使用機器學習建立慢性阻塞性肺疾病患者重度氣流受限風險預(yù)警模型研究

周麗娟，溫賢秀，呂琴，蔣蓉，吳行偉，周黃源，向超

據(jù)報道，全球有5.449億人患有慢性呼吸道疾病，大多數(shù)慢性呼吸道疾病患者死于慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）［1-2］。COPD嚴重影響患者的生活質(zhì)量，為家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔［3］，已成為21世紀危害人類健康的重要公共衛(wèi)生問題。氣流受限程度是判定COPD患者疾病嚴重程度的主要指標［4-5］，然而部分患者無法順利實施檢查獲得該指標，如咯血、氣胸、安置胸腔閉式引流管、心功能不全、主動脈瘤等有肺功能檢查禁忌證的患者，無法完成檢查體位和呼吸動作且配合度較差的患者，以及各種原因未定期隨訪的患者等。該項指標的缺失可能使COPD患者忽視重度氣流受限風險，導(dǎo)致不良預(yù)后。針對上述問題，建立預(yù)警模型以估計患者的重度氣流受限風險可能是一種替代方案。然而，目前少見有較佳預(yù)測性能及臨床應(yīng)用潛力的預(yù)警模型報道。因此，本研究構(gòu)建了基于機器學習的COPD患者重度氣流受限程度的風險預(yù)警模型，為COPD的臨床評估及治療提供技術(shù)工具及參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用橫斷面設(shè)計調(diào)查2019年1月至2020年6月四川省某三甲醫(yī)院的COPD住院患者。納入標準：（1）符合慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）2019版COPD的診斷標準［5］；（2）近一個月內(nèi)做過肺功能檢查；（3）年齡≥18歲；（4）自愿參與本研究且簽署知情同意書。排除標準：（1）存在COPD合并其他通氣和限制性通氣功能障礙的呼吸系統(tǒng)疾??；（2）存在嚴重的視、聽障礙而無法交流；（3）有嚴重心、肝、腎等器質(zhì)性疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 收集一般臨床指標 一般臨床指標調(diào)查表由研究者根據(jù)文獻回顧和臨床經(jīng)驗自行設(shè)計，內(nèi)容包括：（1）一般資料：性別、年齡、病程分期（穩(wěn)定期、急性加重期）、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、受教育程度。（2）疾病因素：哮喘癥狀（有、無）、喘息（有、無）、呼吸困難（有、無）、食欲不振（有、無）、咳嗽（有、無）、咳嗽描述、痰液描述、痰液性狀描述、癥狀高發(fā)時間、急性發(fā)作次數(shù)、距上次急性發(fā)作時間、致病因素、急性發(fā)作住院史（有、無）及次數(shù)、急性發(fā)作門診就診（有、無）、全身使用激素（有、無）、合并呼吸衰竭（有、無）、合并肺心?。ㄓ小o）、合并肺性腦?。ㄓ?、無）、營養(yǎng)代謝異常（有、無）、心血管疾?。ㄓ小o）、其他疾病史（有、無）、COPD家族史（有、無）、吸煙史（有、無）、吸氧（有、無）、每日吸氧時間、吸氧流量、吸氧方式、使用經(jīng)皮血氧飽和度監(jiān)測儀（有、無）、血氧飽和度值、無創(chuàng)通氣使用（有、無）、每天無創(chuàng)通氣時間、無創(chuàng)通氣方式、佩戴面罩（有、無）、是否知曉無創(chuàng)呼吸機濕化罐和呼吸機管道如何消毒、營養(yǎng)狀況、鍛煉（有、無）、鍛煉方式、每天鍛煉時間、縮唇腹式呼吸（有、無）、使用吸入劑（有、無）、吸入劑種類及數(shù)量、長期使用吸入藥物（有、無）。

1.2.2 COPD患者病情評估 使用慢性阻塞性肺疾病評估表（COPD assessment test，CAT）［6］評估COPD病情。CAT包括8方面內(nèi)容：咳嗽、咳痰、胸悶、氣促、活動受限、外出信心、睡眠、精力。CAT評分總分為40分，總分＞30分為病情非常嚴重，20分＜總分≤30分為病情嚴重，10分＜總分≤20分為病情中等，總分≤10分為病情輕度。

1.2.3 COPD患者呼吸困難嚴重程度評估 使用呼吸困難指數(shù)評分（mMRC）［6］評估COPD患者的呼吸困難嚴重程度。mMRC為改良英國MRC，共有0～4級。0級：只有在劇烈活動時感到呼吸困難；1級：平地快步行走或步行小坡時出現(xiàn)氣短；2級：由于氣短，平地行走時比同齡人慢或者需要停下來休息；3級：在平地行走約100 m或數(shù)分鐘后需要停下喘氣；4級：因為嚴重呼吸困難而不能離開家，或在穿脫衣服時出現(xiàn)呼吸困難。

1.2.4 肺功能檢查與重度氣流受限的確定 采用德國耶格（Master Screen PFT System）肺功能儀，經(jīng)環(huán)境參數(shù)定標、容量定標和氣體定標后，測定受試者肺功能通氣情況。

參考GOLD（2019版）指南［5］，本研究采用肺功能指標中第1秒用力呼氣量占預(yù)計值的百分比（FEV1%）來判定COPD患者氣流受限程度，輕度氣流受限為FEV1%≥80%；中度氣流受限為50%≤FEV1%＜80%；重度氣流受限為30%≤FEV1%＜50%；極重度氣流受限為FEV1%＜30%。

為建立風險模型，以FEV1%=50%為臨界閾值，將患者分為有重度氣流受限風險者（重度、極重度FEV1%＜50%）賦值為1，無重度氣流受限風險者（輕度、中度FEV1%≥50%）賦值為0。

1.3 質(zhì)量控制 由經(jīng)統(tǒng)一培訓考核合格的1名碩士研究生、1名肺功能技師和4名本科且有5年以上呼吸科工作經(jīng)驗的護士組成科研小組進行問卷設(shè)計、問卷調(diào)查、肺功能檢查。問卷使用統(tǒng)一指導(dǎo)語，由患者匿名填寫。若遇患者無法自行填寫，由調(diào)查員不予任何誘導(dǎo)下誦讀問卷條目，再讓患者獨立做出條目結(jié)果判斷。肺功能檢查采用相同設(shè)備和相同技師規(guī)范檢測。調(diào)查完畢后，當場回收問卷。數(shù)據(jù)錄入、脫敏及分析并非相同人員，調(diào)查員雙人錄入問卷結(jié)果，另一成員對數(shù)據(jù)進行脫敏處理后交予數(shù)據(jù)分析人員。本研究對20例COPD患者進行預(yù)調(diào)查，在預(yù)調(diào)查實施過程中存在的問題加以修改完善。完善后，開始正式調(diào)查與數(shù)據(jù)收集。

1.4 倫理說明 在數(shù)據(jù)收集前，研究者將本研究的內(nèi)容、目的告知患者，經(jīng)患者同意后，獲得書面知情同意書。本研究僅采集患者診斷及臨床信息，不采取干預(yù)措施，因此患者損害風險低。

1.5 數(shù)據(jù)處理 以患者重度及以上氣流受限程度（FEV1%＜50%）作為模型的輸出變量，其余50個變量作為輸入變量，進行數(shù)據(jù)處理及模型研究。

1.5.1 數(shù)據(jù)審核及初步篩選 審核數(shù)據(jù)的變量特征，并按既定規(guī)則進行初步篩選：（1）刪除每列數(shù)據(jù)缺失占比＞90%的變量；（2）刪除每列單個類別比例＞90%的變量；（3）刪除每列變異系數(shù)（variable coefficient，CV）＜0.05的變量。

1.5.2 缺失值處理 采用不填充、簡單填充、隨機森林填充和改良的隨機森林填充4種方法行缺失值填充。

1.5.3 特征篩選 本研究使用不篩選、Lasso篩選、Boruta篩選3種特征篩選方法進行數(shù)據(jù)集的特征提取。使用Lasso篩選、Boruta篩選生成特征重要數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)反映各輸入變量對結(jié)果預(yù)測的重要性。經(jīng)過4種缺失值處理和3種特征篩選方法，共獲得12個處理后的數(shù)據(jù)集。

1.6 模型建立 使用Python Scikit-Learn庫中train_test_split包將數(shù)據(jù)分為80%訓練集和20%測試集。訓練集數(shù)據(jù)用于模型訓練，測試集數(shù)據(jù)用于評價和選擇模型。使用17種機器學習和1種集成學習算法（Ensemble Learning）對經(jīng)過預(yù)處理的12個數(shù)據(jù)集分別建模。17種機器學習算法包括：邏輯回歸（Logistic Regression）、隨機梯度下降（SGD）、K最近鄰（KNN）、決策樹（Decision Tree）、高斯樸素貝葉斯（Gaussian Na?ve Bayes）、伯努利樸素貝葉斯（Bernoulli Naive Bayes）、多項式樸素貝葉斯（Multinomial Naive Bayes）、支持矢量機（SVM）、二次判別分析（QDA）、隨機森林（Random Forest）、極端隨機樹（Extra Tree）、線性判別分析（LDA）、被動攻擊（Passive Aggressive）、自適應(yīng)增強（AdaBoost）、引導(dǎo)聚集（Bagging）、梯度提升（Gradient Boosting）、極端梯度提升（XGBoost）。集成模型的結(jié)果由最佳的前5個模型投票產(chǎn)生。

1.7 模型評價 以ROC曲線下面積（AUC）、準確率、精確率、召回率、F1值作為模型評估的指標，在各指標結(jié)果不一致時，以AUC作為主要參考。在訓練集中，使用十折交叉驗證法進行模型評估。在測試集中，采用Bootstrapping算法重抽樣200次進行外部驗證。采用測試集數(shù)據(jù)的評價指標作為最佳模型選擇依據(jù)。

1.8 樣本量驗證 使用篩選的最佳模型，隨機使用訓練集10%、20%……100%的數(shù)據(jù)訓練模型，使用測試集數(shù)據(jù)對訓練的模型預(yù)測性能進行評價。該方法重復(fù)100次，觀察訓練樣本量的變化對模型預(yù)測性能的影響。模型建立和圖形可視化采用Python3.7.3+Pycharm搭建開發(fā)環(huán)境，使用Scikit-Learn庫和Xgboost庫建立機器學習模型。模型數(shù)據(jù)預(yù)處理、模型建立、評價及選擇流程見圖1。

圖1 基于機器學習COPD患者氣流受限程度風險預(yù)警模型建立流程Figure 1 Flowchart of risk prediction model for COPD patients with airflow limitation based on machine learning

1.9 統(tǒng)計學方法 使用R 4.0.3軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以（±s）表示，在不同數(shù)據(jù)預(yù)處理方法比較中，若數(shù)據(jù)正態(tài)分布及方差齊性，多組間比較采用方差分析；若數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布或方差不齊，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)、百分比表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的一般臨床指標 本研究共發(fā)放問卷432份，回收問卷418份，有效回收率為96.7%。納入的418例COPD患者中，女46例，男372例；年齡（63.7±10.9）歲；穩(wěn)定期304例，急性加重期114例；氣流受限輕、中度有206例（49.3%），重、極重度有212例（50.7%）。共收集輸入變量50個，輸出變量1個，變量情況見表1。

表1 COPD患者一般臨床指標（n=418）Table 1 General information of the included COPD patients（n=418）

2.2 數(shù)據(jù)審核及初步篩選結(jié)果 根據(jù)上述數(shù)據(jù)審核和初篩原則，剔除12個輸入變量。變量剔除的原因匯總見表2。

表2 總數(shù)據(jù)集變量剔除表Table 2 Total data set variable elimination

2.3 影響氣流受限的關(guān)鍵因素 經(jīng)4種缺失值處理和3種特征篩選后，本研究共獲得12個處理后的數(shù)據(jù)集及12種影響氣流受限因素的重要性排序，結(jié)果顯示，mMRC等級、年齡、BMI、吸煙史（有、無）、CAT評分、呼吸困難（有、無）在變量特征排序中居于前列，是構(gòu)造模型的關(guān)鍵指標，對結(jié)果預(yù)測有重要作用。其中，采取不填充、Lasso篩選方法后，獲得的因素重要性排序見圖2。mMRC等級、吸煙史（有、無）、呼吸困難（有、無）為位居前三的預(yù)測因子，mMRC等級占特征重要性的54.15%。使用不填充、Boruta篩選方法后，獲得的因素重要性排序見圖3。CAT評分、年齡、mMRC等級為位居前三的預(yù)測因子，CAT評分占特征重要性的26.64%。

圖2 不填充、Lasso篩選方法特征重要性Figure 2 Unfilled，Lasso screened feature importance maps

圖3 不填充、Boruta篩選方法特征重要性Figure 3 Unfilled、Boruta screened feature importance maps

2.4 預(yù)警模型建立與評價 使用17種機器學習和1個集成學習算法對12個數(shù)據(jù)集分別建模，共得216個預(yù)測模型。17種機器學習算法十折交叉驗證結(jié)果見表3。不同算法預(yù)測性能比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），隨機梯度下降算法的平均AUC最大，為（0.738±0.089）。使用Bootstrapping算法對測試集進行外部驗證，結(jié)果見表4。不同算法所得模型的預(yù)測性能比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），集成學習算法的平均AUC最大為（0.757±0.057）。本研究利用Bootstrapping算法對4種缺失值處理和3種特征篩選預(yù)測性能的評價，結(jié)果見表5～6。當不填充和Lasso篩選時，可提高模型的性能，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 17種機器學習算法十折交叉驗證結(jié)果Table 3 Ten fold cross validation results of 17 machine learning algorithms

表4 17種機器學習算法外部驗證結(jié)果Table 4 External verification results of 17 machine learning algorithms

表5 不同缺失值處理方法在外部驗證的結(jié)果Table 5 The results of external validation of different missing value processing methods

表6 不同特征篩選方法在外部驗證的結(jié)果Table 6 The results of external validation of different feature screening methods

2.5 預(yù)警模型的選擇 使用測試集數(shù)據(jù)對216個機器學習模型進行測試，選擇AUC最大的模型為最佳模型。AUC前5個最大的模型預(yù)測性能指標見表7，AUC為0.790 9，準確率為75.90%，精確率為75.00%，召回率為78.57%，F(xiàn)1值為0.767 4。ROC曲線圖和P-R曲線圖見圖4～5。

圖4 5個最佳風險預(yù)警模型的ROC曲線Figure 4 ROC curves of the five optimal risk prediction models

圖5 5個最佳風險預(yù)警模型的P-R曲線Figure 5 P-R curves of the five optimal risk prediction models

2.6 樣本量驗證 選擇最佳模型對應(yīng)的算法作為樣本量驗證的算法。將數(shù)據(jù)集按照8∶2劃分為訓練集和測試集。對訓練集樣本分別隨機抽取10%、20%...100%，進行模型訓練，該過程重復(fù)100次。使用測試集數(shù)據(jù)對模型進行測試，建立AUC與樣本量的折線圖，見圖6，結(jié)果顯示，當樣本量到達70%左右，曲線趨于平緩。提示此時樣本量對預(yù)測性能的提升不再增加。

圖6 COPD患者氣流受限程度風險預(yù)警模型的樣本量驗證Figure 6 Sample size validation diagram of the risk prediction model for the degree of airflow limitation in COPD patients

3 討論

隨著患者氣流受限嚴重程度增加，COPD導(dǎo)致的死亡風險也隨之增加。因而，明確氣流受限程度并實施適當?shù)母深A(yù)手段，具有重要意義［7］。本研究通過構(gòu)建COPD患者重度氣流受限程度的風險模型，來預(yù)測患者氣流受限嚴重程度。數(shù)據(jù)通過初篩、缺失值填充、變量特征篩選等數(shù)據(jù)挖掘過程，以AUC、準確率、精確率、召回率、F1值作為內(nèi)部驗證、最佳模型、外部驗證的評價指標，選擇出集成學習模型為最佳模型。本研究結(jié)果與LIU等［8］的研究一致。集成學習［9］通過組合多個學習算法來達到更佳的預(yù)測表現(xiàn)，其使用多個學習算法共同決策比使用單個學習算法的預(yù)測更加準確，具有一定的臨床應(yīng)用價值。董泉明等［10］利用多元線性模型建立了FEV1預(yù)警模型，但該研究未納入疾病相關(guān)因素加以探討。本研究在前人研究的基礎(chǔ)上，綜合考慮了疾病相關(guān)因素的變量用于構(gòu)建氣流受限程度的分類模型。ZAFARI等［11］開發(fā)了一種肺功能下降的個體化預(yù)測模型，但該研究僅納入輕中度COPD吸煙者，對嚴重的COPD患者無法預(yù)測。另外，幾項研究均是對肺功能FEV1絕對值進行的預(yù)測，而FEV1%則是相對個體化的評價指標，在臨床上用途更廣，更受到研究者的關(guān)注，因此，更有預(yù)測價值［12-13］。

本研究中模型構(gòu)建的關(guān)鍵指標有mMRC等級、年齡、BMI、CAT評分、是否有吸煙史和呼吸困難。肺通氣功能指標與年齡、吸煙史有關(guān)，這與既往研究一致［14-16］。COPD患者多為老年人，隨年齡增加，呼吸肌收縮力降低，胸廓和肺的彈性回縮力下降，支氣管管壁萎縮、管腔狹窄，導(dǎo)致肺通氣阻力增加，氣流速度減慢。加之，患者吸煙影響肺微生態(tài)群，降低了肺部防御能力［17］。肺功能與BMI有關(guān)，與部分學者研究吻合［18-19］。GRIGSBY等［20］研究表明，在發(fā)展中國家，BMI越低，肺功能越差。然而，有學者指出FEV1與BMI無關(guān)，僅與身高呈正相關(guān)［10，14］。研究結(jié)果差異可能因納入人群的社會人口學特征不同所致。肺功能還與mMRC等級和CAT評分存在顯著關(guān)系［5，21-22］?；诨颊叻喂δ艿念A(yù)測轉(zhuǎn)向為疾病惡化風險和癥狀的評估，該評估可用于完善COPD氣流受限程度分級。

真實世界研究中，數(shù)據(jù)缺失已成為常見且難以避免的嚴重問題。在數(shù)據(jù)分析中，若因小部分的數(shù)據(jù)缺失而刪除該患者整個信息，將會損失大部分信息；若因過多的信息丟失加入特征，可能反倒增加噪聲，影響最后結(jié)果。本研究通過初步篩選刪除數(shù)據(jù)缺失占比大于90%的變量后進行填充。而對于剩余數(shù)據(jù)是否需要填充，以及怎樣有效填充，直至今日，也尚未達成共識。最常用的填充方法莫過于用均值、中位數(shù)或頻率最高的數(shù)據(jù)進行插補，但是精確度也較低。STEKHOVEN等［23］建立了隨機森林的迭代插補方法，并取得了很好的填充效果。隨機森林能有效處理混合類型數(shù)據(jù)填充，比單一類型填充方法更具有優(yōu)勢。但本研究結(jié)果顯示，不同的填充方法對模型性能影響具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。在不填充數(shù)據(jù)時，得到的預(yù)警模型效果更佳，導(dǎo)致此結(jié)果的原因為：本研究中不填充方法與既往研究中不填充方法不同，這是一種最大限度地保留原始數(shù)據(jù)集進行分析的方法，所以得到的效果最佳。

表7 5個最佳的COPD患者氣流受限程度風險預(yù)警模型匯總Table 7 Summary of 5 best risk prediction models for airflow limitation in patients with COPD

本研究變量的特征篩選采用了不篩選、Lasso篩選、Boruta篩選。不同的篩選方法可減少特征數(shù)量、降維，降低學習的難度，提升模型的效率，增強模型泛化能力。本研究不同的特征篩選方法對模型性能存在影響。其中，不篩選是為了納入缺失值處理后的所有變量，了解模型預(yù)測效果。然而，若只選擇部分特征構(gòu)建模型，可以大大減少學習算法的運行時間，也可以增加模型的可解釋性。Boruta篩選是選擇出所有與因變量具有相關(guān)性的特征集合，可以更全面的理解因變量的影響因素。Lasso篩選相比于普通最小二乘估計，可在眾多變量時快速有效地提取出重要變量來簡化模型。本研究假設(shè)檢驗單因素分析中，Lasso篩選在模型中表現(xiàn)較好，平均AUC為（0.719±0.094），但在5個最佳模型里Lasso篩選并未表現(xiàn)出較好的預(yù)測性能。集成學習、不填充、Boruta篩選模型優(yōu)于集成學習、不填充、Lasso篩選模型。

本研究創(chuàng)新性之處：（1）國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)較成熟的COPD患者重度氣流受限風險預(yù)警模型，本研究所建立的機器學習模型為COPD患者疾病評估提供輔助決策依據(jù)。（2）迄今為止，許多關(guān)于機器學習方面的研究常使用某一種或幾種機器學習算法建立模型，并很少采用不同的數(shù)據(jù)預(yù)處理方式進行多樣化建模來比較模型預(yù)測性能。然而，本研究通過不同的數(shù)據(jù)清洗方法，采用多達216種算法，經(jīng)十折交叉驗證，建立了2 160個模型。同時，本研究采用了先進的Bootstrapping算法通過重抽樣將小樣本數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成大樣本數(shù)據(jù)，提高模型預(yù)測精度，保證模型的可靠度。（3）本研究評價了每一個預(yù)測變量對每一種模型性能的影響，與其他機器模型相比更加全面、更具說服力。（4）基于樣本量驗證的方法，探究樣本量與AUC之間的關(guān)系，為預(yù)測研究的樣本分析提供了參考。

本研究局限性：（1）本研究在預(yù)測因子方面，未納入實驗室和CT檢查數(shù)據(jù)，其相關(guān)性還有待進一步深入探究。（2）本研究為單中心研究，研究對象僅限于COPD住院患者，存在一定選擇偏倚，后續(xù)需進一步開展多中心、大樣本驗證。

4 結(jié)論

綜上所述，集成學習模型對COPD患者重度氣流受限風險的預(yù)警效果良好，mMRC等級、年齡、BMI、CAT評分、是否有吸煙史和呼吸困難是影響氣流受限的關(guān)鍵因素。無法進行肺功能測試者，借助重度氣流受限風險預(yù)警模型可有助于醫(yī)生評估患者的肺功能，在有效降低COPD患者未來風險和負擔方面發(fā)揮巨大潛能。

作者貢獻：周麗娟進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫論文；呂琴、蔣蓉進行研究的實施與可行性分析；周麗娟、呂琴、向超進行數(shù)據(jù)收集；周麗娟、吳行偉、周黃源進行數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學處理；周麗娟、溫賢秀、蔣蓉、周黃源進行論文的修訂；溫賢秀負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。