基于中藥藥物警戒思想探討朱砂的合理使用

李高璽，時(shí) 磊

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 鄭州 450052)

中藥藥物警戒實(shí)踐的發(fā)生、發(fā)展過程，與我國(guó)先民對(duì)中藥“毒”的理解密切相關(guān)?！岸尽笔侵兴幩幮岳碚撆c用藥安全的重要核心，也是中藥發(fā)揮功效的關(guān)鍵。我國(guó)古人對(duì)藥物“毒”的認(rèn)識(shí)與記載延續(xù)至今。張冰等[1]認(rèn)為，中藥藥物警戒的實(shí)踐，主要包括藥物的“識(shí)毒-用毒-防毒-解毒”四個(gè)方面。傳統(tǒng)中藥中的“毒”，分為兩個(gè)方面，廣義的“毒”和狹義的“毒”，其中廣義“毒”包含狹義中“毒”，如對(duì)廣義“毒”的認(rèn)知，傳統(tǒng)中醫(yī)藥典籍常將其分為4個(gè)方面[2]：①“毒”是藥物的總稱，如 “神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒”，這里的“毒”指的是藥[3]；②“毒”是藥物的偏性，如張景岳認(rèn)為“藥以治病，因毒為能”[4]；③“毒”是造成人體傷害的物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)，也特指狹義的“毒”，隋代醫(yī)家巢元方認(rèn)為“凡藥物云有毒及有大毒者，皆能變亂，于人為害，亦能殺人”[5]，此處的“毒”表示藥物所含的毒性物質(zhì)；④“毒”是指藥物的烈性程度，如《中華本草》將中藥分級(jí)為極毒、大毒、有毒、小毒等[6]，《素問·五常政大論》載：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九?！盵7]明清本草典籍中對(duì)于中藥毒性的分級(jí)延續(xù)了《證類本草》的記載，將藥物毒性級(jí)別分為大毒、有毒、小毒、微毒[13-14]。說明早在數(shù)千年前，古代醫(yī)藥家就將不同的藥物按照其毒性強(qiáng)弱分級(jí)，提出了毒性藥物臨床使用的內(nèi)涵，這些理論指導(dǎo)著后世臨床的合理用藥。

朱砂，又稱丹砂、辰砂，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品。朱砂為硫化物類礦物辰砂族辰砂，主含硫化汞(HgS)。中醫(yī)認(rèn)為朱砂其味甘微寒，有毒，歸心經(jīng)。朱砂能清心鎮(zhèn)驚安神、明目解毒，臨床中常被用于治療心悸易驚、失眠多夢(mèng)等心火亢旺之癥[8]，被廣泛用于臨床治療各類疾病，像安宮牛黃丸、天王補(bǔ)心丸等安神類制劑中均含有朱砂。現(xiàn)代藥理毒理學(xué)研究表明，朱砂產(chǎn)生毒性的主要原因是其中含有的硫化汞，硫化汞具有較強(qiáng)毒性，當(dāng)人體長(zhǎng)期服用朱砂及其成方制劑時(shí)，會(huì)造成汞元素在體內(nèi)蓄積，進(jìn)而產(chǎn)生毒副作用。在朱砂的認(rèn)識(shí)及使用歷程中，中國(guó)古代醫(yī)藥學(xué)家對(duì)于朱砂毒性的合理使用進(jìn)行過很多探索。中醫(yī)從開始使用朱砂到發(fā)現(xiàn)朱砂的“毒”，經(jīng)歷了很長(zhǎng)的時(shí)間?，F(xiàn)階段，臨床中如何安全合理使用朱砂是一個(gè)值得關(guān)注的問題。本研究在傳統(tǒng)中藥藥物警戒思想指導(dǎo)下，基于“識(shí)毒-用毒-防毒-解毒”警戒實(shí)踐，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)記載探究“識(shí)、用、防、解”朱砂“毒”的警戒思想；對(duì)朱砂臨床合理應(yīng)用提出探索性思考，以期對(duì)臨床合理使用朱砂及其復(fù)方制劑提供參考。

1 識(shí)朱砂

1.1 古代沿革

中藥藥物警戒思想中的“識(shí)毒”過程經(jīng)歷了不少波折，但經(jīng)過不斷深入和完善，越來越客觀，對(duì)于藥物朱砂毒性的認(rèn)識(shí)也是如此。朱砂的使用歷史非常悠久，《神農(nóng)本草經(jīng)》載：“丹砂，味甘，微寒，無毒，主身體五臟百病，養(yǎng)精神，安魂魄，益氣，明目?！盵9]該書認(rèn)為朱砂無毒，主要原因是秦漢時(shí)期，人們受到黃老學(xué)說影響，對(duì)于服餌成仙較為迷信，在此風(fēng)氣下，道士煉丹術(shù)盛行，朱砂是煉丹術(shù)士煉制仙丹的重要原料之一，在道家理論指導(dǎo)下，道士們認(rèn)為服餌仙丹可以長(zhǎng)生。受此思想的影響，人們對(duì)于朱砂毒性的認(rèn)識(shí)比較局限，這也是當(dāng)時(shí)社會(huì)風(fēng)氣的一種側(cè)面體現(xiàn)?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》是本草著作中對(duì)后世影響較大的一部典籍，書中關(guān)于藥物的闡述和總結(jié)深刻影響著后世的本草學(xué)者。

魏晉南北朝時(shí)期，煉丹服石之風(fēng)盛行，葛洪是東晉時(shí)期著名的道士、道醫(yī)兼道教學(xué)者，據(jù)《抱樸子內(nèi)篇》記載：“五石者，丹砂、雄黃、白礜、曾青、慈石也。”葛洪提出朱砂煅燒后會(huì)化成水銀，但對(duì)于朱砂化為水銀后會(huì)產(chǎn)生毒性無相關(guān)論述，多從朱砂功效方面探討，致使朱砂作為丹藥材料的一種被大范圍服食[10]。著名醫(yī)藥學(xué)家陶弘景，也認(rèn)為朱砂“無毒，益精神，悅澤人面，久服輕身神仙”[24]。但隨著認(rèn)識(shí)的深入，有個(gè)別醫(yī)家發(fā)現(xiàn)朱砂有毒，如《吳普本草》記載朱砂“有毒，能化朱成水銀”。

唐宋金元時(shí)期，本草典籍中對(duì)朱砂有毒的記載開始增多。如甄權(quán)言：“丹砂，大毒，若經(jīng)伏火及一切烹煉，毒等砒硇，服之必?cái)?。”[20]《日華子本草》載：“涼，微毒?！盵11]而認(rèn)為朱砂無毒的著作也較多，代表人物如唐慎微就認(rèn)為“丹砂，味甘，微寒，無毒”[12]。此時(shí)，關(guān)于朱砂有毒的觀點(diǎn)尚未完全統(tǒng)一，具有較大爭(zhēng)議。

明清時(shí)期的中藥藥物警戒思想已經(jīng)相對(duì)完善，明清時(shí)期醫(yī)藥典籍匯聚了歷代的藥物警戒思想之大成，為現(xiàn)代臨床安全合理用藥提供了借鑒和指導(dǎo)[13-14]。明清前期，國(guó)家繁榮昌盛，醫(yī)藥學(xué)取得了長(zhǎng)足發(fā)展。本草醫(yī)家對(duì)于藥物的認(rèn)識(shí)更加客觀，開始注重藥物安全，對(duì)于藥物毒性的認(rèn)識(shí)變得深刻。不少明代本草典籍，糾正了前人對(duì)于朱砂無毒的謬誤，開始統(tǒng)一記載朱砂具有毒性。如張景岳：朱砂“味微甘，性寒，有大毒?！盵4]陳嘉謨：“丹砂，味甘，氣微寒，生餌無毒，煉服殺人?！盵15]繆希雍：“丹砂本稟地二之火氣以生，而兼得乎天七之氣以成，色赤法火，中含水液，為龍為汞，亦曰陰精。七為陽火之少，故味甘微寒而無毒，蓋指生砂而言也?！盵16]汪昂認(rèn)為朱砂“多服令人癡呆”[17]；吳儀洛記錄朱砂“獨(dú)用多用，令人呆悶”[35]；李中梓指出“丹砂煉者大熱有毒，勿宜多用。自唐世太平日久，高粱之家，弗得其理，惑于方士，都致?lián)p身，習(xí)俗成風(fēng)，至今未己，斯民何辜，蒙此慘禍。吾愿好事者慎之。”[18]《本草綱目》《本草品匯精要》等書中都有服用朱砂、水銀致死的記錄[23]。此時(shí)，諸多醫(yī)家已不再迷信長(zhǎng)生不老，對(duì)朱砂“毒”有了客觀理性的認(rèn)識(shí)，是“識(shí)朱砂毒”的一大進(jìn)步[20]。

1.2 現(xiàn)代毒理研究

近現(xiàn)代中藥學(xué)將朱砂列為有毒中藥，警示臨床使用時(shí)忌火煅；現(xiàn)代藥理毒理研究也表明朱砂具有嚴(yán)重毒性。朱砂所含汞是人體非必需元素，當(dāng)長(zhǎng)期、大量服用朱砂或者接觸朱砂時(shí)會(huì)導(dǎo)致汞中毒。有研究發(fā)現(xiàn)，人體對(duì)甲基汞幾乎可完全吸收，造成嚴(yán)重蓄積[21]。朱砂的主要成分是無機(jī)汞，汞元素在pH=7、37 ℃ 的環(huán)境中與甲基物質(zhì)反應(yīng)能生成甲基汞，甲基汞具有劇毒，當(dāng)人內(nèi)服朱砂或含朱砂制劑時(shí)，就會(huì)增加甲基汞的中毒概率。當(dāng)汞元素進(jìn)入人體后，能透過生物膜進(jìn)入紅細(xì)胞，與血紅蛋白的硫基(-SH)相結(jié)合，隨血液循環(huán)進(jìn)入人體各組織器官中，人體臟腑中的肝腎、心臟、大腦和消化系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)在對(duì)汞元素代謝時(shí)都有可能蓄集汞[22]。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，口服朱砂后，朱砂的吸收半衰期為0.2 h，血液中出現(xiàn)汞元素的峰值時(shí)間為11 h，汞在人體內(nèi)半衰期為65～70天，可見服用朱砂后排泄緩慢，極易蓄積中毒，當(dāng)汞含量達(dá)到100 mg時(shí)，人體就會(huì)出現(xiàn)感覺障礙，嚴(yán)重者可出現(xiàn)神經(jīng)毒性，甚至出現(xiàn)循環(huán)衰竭導(dǎo)致死亡[19]。

經(jīng)呼吸道吸收汞蒸氣或朱砂煎煮內(nèi)服由胃腸道大量吸收等而導(dǎo)致的急性毒性是臨床常見汞中毒的原因，長(zhǎng)期口服朱砂及含朱砂制劑是汞蓄積性中毒的常見原因。急性汞中毒的表現(xiàn)有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)膿血便、少尿、無尿，甚至昏迷、死亡。當(dāng)汞內(nèi)服時(shí)間過長(zhǎng)導(dǎo)致蓄積中毒時(shí)，會(huì)造成蓄積中毒，引起口腔黏膜損傷、胃腸炎、神經(jīng)損害、腎功能損害等[33]。朱砂的蓄積毒性涉及神經(jīng)、肝腎、生殖、遺傳等，在神經(jīng)毒性方面，有學(xué)者通過大鼠灌胃實(shí)驗(yàn)，研究朱砂對(duì)腦組織中氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響，發(fā)現(xiàn)朱砂能降低大鼠腦組織中谷氨酸(Glu)、天門冬氨酸(Asp)、甘氨酸(Gly)、γ-氨基丁酸(GABA)和?；撬?Tau)含量，抑制大鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放[26]。還有研究表明，朱砂中的游離汞和可溶性汞能透過血腦屏障，在腦組織中蓄積，造成以中樞神經(jīng)損傷為主的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，分析原因可能是朱砂中的游離汞及可溶性汞進(jìn)入血液循環(huán)后，能抑制腦組織中 Na+-K+-ATP酶的活性，影響氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)合成，刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致腦部發(fā)生炎癥反應(yīng)[32]。

在肝腎毒性研究方面，當(dāng)對(duì)大鼠長(zhǎng)期灌胃朱砂后，會(huì)造成大鼠肝腎等器官發(fā)生病理學(xué)損傷，灌胃劑量增加后，大鼠器官損傷會(huì)加劇[25]。在生殖毒性方面，當(dāng)孕早期孕婦長(zhǎng)期服用朱砂在常規(guī)用量的5倍時(shí)，會(huì)對(duì)胎兒造成發(fā)育危害[27]。谷穎敏等[28]觀察朱砂對(duì)大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育的毒性影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)朱砂可影響雄性大鼠生育力和雌鼠著床與胎仔發(fā)育，長(zhǎng)期服用朱砂時(shí)，可抑制雄性大鼠造血功能和損傷肝功能。有學(xué)者在觀察朱砂對(duì)雄性大鼠精子活力及相關(guān)運(yùn)動(dòng)參數(shù)的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)服用朱砂后大鼠的精子活率、精子活力、有效精子數(shù)和精子密度均有所下降，表明服用朱砂，對(duì)雄性大鼠生育力有潛在的損害作用[29]。趙源等[30]使用倉鼠的骨髓細(xì)胞與 CHL 細(xì)胞經(jīng)行體內(nèi)外染色體畸變實(shí)驗(yàn)觀察朱砂遺傳毒性，發(fā)現(xiàn)朱砂能夠升高CHL 細(xì)胞染色體畸變率，具有量效關(guān)系。

很多資料證明朱砂具肝腎毒性，這是識(shí)朱砂“毒”的一大進(jìn)步。使用現(xiàn)代科技手段證明朱砂毒性具有重要的臨床意義，為朱砂臨床合理使用提供了參照。本研究認(rèn)為，現(xiàn)階段朱砂毒性研究還不夠完善，尚有許多問題要解決，如對(duì)于朱砂毒性機(jī)制研究缺乏系統(tǒng)性；肝腎毒性分子生物學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步深入。加之目前對(duì)朱砂毒的認(rèn)識(shí)常局限于將朱砂毒性歸同于硫化汞等汞化合物毒性[31]，觀察手段常集中于單獨(dú)使用朱砂的毒性，有夸大朱砂毒性的可能，造成誤解。故本研究認(rèn)為，對(duì)于朱砂毒性，我們需要辯證看待，結(jié)合古人使用經(jīng)驗(yàn)在臨床中合理使用朱砂。

2 朱砂的使用

在長(zhǎng)期客觀、深入的“識(shí)毒”后，古人發(fā)現(xiàn)，中藥的“毒”客觀存在。但通過不斷觀察和不斷實(shí)驗(yàn)，通過對(duì)藥物“毒”性的合理臨床應(yīng)用，在評(píng)估藥物風(fēng)險(xiǎn)效益之后，采用毒效并存的原則治病，可利用中藥的毒峻偏性矯正人體臟腑失調(diào)后的偏性，將中藥的“毒”轉(zhuǎn)化為“效”，這就是常說的“以毒攻毒”。因此，“毒效相存”的中藥在臨床中應(yīng)用十分普遍[1]，這也是中藥藥物警戒中的“用毒”實(shí)踐過程。如《本草綱目》中附方 11 000 余首，其中含有毒性中藥的方劑約占全部附方的20%[14],表明在中醫(yī)臨床中，使用毒性中藥可達(dá)到以毒攻毒的效果，這是中醫(yī)辨證論治思想的重要體現(xiàn)。由于中醫(yī)使用朱砂的歷程非常久遠(yuǎn)，對(duì)朱砂功效的記載也較多，本研究只摘錄了部分中醫(yī)藥典籍記載的朱砂功效,見表1。

年節(jié)省費(fèi)用235000×7.2=169.2萬元。以熱泵COP等于4計(jì)算，熱泵系統(tǒng)運(yùn)行成本10200000×0.85×0.95×0.22÷4×0.6≈45萬元，水泵等設(shè)備運(yùn)行費(fèi)用約為1.5萬/年。因此空壓機(jī)余熱泵聯(lián)用系統(tǒng)運(yùn)行后一年可節(jié)約122.5萬元。

表1 朱砂功效的本草記載

2.1 朱砂內(nèi)服

現(xiàn)代研究認(rèn)為，朱砂能降低大腦中樞神經(jīng)的興奮性，有鎮(zhèn)靜、催眠、抗心律失常、抗驚厥等功效[36]。小劑量使用朱砂能發(fā)揮抗焦慮、抗病毒、抗菌作用，外用又可抑殺皮膚真菌[37]。朱砂所含的硫元素是體內(nèi)蛋白質(zhì)及一些酶的組成部分；所含微量元素硒和鋅能提高人體的免疫功能，有抗衰老和抗慢性病作用[34]?！豆沤衩t(yī)方論》認(rèn)為：“朱砂具明之體，色赤通心，重能鎮(zhèn)怯，寒能勝熱，甘以生津，抑陰火之浮游，以養(yǎng)上焦之元?dú)?。”有?shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，每天對(duì)小鼠經(jīng)灌胃給藥朱砂0.01 g時(shí)，1周后再注射安納咖，其產(chǎn)生驚厥的平均時(shí)間比生理鹽水對(duì)照組推遲80 s；并且灌胃朱砂組大鼠腦電圖頻率減慢，波幅增大，表明朱砂可能有抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，與朱砂鎮(zhèn)心安神功效的相關(guān)記載相符[38]。

含朱砂的許多著名方劑，如安宮牛黃丸、紫雪丹、至寶丹、紫金錠等復(fù)方制劑至今仍用于臨床[39]。《太平惠民和劑局方》收載方劑 788 首，含朱砂的有 82 首；《證治準(zhǔn)繩·幼科》收載的2 271方劑中，有206首含朱砂[40]。建國(guó)后，多版藥典對(duì)朱砂及含朱砂中成藥復(fù)方制劑均有所收錄。經(jīng)典名方朱砂安神丸多用于心火亢盛、陰血不足之不寐證。原鐵等[41]通過觀察不同劑量朱砂安神丸水煎劑對(duì)小鼠睡眠時(shí)長(zhǎng)及大腦內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)含量的影響，發(fā)現(xiàn)朱砂安神丸具有良好的重鎮(zhèn)安神作用，主要機(jī)制是提高大腦內(nèi)GABA含量。王瑩[42]在研究朱砂安神丸拮抗創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙作用和作用機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)朱砂安神丸具有改善PTSD大鼠恐懼消退障礙的作用。朱砂安神丸既能下調(diào)LC內(nèi)的CRFR1水平，又能減弱 CeA內(nèi)CRF mRNA表達(dá)，降低了CRF對(duì)LC的興奮作用，從而下調(diào)了LC-NA的神經(jīng)功能。

2.2 拌衣和染衣

朱砂拌衣和染衣就是將藥物裹染朱砂，使朱砂附于藥物上，其目的在于通過協(xié)同增強(qiáng)藥物寧心安神的作用，如朱砂拌茯苓、遠(yuǎn)志等?！稖?zé)峤?jīng)緯》記載有：“朱砂染燈心?！?《本草害利》在“燈芯修治”條記載：“寧心，辰砂拌用?！盵43]《本草便讀》言：“拌入辰砂，驚煩可定。”不過朱砂掛衣用法僅適合于丸、散劑，因?yàn)樵摲N用藥方式既能保證朱砂發(fā)揮療效，又不至于實(shí)際使用中因朱砂量過大而中毒；須注意朱砂拌藥并不適用于煎劑，因?yàn)橹焐百|(zhì)重沉降，入藥后會(huì)沉底，高溫條件下可析出汞元素，引起汞中毒。

2.3 朱砂外用

毒性藥物外用時(shí)，不經(jīng)胃腸道吸收，會(huì)降低藥物毒性，不良反應(yīng)小，安全性高。朱砂外用時(shí)可發(fā)揮斂瘡、生肌等功效，主要用于治療瘡瘍和腫毒。白降丹、朱紅膏等藥物中均含有朱砂。

臨床上無論朱砂單用或復(fù)方使用，都是古人在防病治病實(shí)踐中的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。不過，基于現(xiàn)代理論，這種經(jīng)驗(yàn)總結(jié)缺乏準(zhǔn)確性和安全性，需要嚴(yán)謹(jǐn)看待。本研究認(rèn)為，結(jié)合古今記載，朱砂在復(fù)方制劑中的應(yīng)用價(jià)值已經(jīng)過深入探討，朱砂的藥物價(jià)值無法否定；只是朱砂在復(fù)方中的藥理作用機(jī)制尚不完全明晰，無法達(dá)成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。醫(yī)藥工作者需要緊隨現(xiàn)代科技發(fā)展，憑借更加完善的生物學(xué)指標(biāo)，可嘗試從多種機(jī)制，結(jié)合藥效和毒理等方面綜合評(píng)價(jià)朱砂的功效作用。

3 防朱砂毒

在“毒效相存”的藥物使用過程中，應(yīng)注重規(guī)避含毒性成分藥物的毒效風(fēng)險(xiǎn)，這就是中藥的“防毒”警戒，這些禁忌涵蓋了證候、配伍、炮制、劑量及療程、妊娠、服藥等[1]，古人對(duì)于使用朱砂的注意事項(xiàng)有不少記錄，如不要煅燒，注意炮制等，中藥傳統(tǒng)藥物警戒相關(guān)書籍也有充分記載。

3.1 生用防毒

前面敘述中提到，朱砂生用毒性相對(duì)較小，火煅后則會(huì)析出水銀，有劇毒?！独坠谥扑幮再x》記載：“丹砂，生者微寒無毒，煉者大熱有毒?！盵44]明代繆希雍認(rèn)為朱砂“用丹砂入藥，只宜生用，慎勿升煉，一經(jīng)火煉，餌之殺人”。

3.2 炮制防毒

臨床中，朱砂的藥用價(jià)值無法代替，但應(yīng)注意提高朱砂的有效性和安全性，減少朱砂使用時(shí)可能發(fā)生的毒性。預(yù)防朱砂毒性的主要方法是嚴(yán)禁生用，并采用水飛法炮制，下一步需結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)改進(jìn)朱砂的減毒方法，完善朱砂的炮制工藝。

4 解朱砂毒

實(shí)際使用中藥的過程中，有些中藥的固有毒性很難規(guī)避，即便施以充分的防毒警戒措施，稍有不慎，“毒效相存”的藥物就會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生傷害?！侗静莺份d：“凡藥有利必有害?！盵43]使用中藥時(shí)都有可能造成機(jī)體中毒。服用毒性藥物時(shí)，應(yīng)采取相應(yīng)的解毒措施，最大程度降低藥物不良反應(yīng)，這是中藥解毒思想的警戒實(shí)踐。我國(guó)古代醫(yī)家向來重視解毒警戒措施，并積極開展實(shí)踐，如“神農(nóng)嘗百草，日遇七十二毒，得荼而解之”。本草典籍中也記載有很多解毒方法，如《本草經(jīng)集注》：“半夏毒，用生姜汁，煮干姜汁并解之。”[24]《景岳全書》：“凡解諸藥毒者，宜以薺苨汁、白扁豆汁、綠豆汁、甘草汁、餳糖汁、米糖汁、蠶蛻紙燒灰，隨便用之，俱可解?！盵4]《本草綱目》對(duì)金石類有毒中藥有詳盡記載，其中有毒中藥共 33 種，并按照“微毒”“小毒”“有毒”分級(jí)[23]。在《本草綱目》中，李時(shí)珍從鑒別識(shí)藥、炮制減毒、用藥禁忌、配伍應(yīng)用、附方應(yīng)用五方面對(duì)前人用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了總結(jié)與更正[51]。

4.1 配伍減毒

《本經(jīng)逢原》載：“丹砂入火，則烈毒能殺人，急以生羊血、童便、金汁解之?！盵52]《吳普本草》記載朱砂 “畏磁石，惡硵水”，指出磁石能減輕或者消除朱砂毒性，硵水能降低或消除朱砂的療效；此后徐之才在《藥對(duì)》中記載朱砂“惡磁石，畏堿水，忌一切血”?！睹t(yī)別錄》《新修本草》《本草從新》等著作沿襲了這種說法。李時(shí)珍解釋這種相畏原因?yàn)椤暗ど爸反攀?、咸水者，水克火也”。根?jù)這種“相畏可能減緩朱砂毒性”的認(rèn)識(shí)，孫思邈擬定了“磁朱丸”，使朱砂磁石共用，以加強(qiáng)功效。《得配本草》記載朱砂畏車前、石韋、皂莢、決明、瞿麥、南星、烏頭、地榆、桑葚、紫河車、地丁、馬鞭草、地骨皮、陰地厥、白附子等。王啟銘等[53]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)探討朱砂安神丸的肝腎解毒物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)方中黃連和甘草能夠抑制朱砂肝腎毒性，解毒的主要成分可能是槲皮素、阿魏酸、甘草酸、甘草次酸、甘草苷等。在安宮牛黃丸配伍中，方中其他中藥組成能夠抑制炎性損傷和提高機(jī)體抗氧化能力，抑制安宮牛黃丸中朱砂所致的肝腎毒性[54]。周穎[55]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期大劑量服用朱砂，能引起汞在大鼠腎臟內(nèi)的蓄積，最終可造成腎組織損傷；研究還發(fā)現(xiàn)黃連與朱砂同用時(shí)，黃連能減輕朱砂的腎臟毒性程度，黃連中黃連堿和小檗堿是黃連減朱砂毒的物質(zhì)基礎(chǔ)，可減少大鼠血汞吸收，減少腎臟中汞蓄積；其可能的作用機(jī)制是通過抑制子IL-1β、TNF-α的表達(dá)，調(diào)節(jié)抗炎細(xì)胞因子IL-4、IL-10的表達(dá)。譚斅[56]研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素可改善HgCl2引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而減輕細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)Hg2+在肝腎的排出，緩解HgCl2致鵪鶉的肝臟和腎臟損傷。

4.2 微生物降解

現(xiàn)有研究表明，腸道菌群在體內(nèi)重金屬代謝、毒性反應(yīng)及排泄中的作用非常重要。以腸道菌群和藥物代謝基因?yàn)榘悬c(diǎn)的礦物藥微生物防毒與解毒機(jī)制，可能會(huì)成為今后重金屬分解研究的方向[50]。腸道中富含各種菌群，被認(rèn)為具有較大代謝毒性藥物的潛力；因其直接作用于宿主，對(duì)藥物代謝具有重要意義。腸道菌群既可調(diào)控宿主藥物代謝基因的表達(dá)，對(duì)宿主代謝毒性藥物的能力產(chǎn)生影響，又能在受到重金屬影響時(shí)，改變自身生物活性和代謝產(chǎn)物。有研究表明，腸道內(nèi)乳酸桿菌等益生菌對(duì)汞、鎘、鉛等重金屬具有較強(qiáng)的耐受性和結(jié)合能力。同時(shí)，鼠李糖乳桿菌能夠在孕婦血液中汞和砷水平升高時(shí)保護(hù)孕婦，使其機(jī)體免受傷害[57]。

解毒理論是中醫(yī)藥診治疾病的特色領(lǐng)域，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用朱砂，可通過合理配伍和人體菌群代謝減弱朱砂毒性，至于其作用機(jī)制，由于現(xiàn)代技術(shù)手段的局限，尚無法全部解釋其中機(jī)制，后續(xù)應(yīng)開展進(jìn)一步研究。

5 討論

朱砂使用歷史悠久、經(jīng)久不衰，說明其療效值得肯定，如《神農(nóng)本草經(jīng)》開篇第一味藥就是朱砂，并位列上品之首。但朱砂所含汞對(duì)人體確有很大危害，在越來越重視生命安全的今天，我們更應(yīng)該注重朱砂的合理使用。因此，在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論思想指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代藥理毒理研究方法，揭示朱砂毒性的可能作用機(jī)制，更好更安全合理地使用朱砂，十分重要。本研究認(rèn)為，在朱砂研究方興未艾時(shí)，對(duì)于朱砂毒性應(yīng)理性看待，應(yīng)結(jié)合古今研究，運(yùn)用“識(shí)毒-用毒-防毒-解毒”的藥物警戒思想，謹(jǐn)慎使用朱砂，盡最大可能減少朱砂不良反應(yīng)的發(fā)生，可以從以下方面入手。

5.1 控制用量和用藥療程

朱砂的毒副反應(yīng)與劑量及使用時(shí)間有關(guān)[58]。隨著對(duì)朱砂認(rèn)識(shí)的不斷深入，我國(guó)各版本藥典對(duì)于朱砂的臨床使用都有一定的警戒規(guī)定，本研究摘錄了歷代藥典對(duì)于朱砂使用的警戒記載。見表2。

表2 歷版中國(guó)藥典對(duì)于朱砂的警戒規(guī)定

臨床使用朱砂時(shí)，一些有頑固性失眠癥的患者，需要長(zhǎng)期服用朱砂安神丸、天王補(bǔ)心丹、柏子養(yǎng)心丸等含朱砂的安神制劑，極易造成汞在體內(nèi)蓄積，造成慢性腎功能損傷，此類患者需要嚴(yán)格把控使用時(shí)長(zhǎng)和使用劑量。陳田孜等[59]研究發(fā)現(xiàn)，單次灌胃小鼠給予朱砂粉，劑量較大時(shí)，未出現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)；但長(zhǎng)時(shí)間給藥會(huì)有毒性，表明朱砂的蓄積毒性較大。朱砂引起的汞累積會(huì)導(dǎo)致大鼠腎損傷、腎炎和輕微的腎纖維化[60]。隨著對(duì)朱砂毒性的認(rèn)識(shí)逐漸加深，服用朱砂時(shí)，控制劑量非常重要[33]，如梁愛華[61]提出朱砂內(nèi)服時(shí)間最好在1個(gè)星期之內(nèi)，再次使用時(shí)最好相隔3個(gè)月以上。臨床遇到此類患者時(shí)應(yīng)特別注意甄別，評(píng)估好風(fēng)險(xiǎn)后再使用朱砂及其制劑。

5.2 嚴(yán)格遵守朱砂制備服用方法

《本草衍義》云：“此物鎮(zhèn)養(yǎng)心神，但宜生使，煉服少有不作疾者。”[20]指出服用朱砂時(shí)務(wù)必生用，切勿煉服；同時(shí)還應(yīng)注意制備方法，水飛法是朱砂炮制的傳統(tǒng)方法。由于目前對(duì)于朱砂不同炮制方法的減毒作用的研究相對(duì)較少，在其他的、非傳統(tǒng)的炮制方法對(duì)朱砂的藥理作用、毒性影響研究尚不完全明確的情況下[62]，建議最好服用以傳統(tǒng)水飛法炮制的朱砂，對(duì)于朱砂掛衣的藥物不宜入湯劑。

5.3 注意患者體質(zhì)類型

《中國(guó)藥典》2020年版規(guī)定：“孕婦及肝腎功能不全者禁用?！敝嗅t(yī)講求“辨證論治”，不同人群由于體質(zhì)因素對(duì)朱砂吸收、排泄具有個(gè)體差異。幼兒、兒童生理功能發(fā)育尚未完全，為“稚陰稚陽”之體；肝腎功能不全患者代謝機(jī)能紊亂。這兩類患者使用汞產(chǎn)品后，更容易出現(xiàn)汞蓄積引起中毒。因此，本研究建議在使用含朱砂的中藥制劑時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估使用朱砂的風(fēng)險(xiǎn)和效益，若有替代朱砂的治療藥物時(shí)最好不使用朱砂；還要盡量減少朱砂在孕婦、肝腎功能不全及兒童患者中的用藥頻率及用量。

5.4 注重藥物配伍

臨床中，神經(jīng)衰弱和失眠患者需要長(zhǎng)期服用安神藥，在服用朱砂及含朱砂的中成藥時(shí)不宜與碘化物、溴化物，如溴化物、巴氏合劑、三溴合劑及含碘的中草藥、海帶、海藻等配伍同服。因?yàn)檫@兩者同時(shí)服用可在腸道內(nèi)生成碘化汞或溴化汞，毒性大增，易導(dǎo)致藥物性腸炎[63]。同時(shí)應(yīng)避免與含有甲基結(jié)構(gòu)的藥物，如茶堿、心得安等聯(lián)用，以防生成甲基汞引起中毒[64]。

綜上所述，朱砂發(fā)生不良反應(yīng)的原因主要是長(zhǎng)期使用、超量使用、患者個(gè)體差異等。本研究認(rèn)為，朱砂所含汞元素可能具有兩重性，其一汞元素可能是朱砂發(fā)揮作用的有效成分；另一方面汞元素又可能因過量使用產(chǎn)生毒性。在臨床實(shí)際使用朱砂及其復(fù)方制劑時(shí)，建議注意朱砂中汞對(duì)人體的毒性作用，根據(jù)臨床實(shí)際情況權(quán)衡利弊，合理使用，中病即止，切勿長(zhǎng)期及超量使用；還要注意重點(diǎn)監(jiān)控人群，并定期觀察其肝腎功能。總之，朱砂的安全合理使用問題不容忽視，應(yīng)通過“識(shí)毒-用毒-防毒-解毒”中藥警戒實(shí)踐，對(duì)朱砂安全隱患進(jìn)行分析，在臨床上采取防范朱砂中毒的措施，加強(qiáng)朱砂的臨床管理，防止不良反應(yīng)的發(fā)生。