卵巢早衰病因及治療研究進(jìn)展

薛如梅 袁玉影 張冬梅

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，山東濱州 256603

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）通常指40 歲以前的女性由于各種原因出現(xiàn)的卵巢功能衰竭，常表現(xiàn)為卵泡刺激素（follicle-stimulating-hormone，F(xiàn)SH）水平上升及雌二醇（estradiol，E2）水平下降。當(dāng)卵泡耗竭和自身免疫性卵巢損傷同時存在時，POF 常會發(fā)生[1]，POF 在20、30、40 歲女性中的發(fā)病率分別是1/10 000、1/1 000、1/100[2]。

POF 患者常會出現(xiàn)潮熱、盜汗、骨質(zhì)疏松、繼發(fā)性月經(jīng)丟失、不孕等癥狀，從而影響生活質(zhì)量。此外，由于雌激素水平不足也會引起體內(nèi)代謝紊亂，導(dǎo)致心腦血管疾病，如動脈粥樣硬化，高膽固醇血癥等[3]。POF是導(dǎo)致卵泡丟失疾病的終末期階段，但其并不等同于生理性絕經(jīng)，在POF 患者體中仍有部分卵巢組織具有間歇性，即間歇性地分泌雌激素甚至產(chǎn)生排卵，成功妊娠[4]。

POF 病因復(fù)雜，大多數(shù)患者病因不明，可能與遺傳因素、自身免疫因素、感染因素、醫(yī)源性因素等有關(guān)，本文將綜述POF 病因及治療研究進(jìn)展，為進(jìn)一步研究POF 的病因病機、臨床治療提供一定參考價值。

1 POF 病因?qū)W研究

1.1 遺傳性因素

染色體異常是POF 主要病因之一。從結(jié)構(gòu)和功能上看，卵巢功能正常者必須擁有兩條完整的X 染色體，X 染色體缺陷可能導(dǎo)致卵巢功能關(guān)鍵基因的缺失和破壞[5]。與POF 相關(guān)的X 染色體缺陷包括一個X 染色體的完全缺失（Turner 綜合征）、X 三體、以X 染色體缺失或易位形式存在的部分缺陷等。最重要的卵巢功能維持區(qū)域位于Xq13-16[5]，當(dāng)關(guān)鍵區(qū)域被阻斷時，常會導(dǎo)致卵巢功能下降。POF 具有高度遺傳異質(zhì)性，目前已發(fā)現(xiàn)的POF 相關(guān)基因約80 個，但僅有少數(shù)被證實存在致病基因突變且不同基因突變頻率在不同人群中存在顯著差異，如促卵泡素受體（follicle-stimulating hormone receptor，F(xiàn)SHR）基因（0～42%）、骨形成蛋白15（monoclonal antibody to bone morphogenetic protein 15，BMP15）（0～10.5%）、NOBOX（0～6.2%）、FOXL2（0～2.9%）、轉(zhuǎn)化生長因子受體3（transformation growth factor beta receptor Ⅲ，TGFBR3）（0～1.8%）、周期素依賴性激酶抑制因子1B（cyclindep endent kinase inhibitor 1B，CDKN1B）（0～1.5%）、FOXO3A（1.3%～13.2%）等[6]。

1.2 醫(yī)源性因素

放化療、手術(shù)等是導(dǎo)致POF 常見的醫(yī)源性因素。育齡期女性癌癥患者中，卵巢毒性是其放化療、手術(shù)的主要生殖毒性作用。烷化劑化療藥物，如環(huán)磷酰胺，其代謝產(chǎn)物可以與原始卵泡DNA 交聯(lián)，抑制原始卵泡DNA 合成，導(dǎo)致原始卵泡DNA 雙鏈斷裂，從而誘發(fā)P63 介導(dǎo)的原始卵泡細(xì)胞凋亡過程[7]。鉑類化療物，如順鉑，可以與原始卵泡DNA 共價結(jié)合，形成鏈內(nèi)鏈間的DNA 交聯(lián)，導(dǎo)致原始卵泡DNA 在復(fù)制過程中發(fā)生斷裂，從而抑制原始卵泡DNA 轉(zhuǎn)錄及合成，但其在人原始卵泡中尚未表現(xiàn)出特異性毒性[7]。大鼠實驗表明，高劑量順鉑可以誘導(dǎo)休眠期原始卵泡過度激活，從而導(dǎo)致卵巢儲備功能丟失[8]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，在接受化療的癌癥患者中，卵巢常會出現(xiàn)皮質(zhì)間質(zhì)血管增厚和透明化[9]。近年來，卵巢囊腫發(fā)病率逐年增加，卵巢囊腫可導(dǎo)致卵巢分泌過多雄激素，引起機體內(nèi)分泌紊亂，手術(shù)為其最佳治療方式[10]。研究表明，腹腔鏡手術(shù)治療卵巢囊腫對機體損傷較小，且術(shù)后各項卵巢儲備功能指標(biāo)及卵巢狀況均優(yōu)于開腹手術(shù)[11]。

1.3 自身免疫性因素

卵巢是器官特異性和全身性自身免疫性疾病中常見的自身免疫攻擊靶點，可表現(xiàn)為POF、多囊卵巢綜合征、不明原因不孕或子宮內(nèi)膜異位癥等[12]。在POF 病例中，自身免疫性病因與淋巴細(xì)胞性卵巢炎、其他自身免疫性疾病及針對卵巢抗原的自身抗體有關(guān)[13]。大約20%的原發(fā)性卵巢功能不全患者（primary ovarian insufficiency，POI）曾被診斷為伴有其他自身免疫性疾病，常以甲狀腺疾病、腎上腺疾病及胰腺疾病為主，大約10%的Addison's 患者可逐步進(jìn)展為POI[14]。自身免疫性卵巢損傷可能與多種原因有關(guān)，包括T 細(xì)胞亞群的改變、T 細(xì)胞介導(dǎo)的損傷、產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞增多、效應(yīng)T 細(xì)胞/細(xì)胞毒性T 細(xì)胞下降及自然殺傷細(xì)胞毒性和數(shù)量的下降等[15]。

1.4 代謝因素

半乳糖血癥（galactosemia）患者體內(nèi)卵巢功能下降，但其具體機制尚不清楚。半乳糖血癥患者由于體內(nèi)缺乏 1-磷酸 -半乳糖尿苷轉(zhuǎn)移酶（galactose-1-phosphate uridyl transferase，GALT），使體內(nèi)半乳糖及其代謝產(chǎn)物堆積，從而導(dǎo)致卵巢細(xì)胞腫脹及功能障礙[16]。另外，半乳糖可以導(dǎo)致體內(nèi)活性氧化劑積累，如甲基乙二醇等可以阻斷谷胱氨酸氧化還原循環(huán)，從而破壞卵巢細(xì)胞[17]。先天性糖基化紊亂（congenital disorders of glycosylation，CDG）患者由于體內(nèi)PMM2 突變及N-糖基化缺陷影響卵泡的產(chǎn)生，繼而導(dǎo)致POF[18]。

1.5 卵泡液成分

卵泡液是卵母細(xì)胞與周圍細(xì)胞物質(zhì)交換和能量代謝的微環(huán)境，其代謝產(chǎn)物可以反映卵泡液內(nèi)環(huán)境狀況及卵母細(xì)胞代謝水平。卵泡液主要由外周顆粒細(xì)胞分泌物、周圍血管滲出液及某些跨越卵泡的血漿成分組成[19]，在卵母細(xì)胞成熟、卵泡壁破裂、受精及早期胚胎發(fā)育方面均起作用[20]。在卵泡發(fā)育過程中，氧自由基與清除劑的動態(tài)平衡狀態(tài)至關(guān)重要，當(dāng)活性氧（reactive oxygen species，ROS）過度積累時可以誘發(fā)氧化應(yīng)激，從而損傷卵泡細(xì)胞，影響卵泡發(fā)育及質(zhì)量[21]。研究發(fā)現(xiàn)，卵泡液中的外泌體miRNA 是攜帶遺傳信息的載體，參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞生長、分泌及生物合成等多個過程[22]。

1.6 環(huán)境因素

環(huán)境污染物嚴(yán)重威脅著人類的生殖健康，干擾生殖及內(nèi)分泌功能。研究表明，化妝品中鄰苯二甲酸鹽可以干預(yù)卵泡發(fā)育的不同階段，破壞卵巢功能，影響卵巢儲備[23]。另外，塑料制品釋放的雙酚A 可以導(dǎo)致原始卵泡減少，且不孕女性尿液中雙酚A 濃度與竇卵泡數(shù)目呈負(fù)相關(guān)[24]。香煙煙霧成分多環(huán)芳烴可通過顆粒細(xì)胞表面芳香烴受體激活促凋亡因子BAX 及細(xì)胞色素P450，進(jìn)而導(dǎo)致卵巢生殖細(xì)胞減少[25]。

1.7 感染因素

某些病毒感染，如腮腺炎病毒、巨細(xì)胞病毒等均可能會損害卵巢功能，誘發(fā)POF。另外，研究發(fā)現(xiàn)，感染艾滋病病毒的女性患者出現(xiàn)了卵巢功能受損表現(xiàn)，但并沒有證據(jù)表明人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染病史、HIV 病毒載量及CD4+細(xì)胞數(shù)量與卵巢儲備能力改變存在直接關(guān)聯(lián)[26]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒可以通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）的普遍表達(dá)感染卵巢、子宮、陰道及胎盤等影響女性生殖功能，導(dǎo)致卵巢功能減退、不孕、月經(jīng)紊亂及胎兒窘迫等[27]。

1.8 心理因素

心理壓力，如焦慮、悲傷、恐懼等負(fù)面情緒可以導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂，繼而引發(fā)POF。動物實驗表明，與正常組相比，心理應(yīng)激引起的POF大鼠腺體組織重量明顯減輕及卵巢組織發(fā)生了明顯損傷[28]。

1.9 特發(fā)性因素

目前，臨床上大多數(shù)POF 患者尚未發(fā)現(xiàn)明確病因。

2 POF 診斷

目前，已有多種檢測方法可以評估卵巢儲備能力，包括評估基礎(chǔ)卵巢功能（如竇卵泡計數(shù)、抗米勒管激素水平）和對刺激的反應(yīng)性[如氯米芬刺激試驗、促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）拮抗藥刺激試驗]等[1]。連續(xù)兩次間隔4～6 周測量FSH＞40 U/L 伴E2水平下降，可以診斷為POF[1]。卵巢功能衰竭越嚴(yán)重，F(xiàn)SH 水平越高。另外，由竇卵泡顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的二聚體糖蛋白抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）可以抑制成年女性原始卵泡募集及竇卵泡發(fā)育，防止卵泡過度耗竭；AMH 水平不隨月經(jīng)周期改變，但隨年齡增長逐漸下降且與超聲觀察下的竇卵泡數(shù)目高度相關(guān)，在POF 患者中，AMH水平很低或可以忽略不計[29-30]。

3 POF 治療策略

對大多數(shù)POF 患者而言，尚未出現(xiàn)切實有效的方法來恢復(fù)卵巢功能；POF 臨床診治最關(guān)鍵的是早發(fā)現(xiàn)、早診斷，盡早地保護(hù)和利用殘存生育力。

3.1 激素替代治療

有研究表明[31]，POF 患者由于低雌激素狀態(tài)導(dǎo)致的低骨密度與骨折風(fēng)險增加相關(guān)；同時，進(jìn)一步研究表明，接受激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）的POF 患者骨折發(fā)病率顯著下降[32]。另外，研究發(fā)現(xiàn)，雌激素缺乏可以引起女性認(rèn)知能力下降，增加癡呆風(fēng)險[33]；動物實驗表明，雌激素通過增強突觸可塑性和減少與阿爾茨海默病進(jìn)展相關(guān)的β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[34]。

5%～10%的POF 患者可以自然妊娠[35]，但由于血清中持續(xù)升高的黃體生成素（luteinizing hormone，LH）導(dǎo)致生長過程中的卵泡過早黃體化，降低了自發(fā)排卵和對卵巢刺激的反應(yīng)[36]。HRT 可以抑制血清中LH 水平，減少由LH 長期升高引起的卵泡不恰當(dāng)黃體化，從而提高排卵率；也可以通過抑制長期升高的FSH水平，下調(diào)卵泡顆粒細(xì)胞FSH 受體，增強對外源性促性腺激素的反應(yīng)[36-37]。

3.2 干細(xì)胞療法

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的蓬勃發(fā)展，干細(xì)胞治療POF 的研究日益增加。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）是一種具有多能性和低免疫原性的成體干細(xì)胞，廣泛存在于骨髓微環(huán)境中，具有自我更新和分化能力[38]。BMSCs 可以分泌血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）、肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）等促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)[39]。研究發(fā)現(xiàn)，在化療誘導(dǎo)的POF 小鼠模型中，BMSCs 可以減少順鉑誘導(dǎo)的顆粒細(xì)胞凋亡，重新激活卵泡細(xì)胞[40]。但BMSCs 移植后存活率低、分化能力有限，尚未廣泛應(yīng)用于臨床，治療有效性仍待研究。

3.3 脫氫表雄酮

脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）主要由腎上腺分泌，是卵巢合成甾體激素的重要前體物質(zhì)[41]。DHEA 可以促進(jìn)體內(nèi)雌激素合成，提高HPO 軸刺激敏感性，促進(jìn)優(yōu)勢卵泡發(fā)育與成熟，提高卵母細(xì)胞質(zhì)量；DHEA 還可通過參加免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，如調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞類型、平衡輔助T 細(xì)胞（helper T cell，Th）1/Th2 免疫應(yīng)答等調(diào)節(jié)卵巢免疫改善卵巢功能，但其具體機制仍需進(jìn)一步研究[42]。另外，現(xiàn)有證據(jù)不足以支持推薦POF 患者常規(guī)使用DHEA[43]，僅少數(shù)生殖中心將DHEA 用于改善卵巢反應(yīng)性[44]。

3.4 生長激素

生長激素（growth hormone，GH）是一種由腦垂體前葉嗜酸性細(xì)胞分泌的單一肽鏈蛋白質(zhì)激素，可以直接作用于卵巢刺激卵泡細(xì)胞生長發(fā)育，也可以直接或間接刺激卵巢組織產(chǎn)生IGF 促進(jìn)卵泡發(fā)育[45]。另外，GH 可以顯著降低異常ROS 水平，減輕氧化應(yīng)激，增強線粒體功能，保護(hù)顆粒細(xì)胞凋亡[45]。在接受體外受精（in vitro fertilization，IVF）治療的卵巢反應(yīng)不良患者中，預(yù)先給予GH 可以降低體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，改善卵母細(xì)胞質(zhì)量和IVF 結(jié)局[46]。研究表明，補充生長激素可以顯著提高臨床妊娠率及活產(chǎn)率[47]。

3.5 抗氧化劑

線粒體是卵母細(xì)胞中最豐富的細(xì)胞器，產(chǎn)生約90%的氧化代謝產(chǎn)物，并通過抗氧化防御機制將ROS轉(zhuǎn)化為非活性狀態(tài)，線粒體功能正常是卵母細(xì)胞健康高質(zhì)量生長基礎(chǔ)[48]。當(dāng)線粒體功能異常時，大量ROS產(chǎn)生，損傷線粒體DNA，引起卵母細(xì)胞凋亡或死亡?？寡趸瘎┤缤屎谒氐?，可以清除卵巢成熟和排卵過程中釋放的ROS，從而保護(hù)卵母細(xì)胞及顆粒細(xì)胞[49]。

3.6 中醫(yī)治療

中醫(yī)認(rèn)為，腎精虛虧、精虛血少是導(dǎo)致POF 的根本原因[50]，腎虛為其主要病機，肝脾心虛為其主要影響因素，“瘀”為其重要病理環(huán)節(jié)[51]。因此，中醫(yī)治療常以補腎填精為主，兼以補血活血、疏肝健脾?；钛鏊幬锱湮檠a腎藥物可以抑制抗卵巢抗體對卵巢細(xì)胞的免疫損傷，提高排卵率。此外，研究表明，針灸可以激活大腦多巴胺系統(tǒng)，調(diào)節(jié)HPO 軸功能，調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)[52]。

4 小結(jié)

POF 是一種病因復(fù)雜的生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，主要問題是不孕及低雌激素癥狀。激素替代治療是其主要治療方式，可以緩解雌激素缺乏癥狀及降低心血管疾病及骨質(zhì)疏松風(fēng)險，提高生活質(zhì)量。對POF 患者而言，早期發(fā)現(xiàn)并運用激素替代治療及多種預(yù)防處理藥物，最大程度利用患者生育能力，至關(guān)重要。