星蔞承氣湯治療急性缺血性腦卒中的效應(yīng)機制研究現(xiàn)況*

劉宏偉 王一戰(zhàn)，2△ 鄒憶懷

（1.北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京 101300；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700）

據(jù)調(diào)查中國腦卒中近30年來腦卒中的年齡標(biāo)化患病率和死亡率分別高達1 114.8/10萬人、114.8/10萬人年，盡管到2017年腦卒中年齡標(biāo)化傷殘調(diào)整生命年（每10萬人）下降33.1%，但仍是導(dǎo)致死亡的主要原因[1-2]，是需要關(guān)注的重大疾病。中醫(yī)學(xué)認為，中風(fēng)病早期會出現(xiàn)大便干結(jié)或不通以及面部烘熱、舌紅苔黃膩、脈弦滑等一派“腑氣不通”及“痰熱”之象，現(xiàn)代著名醫(yī)家王永炎院士提出中風(fēng)病“痰熱腑實證”，針對該證候提出了以星蔞承氣湯為主方的“化痰通腑”治療原則，且療效顯著[3]，本文將對星蔞承氣湯治療急性腦卒中的效應(yīng)機制進行綜述，以期為進一步探討其效應(yīng)機制提供研究思路。

1 星蔞承氣湯治療中風(fēng)病痰熱腑實證中醫(yī)理論研究進展

1.1 痰熱腑實證的證候特點及病因病機

急性缺血性卒中，中醫(yī)屬中風(fēng)病，病機為在本為肝腎陰虛、氣血衰少，在標(biāo)為風(fēng)火相煽，痰濕壅盛，瘀血阻滯，氣血逆亂，而王永炎院士在長期臨床實踐工作中發(fā)現(xiàn)中風(fēng)病的各個階段都容易出現(xiàn)腑氣不通證，尤其是在中風(fēng)病急性期。通過對大量中風(fēng)病患者癥狀特點觀察和總結(jié)，發(fā)現(xiàn)一大部分中風(fēng)患者會在發(fā)病之初（24～72 h）就會出現(xiàn)大便不通的情況，也有一些患者會在發(fā)病后3～5 d出現(xiàn)大便秘結(jié)或不通、紅舌或暗紅舌、黃（厚）膩苔、弦滑脈等一派痰熱腑實之象，現(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)在證候演變過程中，痰熱腑實證是急性缺血性中風(fēng)急性期常見的關(guān)鍵證候[4]。中風(fēng)病發(fā)病急驟、病情變化復(fù)雜，病因病機隨病情發(fā)展也一直發(fā)生動態(tài)演化，中風(fēng)病發(fā)病之初通常以風(fēng)、火、痰、瘀為主要病因病機，且以風(fēng)邪為主，但隨病情發(fā)展變化，風(fēng)邪漸弱，痰、瘀之邪更重，郁而生熱，繼而阻滯氣血經(jīng)脈不通，則出現(xiàn)半身不遂、言語謇澀等中風(fēng)病表現(xiàn)；邪氣阻于中焦，則氣機升降失常，氣血不能上升、濁氣不能下降，故腑氣不通，則開始出現(xiàn)腹脹滿、便秘、口臭等；痰熱之氣上涌，上擾清竅，則見惡心、喉間痰鳴甚則昏不識人等癥狀，而舌紅苔黃膩、脈弦滑等亦為痰熱腑實之象，形成了痰熱腑實證。即使部分患者素體為氣虛或陰虛體質(zhì)，但中風(fēng)病本身以風(fēng)、痰等為標(biāo)，亦可能因氣虛生風(fēng)、陰虛風(fēng)動等，進而風(fēng)痰上擾、風(fēng)痰瘀阻，再次阻于中焦，氣機逆亂，痰熱上擾、濁氣不下，亦可形成痰熱腑實證。及時識別并干預(yù)痰熱腑實證的形成和發(fā)展，對中風(fēng)病病勢的轉(zhuǎn)歸具有重要意義。

1.2 化痰通腑法的形成及星蔞承氣湯功效特點

金元時期醫(yī)家就已認為中風(fēng)病臟腑失調(diào)、氣機壅滯，腑氣不通，痰熱上擾，形成腑實證，進而應(yīng)用三化湯以通暢腑氣，對后世醫(yī)家應(yīng)用通腑法治療中風(fēng)病具有深遠影響[5]。至當(dāng)代名醫(yī)焦樹德在三化湯基礎(chǔ)上加入化痰、降濁、化瘀、通絡(luò)之品，而成三化復(fù)遂湯，治療中風(fēng)病中經(jīng)證或有向中腑轉(zhuǎn)化者。故“化痰通腑法”是在傳統(tǒng)“祛邪治則”和“化痰、攻下法”基礎(chǔ)上的繼承與發(fā)展。王永炎院士及其團隊在對大樣本的中風(fēng)病患者進行了系統(tǒng)的證候?qū)W觀察，總結(jié)了中風(fēng)病證候的演變規(guī)律，發(fā)現(xiàn)并提出中風(fēng)病“痰熱腑實證”的認識及治療，針對中風(fēng)病急性期有大便不通癥狀時，腑氣不通，濁邪上逆是關(guān)鍵病機，治療原則為化痰通腑，以調(diào)暢氣機為法，并以該法制定星蔞承氣湯為主方加減治療急性腦梗死，治療重在“通”“調(diào)”，在《黃帝內(nèi)經(jīng)》經(jīng)典理論指導(dǎo)下對中風(fēng)病“以通為治”提供了重要思路?；低ǜǖ拇矸絼┬鞘V承氣湯為治療中風(fēng)病的系列方藥之一。星蔞承氣湯是王永炎教授依據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》理論創(chuàng)制的方劑，由瓜蔞30～40 g，膽南星6～10 g，生大黃10～15 g（后下），芒硝10～15 g（沖服）和羌活6 g組成。方中全瓜蔞味甘、微苦，性寒，功在清熱化痰、理氣散結(jié)；膽南星味苦、微辛，性涼，歸肺、肝、脾經(jīng)，以息風(fēng)、化痰、清熱，配全瓜蔞功專清熱化痰，去中焦之濁邪；生大黃性寒味苦，故大黃后下以峻下熱結(jié)，蕩滌腸胃，通腑祛濁；芒硝軟堅散結(jié)，配合生大黃通降腑氣；四藥相配，清痰熱、通腑氣，切中病機，勢宏力專；最后配以羌活，味辛、苦而性溫，歸腎、膀胱經(jīng)，能通調(diào)全身上下氣機，以清瀉蕩滌濁熱邪毒于下，通經(jīng)升清宣竅于上，且羌活為風(fēng)藥可宣通氣血，以行氣化滯，燮理一身氣機升降，不可或缺，為全方之妙用。一般用1～3劑后，患者排出積糞，量多臭穢，而后神志多由恍惚轉(zhuǎn)清，癱肢好轉(zhuǎn)，黃膩苔漸化，如大便通下后，應(yīng)保持大便略稀，使患者大便次數(shù)維持在每日2～3次為宜。

綜上，星蔞承氣湯功效特點可總結(jié)為化痰行氣、通腑瀉濁，以使腑氣通暢、氣血得以敷布，經(jīng)脈通則半身不遂等癥狀好轉(zhuǎn)；另外體內(nèi)濁邪積滯得以清除，阻止氣血逆亂上犯腦竅，以防病情進展加重[6]。

2 星蔞承氣湯治療急性缺血性卒中的效應(yīng)機制

2.1 神經(jīng)保護機制

2.1.1 抗炎癥反應(yīng) 現(xiàn)代研究已表明，急性腦卒中的治療應(yīng)從神經(jīng)保護機制如炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及細胞毒性等方面入手。有研究發(fā)現(xiàn)高敏C反應(yīng)蛋白水平（hs-CRP）與顱內(nèi)動脈狹窄、卒中后不良預(yù)后等密切相關(guān)[7]，進而對缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展可能亦有影響。而星蔞承氣湯則能夠顯著降低中風(fēng)?。ㄌ禑岣瓕嵶C）患者的血漿hs-CRP水平，從而改善炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的腦組織損傷[8]，這可能是星蔞承氣湯的效應(yīng)機制之一。Wang等[9]也通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)策略進行分析及驗證，挖掘出22種關(guān)鍵活性成分可能通過調(diào)節(jié)參與炎癥免疫相關(guān)途徑的27個相應(yīng)靶點來改善中風(fēng)病痰熱腑實證。還有研究發(fā)現(xiàn)，星蔞承氣湯治療急性腦缺血并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），在取得顯著臨床療效的同時，亦能降低血清D-乳酸（D-L）和LPS的水平，提示星蔞承氣湯可能通過防止腸道LPS向血清移位，從而保護腸道黏膜屏障，減少D-L水平，最終起到改善急性腦缺血并發(fā)SIRS的效應(yīng)[10]。

2.1.2 神經(jīng)細胞修復(fù) 神經(jīng)細胞凋亡是卒中引起的主要損傷，凋亡神經(jīng)細胞對梗死面積大小起決定作用，抑制神經(jīng)細胞凋亡減少腦損傷，是腦卒中治療的重要靶點[11]。劉會賢等[12]研究還發(fā)現(xiàn)星蔞承氣湯能夠通過上調(diào)膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、神經(jīng)生長因子（NGF）和神經(jīng)生長相關(guān)蛋白-43（GAP-43）、突觸后致密物-95（PSD-95）表達，促進神經(jīng)元突觸的重塑作用，且星蔞承氣湯對腦組織缺血早期影響更顯著，提示星蔞承氣湯通過神經(jīng)保護機制起到改善神經(jīng)功能受損的療效，且符合中醫(yī)“急則治標(biāo)”原則。近來研究發(fā)現(xiàn)[13]，星蔞承氣湯能夠縮小急性腦缺血大鼠模型的梗死面積、提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）濃度，即通過激活CREB-BDNF通路起到保護腦缺血組織作用。王駿等[14]應(yīng)用星蔞承氣湯，能降低急性腦梗死（痰熱腑實證）患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平，提示星蔞承氣湯能減輕神經(jīng)細胞的損傷程度，抑制神經(jīng)細胞炎性因子，進而促進臨床證候和神經(jīng)功能的恢復(fù)。而基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)策略，也提示星蔞承氣湯治療急性腦梗死可能為抑制氧化應(yīng)激、抗細胞凋亡等機制，這均為進一步機制研究提供了依據(jù)和思路[15]。

2.2 血流動力學(xué)及血液流變學(xué)相關(guān)機制

當(dāng)血壓在一定范圍內(nèi)波動時，機體通過調(diào)節(jié)腦小血管口徑來維持腦血流量相對恒定，從而防止腦組織出現(xiàn)低灌注或過度灌注，這就是腦血流自動調(diào)節(jié)功能（CA）[16]。急性腦卒中后常出現(xiàn)血壓波動，CA功能對維持血流穩(wěn)定和腦組織灌注等有重要作用，而且與腦卒中的嚴(yán)重程度相關(guān)[17]。研究顯示，血脂中低密度脂蛋白膽固醇升高是急性腦梗死患者CA受損的相關(guān)危險因素，也是影響血黏度的重要因素，因此基于血流動力學(xué)和血液流變學(xué)也可能成為腦卒中的治療靶點?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用星蔞承氣湯或加味星蔞承氣湯治療急性缺血性腦卒中，均療效顯著，同時能夠降低血脂水平及血漿黏度和纖維蛋白原水平，從而降低血流阻力，改善循環(huán)，從而改善急性腦梗死患者的血液流變學(xué)[18]。高小林等[19]應(yīng)用加味星蔞承氣湯聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死療效顯著，而且能提高腦血流灌注，通過降低脈壓、提高大小動脈彈性指數(shù)等增加血管彈性，這可能是與改善患者血流動力學(xué)有關(guān)。

2.3 腦-腸軸與腸道菌群相關(guān)機制

2.3.1 腦卒中與腦-腸軸相關(guān)發(fā)病機制 近年來，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群組成及數(shù)量的變化可能影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提示了菌群-腸-腦軸的存在，通過腸道菌群、神經(jīng)、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)的相互作用形成微生物-腸-腦軸（MGB）[20]。既往研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后常出現(xiàn)胃腸道功能障礙，包括胃腸應(yīng)激性潰瘍、大便性狀改變等[21]，同時這些表現(xiàn)亦可能對大腦產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，或許與MGB調(diào)節(jié)有關(guān)。腸道菌群作為腦-腸軸的媒介，亦可能影響腦卒中的發(fā)病和預(yù)后。Chen等[22]研究表明缺血性腦卒中通過改變腸道菌群屬種從而引起腸道菌群失調(diào)，增加腸道通透性，破壞腸道屏障，觸發(fā)腸道菌群移位，而治療通過有效緩解腸道菌群失調(diào)和腦腸屏障破壞，可有效改善神經(jīng)功能，減少腦梗死及起其并發(fā)癥。Gut最新發(fā)表了一項研究，揭示了中風(fēng)與腸道菌群失調(diào)之間的雙向互作關(guān)系：缺血性腦卒中會迅速引發(fā)腸道菌群失調(diào)、腸桿菌科細菌過度生長，而這種菌群失調(diào)反過來會加重腦梗死[23]。腸道菌群與腦-腸軸均在不同層面影響著腦卒中，如在腦卒中危險因素包括高血壓、糖尿病、肥胖、血管功能障礙（動脈硬化）和年齡等方面，以及免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)機制等[24]。因此，這為腦卒中的治療提供了更多的新思路，同時也為相應(yīng)的療效機制探討拓寬了更多新領(lǐng)域。

2.3.2 化痰通腑法與腸道菌群 中醫(yī)學(xué)認為，中風(fēng)病在起病和發(fā)展過程中，容易由痰熱之邪形成腑實證候，進而歷代醫(yī)家通過觀察總結(jié)出“下法”以治療這種中風(fēng)病，到現(xiàn)代王永炎院士總結(jié)出化痰通腑法治療中風(fēng)?。ㄌ禑岣瓕嵶C）[25-26]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)亦發(fā)現(xiàn)，急性腦卒中后的便秘發(fā)生率達到48%，其中出血性卒中后便秘發(fā)生率為66%高于缺血性便秘的51%[27]；反之，便秘狀態(tài)也是缺血性卒中的獨立高風(fēng)險因素[28]，因此對早期便秘應(yīng)及時干預(yù)及預(yù)防。對于中風(fēng)病應(yīng)用“下法”“通下法”或“通腑法”等治療與腸道菌群相關(guān)的機制研究，大多為理論探討[29]，實驗研究尚不多見，僅劉霞等[30]應(yīng)用化痰通腑法治療腦梗死合并細菌性肺炎模型大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，較模型組比較，清熱化痰通腑法能使大鼠腸道厭氧菌群及大腸桿菌顯著減少（P＜0.05或P＜0.01）、乳酸桿菌顯著增加（P＜0.01），可見化痰通腑法能夠通過調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，改善疾病炎癥反應(yīng)、提高機體免疫力，這可能是該治法的機制之一。然而，基于中醫(yī)異病同治原則，我們還發(fā)現(xiàn)應(yīng)用中醫(yī)“下法”“溫下健脾”等治法，亦能通過改善腸道菌群分布，提高腸道屏障及免疫功能等，起到治療胃腸積熱證和膿毒癥等作用[31-32]。還有研究者通過改變患者飲食結(jié)構(gòu)如素食，或者應(yīng)用腸道清潔即灌腸等方法，能夠提高帕金森患者腸道菌群的多樣性，降低梭狀芽孢桿菌豐度，同時能改善癥狀且減少左旋多巴用藥劑量[33]。另外，乳糖醇改善便秘，也在一定程度上改善腸道菌群分布，特別是增加了雙歧桿菌[34]，這些或許都可作為中醫(yī)通腑法在腸道菌群層面的效應(yīng)機制的證據(jù)。

2.3.3 星蔞承氣湯與腸道菌群經(jīng)過上述內(nèi)容探討和總結(jié)，不難發(fā)現(xiàn)腦卒中與化痰通腑治療均與腸道菌群有一定聯(lián)系，推斷應(yīng)用星蔞承氣湯治療急性腦卒中痰熱腑實證的效應(yīng)機制可能亦與腸道菌群分布或腦-腸軸功能調(diào)節(jié)有關(guān)。目前，許多理論探討也認同這個觀點[35]。然而，近期研究發(fā)現(xiàn)[36]，腦梗死（痰熱腑實證）模型小鼠的腸道菌群α多樣性顯著降低，擬桿與變形桿菌門顯著增加，厚壁菌門顯著減少；血清胃動素含量升高，腦小膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞活化，血清炎癥因子水平升高，表明卒中后腸道菌群失調(diào)、微生物-腸-腦軸顯著紊亂。而經(jīng)過星蔞承氣湯治療后，調(diào)節(jié)了腸道菌群分布，降低了胃動素及炎癥因子表達，從而促進了微生物-腸-腦軸功能恢復(fù)，進而在腸道菌群、內(nèi)分泌、炎癥免疫反應(yīng)等多方面發(fā)揮腦保護作用，這也是目前基于腸道菌群層面對星蔞承氣湯治療急性腦卒中（痰熱腑實證）較為全面的效應(yīng)機制研究。

3 討論與展望

星蔞承氣湯是治療中風(fēng)?。ㄌ禑岣瓕嵶C）的經(jīng)典方藥，療效明確，因而其效應(yīng)機制研究是目前研究的重點和熱點。本文對星蔞承氣湯治療急性腦卒中，特別是腸道菌群層面的機制研究進行探討總結(jié)，星蔞承氣湯具有一定神經(jīng)保護作用，另外還能改善血液流變學(xué)及血流動力學(xué)，在腸道菌群層面，它能調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，改善腦-腸軸調(diào)節(jié)功能，這都成為目前星蔞承氣湯治療急性腦卒中的效應(yīng)機制現(xiàn)況。然而，星蔞承氣湯的療效機制研究有待進一步完善：首先，星蔞承氣湯的機制研究目前多為動物模型，特別是腸道菌群相關(guān)研究，考慮動物菌群分布與人類仍存在差異[37]，故以患者為研究對象或許更貼近臨床實際；其次，關(guān)于星蔞承氣湯的藥理機制研究目前還是以單藥研究為主，作為復(fù)方湯藥，其在煎煮過程中的化合作用不容忽視，未來可進一步分析復(fù)方整體的效應(yīng)機制；最后，腸道菌群及腦-腸軸等為目前研究熱點，然而針對星蔞承氣湯治療急性腦卒中的研究尚不多見，因此在將來的研究中，或許可著重以腸道菌群、菌群代謝產(chǎn)物及微生物-腸-腦軸功能等方面進行深入研究，以期為其能更安全、更有效地應(yīng)用于臨床治療提供更多層面的理論基礎(chǔ)。