性GD 患者VF、OP 及嚴(yán)重OP 患病率分別為35%、63%及40%[6]。甲亢性O(shè)P 在老年、絕經(jīng)后女性O(shè)P 好發(fā)人群比例也明顯升高。甲亢女性BMD 顯著低于正常健康女性，且絕經(jīng)后患者降低更明顯[31]。絕經(jīng)年齡≤47 歲或月經(jīng)維持年限≤35 年的婦女OP 患病率明顯升高[32]。提示絕經(jīng)年齡及月經(jīng)維持年限也是影響OP 發(fā)生的重要影響因素。

除性別、發(fā)病年齡外，甲亢患者骨丟失程度與疾病嚴(yán)重程度及持續(xù)時間明顯相關(guān)。甲亢患者BMD 降低，與TH 水平呈負相關(guān)[28]。65 歲以上女性TSH＜0.1 mU/L 時脊柱和髖部骨折風(fēng)險分別增加4.5 倍和3.6倍[33]。髖部骨折和主要OP 性骨折的風(fēng)險隨TSH保持低水平的時間長度呈指數(shù)增長[34]。TSAb 陽性率在GD 伴VF 患者100%顯著高于無VF 患者68%[6]。GD 患者BMD 隨病程延長下降更為明顯[26]。因此需更關(guān)注甲亢程度重、病程長及低TSH 水平患者的骨健康。此外，GD 患者全身代謝亢進，常伴消瘦，BMD 與肌肉質(zhì)量指數(shù)正相關(guān)[35]，提示肌肉質(zhì)量指數(shù)也影響了甲亢患者的骨質(zhì)量。

組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)甲亢時皮質(zhì)孔隙增加，骨皮質(zhì)和骨小梁體積縮小，皮質(zhì)骨破骨細胞吸收增加高達40%，而小梁骨體積減小2.7%[36]。甲亢時全身BMD 均受影響，常累及股骨頸、全髖關(guān)節(jié)、Wards 三角、腰椎及前臂，以前臂BMD 降低最為明顯[31，37]，可能與前臂皮質(zhì)骨比例較高有關(guān)，與常規(guī)檢查部位不同，應(yīng)予以重視。楊麗娟等[31]還發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性甲亢患者腰椎、橈骨遠端BMD 較對照組明顯下降，但股骨頸BMD 與對照組無明顯差異，推測絕經(jīng)后女性雌激素缺乏引起的骨丟失以松質(zhì)骨降低，尤其是腰椎最為明顯有關(guān)。

3 治療

由于早期診斷和治療，甲亢導(dǎo)致的嚴(yán)重OP 現(xiàn)在很少見[4]?？辜谞钕偌翱筄P 治療后甲亢患者BMD 可恢復(fù)至正常水平[38]。也有研究發(fā)現(xiàn)GD 患者的骨質(zhì)量和BMD 在抗甲狀腺治療后均有改善，但未恢復(fù)至正常水平[39]。文獻報道甲亢病史（無論病程或程度）是髖部骨折的獨立危險因素[33]。且不同治療方案對骨骼影響程度不一致。

3.1 抗甲狀腺治療

抗甲狀腺治療包括抗甲狀腺藥物（anti-thyroid drug，ATD）、放射性碘及手術(shù)3 種主要方式。多項研究表明，ATD 治療與手術(shù)治療后GD 患者BMD 可改善，骨折風(fēng)險下降[40]。甲巰咪唑（methimazole，MMI）和丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）均可改善甲亢繼發(fā)OP患者的BMD，但MMI 組患者腰椎BMD 升高更明顯，且肝損傷等不良反應(yīng)相對較輕[41]。提示MMI 較PTU可更好改善GD 患者骨代謝狀態(tài)，且不良反應(yīng)較少。131I 治療對骨的影響研究結(jié)論不一致。單純131I 治療12 個月后，＜35 歲的年輕女性甲亢低骨量患者BMD可恢復(fù)至正常水平，而≥35 歲的絕經(jīng)前女性患者BMD 并不能完全恢復(fù)[39]。另一項研究發(fā)現(xiàn)單純131I 治療后GD 患者骨折風(fēng)險增加，而聯(lián)合MMI 治療組骨折風(fēng)險未增加[42]，可能131I 治療后TRAb 持續(xù)升高刺激骨吸收增加。但絕經(jīng)前女性甲亢患者MMI 治療組、131I 治療組及手術(shù)治療組維持甲狀腺功能正常2 年后橈骨、腰椎及髖部BMD 均較治療前明顯改善，骨代謝指標(biāo)顯著下降，且3 組患者之間BMD 及骨代謝指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異[43]。對于3 種治療方式差異及利弊需更多研究進一步驗證。

3.2 抗甲狀腺聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松治療

維護骨骼健康可補充基本營養(yǎng)劑鈣及維生素D，抗OP 治療主要包括抑制骨吸收、促進骨形成類藥物。131I 聯(lián)合鈣爾奇D（鈣1 200 mg/d+維生素D 250 U/d）和羅蓋全（活性維生素D 30.25 μg/d）治療1 年后甲亢患者腰椎和股骨頸BMD 均上升，腰椎BMD 恢復(fù)至正常水平，且恢復(fù)時間和療效均優(yōu)于單純131I 治療[38]。甲亢時血清鈣升高，活性維生素D 水平降低[2，25]，甲亢患者OP 組維生素D 水平明顯低于非OP組[5]。GD 患者補充維生素D 后TRAb 下降[24]。因此補充鈣及維生素D 可改善甲亢患者免疫調(diào)節(jié)能力及減輕骨丟失。常用抗骨吸收藥物有雌激素、雙膦酸鹽和降鈣素。接受TH替代或抑制治療的絕經(jīng)后女性同時服用雌激素和TH者腰椎、髖部及橈骨BMD 明顯高于單獨服用相同劑量TH 的女性，與只服用雌激素的女性BMD 相當(dāng)[44]。雌激素可能通過抑制骨轉(zhuǎn)換和增加降鈣素水平對骨骼產(chǎn)生保護作用。男性GD 患者單純MMI 治療1 年，腰椎和股骨頸BMD 分別增加了2.3%和3.1%，但BMD Z 值仍略低于0，橈骨遠端BMD 沒有增加；而MMI 聯(lián)合利塞膦酸鈉治療1 年后腰椎、股骨頸和橈骨遠端BMD 分別增加了6.6%、4.2%和2.4%[45]。Meta 分析顯示在常規(guī)ATD 基礎(chǔ)上聯(lián)合使用阿侖膦酸鈉或阿侖膦酸鈉+鈣爾奇D 均有效升高甲亢性O(shè)P 患者BMD、緩解骨痛且未增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險[46]。此外，每日補充1 000 mg 鈣聯(lián)合鼻噴降鈣素較單獨補充鈣對TH 抑制治療絕經(jīng)后女性BMD 沒有額外獲益[37]。目前未查到促骨形成藥物特立帕肽用于GD 患者治療的相關(guān)文獻。因此，維持甲狀腺功能正?；A(chǔ)上補充鈣及維生素D，給予雌激素或雙膦酸鹽可抑制骨吸收，降低骨折風(fēng)險，老年及絕經(jīng)后女性患者獲益更加。

綜上所述，甲亢性O(shè)P 患者積極糾正甲亢后骨量可較好恢復(fù)，聯(lián)合鈣及維生素D，雌激素及雙膦酸鹽類藥物抗OP 效果更好，維生素D 補充對GD 自身免疫及OP 恢復(fù)起到良好輔助作用。因此，早期診斷及治療甲亢和繼發(fā)骨代謝紊亂對甲亢患者有重要意義。但甲亢致OP 能否完全恢復(fù)、恢復(fù)時間及程度，不同人群恢復(fù)差別需更多研究闡明。

4 結(jié)語

甲亢時TH 主要通過TRα1調(diào)節(jié)骨代謝，骨吸收大于骨形成致骨量丟失、OP 和骨折風(fēng)險升高。TSH 被認為是甲亢致OP 的獨立負性調(diào)節(jié)因子，但TSH 與骨作用研究結(jié)論互相矛盾，且因HPT axis 的存在，TH、TSH 對骨的作用機制尚需更多研究闡明。自身免疫也參與甲亢性O(shè)P 的調(diào)節(jié)，但其機制尚未明確。甲亢性O(shè)P 在老年及絕經(jīng)后女性更嚴(yán)重，監(jiān)測BMD 和骨代謝標(biāo)志物對這類患者有重要意義。甲亢糾正后患者的BMD 可一定程度恢復(fù)，抗甲狀腺聯(lián)合抗OP 治療效果優(yōu)于單獨抗甲狀腺治療，維生素D 補充對自身免疫及OP 恢復(fù)有益。但對于甲亢致OP 的機制、影響程度、治療方案及效果尚待進一步研究。