中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌損傷的研究進(jìn)展*

劉 洋 梁 群 李鶴然 劉雨默 于佳琪

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150040）

膿毒癥（sepsis）是指由于機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)失控導(dǎo)致的嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多器官功能障礙的疾病綜合征[1]。膿毒癥的發(fā)病率和死亡率逐年升高，成為全球性復(fù)雜疾病之一及重癥患者死亡的首位原因，每年約有膿毒癥患者3 000萬(wàn)例，死亡人數(shù)高達(dá)600多萬(wàn)[2]。心功能不全、心肌抑制等是膿毒癥患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，心肌損傷也是誘導(dǎo)多個(gè)器官衰竭的關(guān)鍵因素，膿毒癥合并心肌損傷，可加重患者病程進(jìn)展、增高臟器衰竭和死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。臨床上約40%～60%的膿毒癥患者伴有不同程度的心功能障礙[4]，膿毒癥合并心臟功能異常患者病死率高達(dá)50%～70%[5]。治療膿毒癥心肌損傷是膿毒癥治療的重要部分，本文對(duì)近年來(lái)膿毒癥心肌損傷的病因病機(jī)、辨證分型及中藥單味藥及有效提取物、中藥復(fù)方湯劑、中成制劑及針灸等中醫(yī)藥特色治療進(jìn)行了總結(jié)，綜述如下。

1 膿毒癥心肌損傷的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)對(duì)膿毒癥及膿毒癥心肌損傷沒(méi)有明確的定義，根據(jù)膿毒癥的臨床表現(xiàn)及發(fā)病特點(diǎn)，將其歸為“傷寒”“溫病”范疇，并根據(jù)“溫病”“傷寒”等相關(guān)理論對(duì)其病因病機(jī)進(jìn)行探討。劉清泉教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為膿毒癥基本病機(jī)是正虛毒損、絡(luò)脈瘀滯，病因可分為“外來(lái)之毒”和“內(nèi)生之毒”，六淫、疫癘之邪氣為外來(lái)之毒，熱、瘀、痰等病理產(chǎn)物為內(nèi)生之毒[6]。王今達(dá)教授[7]將膿毒癥病因病機(jī)概括為邪毒入侵或各種創(chuàng)傷導(dǎo)致正邪交爭(zhēng)，正氣耗傷，邪毒阻滯，正虛邪實(shí)。根據(jù)中醫(yī)的“整體觀”出發(fā)，人是一個(gè)有機(jī)整體，各臟腑病變的同時(shí)也會(huì)影響心臟，膿毒癥病情進(jìn)展中，心肌損傷作為重要部分，其病機(jī)也不例外。因此，膿毒癥心肌損傷基本病因病機(jī)為毒、瘀、虛交互為患，主要由于身體正氣不足，外邪侵襲，入里化熱，耗氣傷陰；正氣虛弱，邪毒內(nèi)陷，絡(luò)脈氣血運(yùn)行不暢，導(dǎo)致毒熱、瘀血、痰濁內(nèi)阻，瘀阻脈絡(luò)，進(jìn)而令臟器受邪而損傷，誘發(fā)本病[8-9]。

2 膿毒癥心肌損傷的辨證分型

中醫(yī)認(rèn)識(shí)疾病和治療疾病的基本原則為辨證論治。中西醫(yī)結(jié)合學(xué)者代表王今達(dá)教授[7]通過(guò)大量臨床驗(yàn)證，總結(jié)并提出了對(duì)膿毒癥治療應(yīng)采取“三證三法”?！叭C”主要包括熱毒證、瘀血證、虛證，其治法包括清熱解毒、活血化瘀、扶正固本。李銀平教授等[10]則在“三證三法”的基礎(chǔ)上予以補(bǔ)充，進(jìn)一步提出“菌毒并治”，并歸結(jié)為“四證四法”，兼顧其受累病位，輔以臟腑分治，分為毒熱證、血瘀證、急性虛證、腑實(shí)證。近年來(lái)，有學(xué)者總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)，并通過(guò)對(duì)臨床膿毒癥心肌損傷患者觀察，從衛(wèi)氣營(yíng)血辨證角度出發(fā)，將其分為衛(wèi)分證、氣分證、營(yíng)分證和血分證。石玉君[11]通過(guò)收集182例膿毒癥心肌損傷患者入院四診信息及癥狀進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并分析證型，發(fā)現(xiàn)膿毒癥心肌損傷在臨床中常見(jiàn)證型為氣虛血瘀痰阻證、痰熱阻閉證、陰虛熱結(jié)血瘀證和陽(yáng)虛痰濕內(nèi)阻證。

3 中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌損傷

3.1 單味中藥及其有效提取物 目前國(guó)內(nèi)外研究的治療膿毒癥心肌損傷的中藥單體多集中在其有效提取物的動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)階段，其作用也多集中于抗炎、活血、化瘀、扶正等。紅花，味辛，性溫，歸心、肝經(jīng)，活血通經(jīng)，散瘀止痛。紅花提取物（CTF）治療脂多糖（LPS）處理的H9c2細(xì)胞能顯著抑制TNF-α、FAS-1、FAS、FADD、Caspase-8、BID和t-BID的表達(dá)，同時(shí)激活抗凋亡蛋白、Bcl-2和p-Bad，并下調(diào)Bax、細(xì)胞色素c、Caspase-9、Caspase-3和凋亡誘導(dǎo)因子的表達(dá)，CTF通過(guò)IGF-1途徑阻止了LPS誘導(dǎo)的凋亡反應(yīng)，從而保護(hù)心肌細(xì)胞[12]。

三七，甘、微苦，溫，歸肝、胃經(jīng)，散瘀止血，消腫定痛。其提取物三七皂苷R1（NG-R1）具有抗炎、抗氧化和抗凋亡的特性。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠中，NG-R1與雌激素受體α（ERα）和PI3K/PKB（Akt）信號(hào)的激活密切相關(guān)，NG-R1可通過(guò)激活ERα誘導(dǎo)PI3K/Akt信號(hào)通路，阻止NF-κB的激活，減輕了心肌的促炎狀態(tài)和凋亡應(yīng)激，達(dá)到保護(hù)心肌的作用[13]。

丹參，味苦，微寒，歸心、肝經(jīng)，活血祛瘀，涼血消癰，清心除煩，通經(jīng)止痛。丹參中分離的二萜醌類(lèi)化合物丹參酮ⅡA，經(jīng)磺化而得到的水溶性物質(zhì)丹參酮ⅡA磺酸鈉（STS）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，STS能顯著緩解脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥兔的血流動(dòng)力學(xué)情況，通過(guò)抑制TNF-α和刺激IL-10調(diào)節(jié)過(guò)度炎癥，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子分泌，減輕心、肺和肝臟損害，起到多器官損傷的保護(hù)作用[14]。

人參，甘苦，平，歸肺經(jīng)、脾經(jīng)，益氣，生津，止渴。人參皂苷Re（GS-Re）是人參中含量最豐富的成分之一。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，在脂多糖造模前1周給小鼠灌胃給藥，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Re可改善內(nèi)毒素血癥小鼠iNOS和一氧化氮合酶之間的失衡，并阻斷NF-κB活化和隨后的心肌炎癥反應(yīng)，GS-Re的作用與雌激素受體（ERs）、PI3K/AKT信號(hào)和絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路密切相關(guān)，GS-Re在保留雌激素受體ERα、Erβ、p-Akt水平的同時(shí)，并抑制ERK1/2、JNK、P38的磷酸化，表明GS-Re的預(yù)處理能夠顯著減輕脂多糖誘導(dǎo)的心功能障礙和炎癥反應(yīng)[15]。

3.2 中藥復(fù)方湯劑 中藥復(fù)方湯劑注重藥物之間的相互配伍，根據(jù)患者不同階段不同癥狀，進(jìn)行辨證論治，在臨床實(shí)踐中得到較好的效果。升降散源于龔?fù)①t《萬(wàn)病回春》所載的內(nèi)府仙方，具有升清降濁，散風(fēng)清熱的作用，其藥物組成為大黃、蟬蛻、姜黃、僵蠶。升降散具有抗炎、解熱、抗病毒、抑菌、調(diào)節(jié)免疫、抑制變態(tài)反應(yīng)等作用，能提高機(jī)體非特異性免疫力及機(jī)體耐受不良損害的能力等[16]。趙雷等[17]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，升降散通過(guò)下調(diào)p38MAPK磷酸化水平及降低p-p38MAPK mRNA、IL-6 mRNA的表達(dá)，并且有效降低血清中心肌損傷標(biāo)志物心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnI）、B型利鈉肽（BNP）含量表達(dá)，對(duì)早期膿毒癥大鼠心肌損傷具有明顯改善作用。錢(qián)風(fēng)華等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中升降散可明顯降低TNF-α水平，對(duì)心肌病理變化具有改善作用，其機(jī)制可能是下調(diào)膿毒癥早期大鼠心肌p38MAPK的磷酸化水平，降低TNF-α mRNA和iNOS mRNA表達(dá)，減少Caspase-3水平，抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，達(dá)到改善膿毒癥心肌損傷。

黃連解毒湯出自王燾《外臺(tái)秘要》，主治三焦火毒熱盛之證，由梔子、黃連、黃芩、黃柏4味中藥組成?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃連解毒湯具有明顯的抗炎、抗內(nèi)毒素、抗菌等作用[19]。高潔等[20]通過(guò) 60例膿毒癥心肌損傷患者的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可有效改善cT-nI、IL-6、IL-8水平，對(duì)緩解患者臨床癥狀優(yōu)于單純西醫(yī)治療。石珊[21]從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究?jī)煞矫孢M(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯能降低膿毒癥心肌損傷患者的炎癥因子水平，臨床癥狀得到明顯改善，顯著提高患者的生活質(zhì)量，并對(duì)預(yù)后具有一定的積極作用。

血府逐瘀湯是王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》的代表方劑，為理血?jiǎng)?，具有活血化瘀，行氣止痛之功效，組方：桃仁、紅花、枳殼、甘草、柴胡、川芎、桔梗、赤芍、當(dāng)歸、生地黃、牛膝?，F(xiàn)代藥理研究證明，血府逐瘀湯具有抗缺氧、鎮(zhèn)痛、抗炎、降血脂、增強(qiáng)免疫、改善心肌缺血再灌注損傷、保護(hù)心肌等作用[22]。實(shí)驗(yàn)研究表明[23]，血府逐瘀湯可有效抑制腫瘤壞死因子-α、IL-6和IL-8的產(chǎn)生和中性粒細(xì)胞的積累，達(dá)到減少炎癥反應(yīng)，從而改善心臟功能和細(xì)胞凋亡的作用。

3.3 中藥制劑 大量基礎(chǔ)及臨床研究表明，中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌損傷取得了顯著效果。現(xiàn)已開(kāi)發(fā)出多種中藥制劑，其主要從扶正與活血兩方面治療疾病，具有高效性、毒性低等特點(diǎn)，同時(shí)也具有較高的靶向性。血必凈注射液是紅花、丹參、赤芍、川芎、當(dāng)歸等提取而成，具有潰散邪毒、活血化瘀、清熱涼血的功效。廖云海等[24]對(duì)膿毒癥心肌損傷患者，在給予基礎(chǔ)治療以外加用血必凈注射液，臨床觀察表明血必凈組治療后cTnI、NT-proBNP、CK-MB水平顯著低于對(duì)照組，超聲心動(dòng)圖示LVEF、CI較對(duì)照組均改善，表明血必凈注射液在保護(hù)膿毒癥心肌損傷方面具有顯著作用。張宏偉等[25]通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液可以改善老年膿毒癥心肌損傷患者的cTnI、CK-MB、PCT、CRP水平，縮短住院時(shí)間，降低病死率，對(duì)心肌損傷具有較好的保護(hù)作用。

參附注射液為紅參、附片（黑順片）等中藥提取制成的中成藥注射劑，功效回陽(yáng)救逆，益氣固脫。沈琪琦等[26]通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，參附注射液可降低膿毒癥患者心肌損傷指標(biāo)血漿BNP水平，同時(shí)降低血清促炎介質(zhì)TNF-α、IL-6水平，減輕膿毒癥心肌損傷，改善臨床癥狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間。Po Xu等[27]報(bào)道，參附注射液通過(guò)上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，下調(diào)Bid、t-Bid和Caspase-9蛋白表達(dá)，對(duì)膿毒癥小鼠的線粒體形態(tài)損傷具有一定的改善作用，可抑制心肌細(xì)胞凋亡，減輕小鼠膿毒癥誘導(dǎo)的心肌損傷。

黃芪注射液主要為黃芪提取物，其功效為益氣養(yǎng)元，扶正祛邪，養(yǎng)心通脈，健脾利濕。研究表明[28]，黃芪注射液可有效降級(jí)膿毒癥心肌損傷患者血清中cTnI的水平，減輕心肌損傷情況，同時(shí)改善心功能。邵萍[29]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液可抑制JAK2和STAT3蛋白的高表達(dá)，阻斷JAK/STAT信號(hào)通路的傳導(dǎo)，降低促炎因子IL-6的釋放，促進(jìn)抑炎因子IL-10的水平，改善機(jī)體促炎/抑炎的不平衡狀態(tài)，改善膿毒癥心肌損傷情況。

醒腦靜注射液主要成分為麝香、冰片、郁金、梔子等中藥提取物，功效為清熱解毒，涼血活血，開(kāi)竅醒腦。胡丹丹等[30]通過(guò)觀察醒腦靜注射液對(duì)膿毒癥心肌損傷大鼠NF-κB信號(hào)通路的影響，研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液可通過(guò)抑制TNF-α的表達(dá)及調(diào)控NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，達(dá)到抑制膿毒癥炎癥和免疫反應(yīng)的作用，從而改善膿毒癥心肌損傷。王金華等[31]研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液可改善膿毒癥大鼠心肌線粒體形態(tài)改變，顯著降低心肌線粒體氧化應(yīng)激及相關(guān)MDA、NO、iNOS的水平，同時(shí)提高心肌線粒體SOD水平，增強(qiáng)清除氧自由基的能力，達(dá)到保護(hù)膿毒癥大鼠心肌線粒體的作用，改善心肌損傷。

3.4 針灸 除了中藥單味藥、中藥復(fù)方湯劑、中藥制劑等治療外，針灸治療膿毒癥心肌損傷也具有顯著效果，同時(shí)能解決重癥患者口服中藥湯劑的困難性及藥物的副作用等問(wèn)題。孫芳園等[32]通過(guò)臨床觀察，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)膿毒癥心肌損傷患者以電針刺激雙側(cè)內(nèi)關(guān)、合谷、足三里、膈俞、三陰交、血海、神門(mén)、太沖等穴位，每日2次，每次30 min，結(jié)果表明可以顯著改善 miRNA-133a、Bcl-2、Caspase-3、TNF-α、IL-6的表達(dá)水平，降低血清中cTnT含量，并使LVEF以及APACHEⅡ評(píng)分均明顯改善，對(duì)膿毒癥心肌損傷患者具有重要的臨床意義。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明[33]，電針能明顯降低大鼠膿毒癥心肌損傷后6 h升高的促炎因子水平，膽堿能抗炎通路是電針心臟保護(hù)作用的主要機(jī)制之一，電針足三里穴對(duì)膿毒癥心肌損傷具有保護(hù)作用。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，由于膿毒癥心肌損傷發(fā)病機(jī)制的不明確性，西醫(yī)尚無(wú)明確治療方案，增加了臨床治療的難度。中醫(yī)認(rèn)為，膿毒癥心肌損傷基本病因病機(jī)為毒、瘀、虛交互為患，主要治法以扶正固本、清熱解毒通腑、活血化瘀為主。近年研究表明，中醫(yī)以辨證論治為指導(dǎo)，治病求本，具有改善患者臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)心肌功能等作用，阻止病情的繼續(xù)發(fā)展，提高了患者的生存率以及生存質(zhì)量，對(duì)膿毒癥心肌損傷的治療取得了顯著效果。