肺康復(fù)訓(xùn)練與他汀類藥物在支氣管擴(kuò)張中的研究進(jìn)展

王乾乾，喻昌利

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院,河北 唐山 063000）

0 引言

目前支氣管擴(kuò)張癥的治療主要包括改變生活方式、病因治療、抗生素治療、抗炎治療以及手術(shù)治療等[1]。但最主要是通過(guò)常規(guī)胸部物理治療和抗生素治療感染性加重為主，其治療的核心在于打破支擴(kuò)的“惡性循環(huán)”，通過(guò)改善粘液纖毛清除率、治療慢性感染和減少氣道炎癥的療法，以達(dá)到延緩疾病的進(jìn)展和減少急性加重的目的，因此治療觀點(diǎn)和手段也有所更新[2]。肺康復(fù)最早應(yīng)用于慢阻肺的患者，近幾年肺康復(fù)在支氣管擴(kuò)張中的應(yīng)用逐漸增多，但是臨床應(yīng)用相對(duì)比較缺乏，重視程度也不夠。他汀類藥物有很多相關(guān)研究表明其不僅擁有降血脂的機(jī)制，而且還有抗炎的能力。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以改善中性粒細(xì)胞凋亡和減少咳嗽，但目前尚不足以用于常規(guī)臨床實(shí)踐[3]。

本文旨在通過(guò)介紹目前肺康復(fù)與他汀類藥物在支擴(kuò)中的研究進(jìn)展，為廣大醫(yī)務(wù)工作者提供新的治療思路以及更加安全有效的治療方案。

1 肺康復(fù)對(duì)支氣管擴(kuò)張的治療進(jìn)展

1.1 肺康復(fù)的介紹及現(xiàn)狀

肺康復(fù)是一種綜合性的干預(yù)措施，先對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估，然后再對(duì)患者進(jìn)一步指導(dǎo)治療，包括但是不局限于運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、教育以及行為改變，肺康復(fù)的主要目的是改善患有慢性肺部疾病患者的生理和心理健康的狀況，并能夠促進(jìn)患者可以長(zhǎng)期堅(jiān)持的健康行為[4]?，F(xiàn)如今肺康復(fù)已經(jīng)為慢性呼吸系統(tǒng)疾病的管理以及加重后所提供的護(hù)理奠定了基石，并已取得了堅(jiān)實(shí)的地位。目前所有指南都非常認(rèn)同肺康復(fù)的益處。慢性阻塞性肺病全球倡議組織提倡對(duì)于有臨床癥狀的患者以及病情加重的患者都應(yīng)該進(jìn)行肺康復(fù)治療[5]。對(duì)于患有呼吸系統(tǒng)疾病的患者而言，幾乎沒有其他干預(yù)措施能在改善運(yùn)動(dòng)耐受性、癥狀和與健康相關(guān)的生活質(zhì)量方面為患有慢性肺部疾病的患者提供與其相比的益處?，F(xiàn)在康復(fù)已經(jīng)成為一種公認(rèn)的治療方法，其中最大的問題就是沒有一個(gè)非常明確的診治計(jì)劃，關(guān)于計(jì)劃的最短或最佳持續(xù)時(shí)間、基本組成部分、地點(diǎn)、患者類型等的明確指導(dǎo)基本上是缺失的。在世界各地，不同的國(guó)家肺康復(fù)的內(nèi)容、組成部分和持續(xù)時(shí)間都有所不同[6]。但是目前有相關(guān)研究表示肺康復(fù)時(shí)間建議是6-12周[7]。雖然關(guān)于肺康復(fù)多項(xiàng)研究表示對(duì)患者慢性呼吸系統(tǒng)疾病的患者益處十分明顯，但是在我國(guó)肺康復(fù)的開展仍然是十分嚴(yán)峻的問題，在2017 年全國(guó)各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)生對(duì)肺康復(fù)的認(rèn)知及實(shí)施狀況的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，肺康復(fù)總體實(shí)施率才51.5%[8]。所以關(guān)于肺康復(fù)的實(shí)施需要我們臨床工作者、科研工作者以及政策制定者達(dá)成有效共識(shí)，才能進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)肺康復(fù)的發(fā)展。

1.2 肺康復(fù)在支氣管擴(kuò)張中的應(yīng)用

早期對(duì)于肺康復(fù)治療主要應(yīng)用于慢阻肺的患者，主要通過(guò)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善患者的肺功能，從而進(jìn)一步提高患者的生活質(zhì)量。英國(guó)胸科協(xié)會(huì)的最新支氣管擴(kuò)張治療指南也總結(jié)了相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)，證明肺康復(fù)是可以有效提高支擴(kuò)患者的運(yùn)動(dòng)能力，并且能夠減少1年內(nèi)急性加重的頻次以及延長(zhǎng)首次急性加重的時(shí)間[9-14]。最近一項(xiàng)支氣管擴(kuò)張患者家庭肺康復(fù)的隨機(jī)試驗(yàn)研究顯示，肺康復(fù)可以有效改善支氣管擴(kuò)張患者的肺部功能、外周肌肉力量和生活質(zhì)量[15]。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)肺康復(fù)不僅對(duì)COPD有顯著效果對(duì)其以外的其他疾病，比如哮喘、支氣管擴(kuò)張、ILD 和其他限制性肺病患者的運(yùn)動(dòng)能力和健康相關(guān)生存質(zhì)量也有所改善，這增加了更多關(guān)于肺康復(fù)對(duì)除COPD以外的肺病的影響的證據(jù)。 但是關(guān)于肺康復(fù)對(duì)支氣管擴(kuò)張患者的影響的證據(jù)很少。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)告表明肺康復(fù)對(duì)支擴(kuò)患者運(yùn)動(dòng)能力和健康相關(guān)生存質(zhì)量有顯著改善[16]。然而，由于試驗(yàn)數(shù)量少（僅 4 項(xiàng)）、設(shè)計(jì)的異質(zhì)性和少數(shù)患者（總共164名），導(dǎo)致該評(píng)價(jià)受到了阻礙。[9]雖然目前肺康復(fù)在支氣管擴(kuò)張患者中的應(yīng)用并不是很普遍，但是通過(guò)相關(guān)數(shù)據(jù)可以肯定肺康復(fù)對(duì)支氣管擴(kuò)張患者的作用是極好的，在未來(lái)通過(guò)相關(guān)的臨床普及，可能肺康復(fù)會(huì)成為支擴(kuò)患者重要的非藥物治療手段。

1.3 肺康復(fù)在支氣管擴(kuò)張治療中的作用機(jī)制

支擴(kuò)患者和與慢阻肺病人是一樣的，都患有骨骼肌功能降低以至于運(yùn)動(dòng)能力下降，并且又具有呼吸系統(tǒng)本身所存在的功能障礙，比如：呼吸困難、長(zhǎng)期咳嗽、咳痰、痰量多、自身耐力下降、容易疲勞、并且伴有焦慮抑郁以及由于日常生活能力的受限所導(dǎo)致的生活質(zhì)量下降等相關(guān)問題。因此，肺康復(fù)在支氣管擴(kuò)張治療中的作用機(jī)制同慢阻肺是一樣的[17]。肺康復(fù)的定義是“肺康復(fù)是一種綜合性的干預(yù)措施，先對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估，然后再對(duì)患者進(jìn)一步指導(dǎo)治療，包括但是不局限于運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、教育以及行為改變，肺康復(fù)的主要目的是改善患有慢性肺部疾病患者的生理和心理健康的狀況，并能夠促進(jìn)患者可以長(zhǎng)期堅(jiān)持的健康行為[4]?！钡沁\(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通常被認(rèn)為是肺康復(fù)的重要組成部分，持續(xù)性的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是維持獲益和降低再入院率的關(guān)鍵[17]。通過(guò)對(duì)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以有效改善患者肺通氣和換氣功能、增強(qiáng)肢體肌肉功能、優(yōu)化肢體肌肉肌纖維、抑制患者肌肉蛋白降解速率、強(qiáng)化機(jī)體抗氧化能力以及增強(qiáng)呼吸機(jī)訓(xùn)練效果[18]。因此通過(guò)其作用機(jī)制可以看到肺康復(fù)對(duì)于支氣管擴(kuò)張患者的病情的改善應(yīng)該是有效的。

2 他汀類藥物對(duì)支氣管擴(kuò)張的治療進(jìn)展

2.1 他汀類藥物的介紹及現(xiàn)狀

他汀類藥物屬于降脂類藥物，通常用于治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，也與較低的心臟病發(fā)作和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[19]。根據(jù)組織選擇性，他汀類藥物一般分為親水性和親脂性。親水性他汀類藥物，如普伐他汀和瑞舒伐他汀，除肝臟外，組織吸收較少，副作用較少。親脂性他汀類藥物在組織中的吸收更廣泛，包括阿托伐他汀、洛伐他汀 等[20]。他汀類藥物雖然是很重要的降血脂藥，但是通過(guò)對(duì)其多效性的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還存在獨(dú)立于降血脂機(jī)制以外的抗炎能力，并且應(yīng)用于多種疾病。

2.2 他汀類藥物在支氣管擴(kuò)張中的應(yīng)用

他汀類藥物目前應(yīng)用于心血管疾病以降低膽固醇[21]。它們的多效性，尤其是抗炎特性使其成為支氣管擴(kuò)張癥的潛在治療劑。支氣管擴(kuò)張癥患者體內(nèi)C反應(yīng)蛋白等炎癥標(biāo)志物升高（CRP），其水平與穩(wěn)定疾病的肺功能和健康相關(guān)生存質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[22]。除此之外，支氣管擴(kuò)張是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是由于全身慢性炎癥和缺氧所致[23]。HMG CoA還原酶抑制劑，俗稱他汀類藥物，是一類最初因其降脂能力而開發(fā)的藥物，已被發(fā)現(xiàn)具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎特性[24-25]。對(duì)社區(qū)獲得性肺炎的觀察性研究表明，同時(shí)接受他汀類藥物治療的患者死亡率降低，在小鼠模型中，它們已被證明可以減少感染誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化性[26-27]。Mandal等人招募了60名患有特發(fā)性或感染后支氣管擴(kuò)張癥、對(duì)每日產(chǎn)生痰液和復(fù)發(fā)加重的患者，進(jìn)行為期6個(gè)月的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，每天一次服用80mg阿托伐他汀[3]。通過(guò)萊塞斯特咳嗽問卷（LCQ）評(píng)估，在3個(gè)月時(shí)，治療組患者的LCQ得分顯著增加；6個(gè)月時(shí)LCQ得分增加的同時(shí)，治療組患者痰液中的活性中性粒細(xì)胞減少，凋亡增多，而安慰劑組則沒有明顯差異。在此基礎(chǔ)上，Bediet等人對(duì)定植有銅綠假單胞菌的嚴(yán)重支氣管擴(kuò)張癥患者進(jìn)行了進(jìn)一步的概念驗(yàn)證研究[28]。該研究結(jié)論表明用阿托伐他汀（每天80毫克）治療慢性銅綠假單胞菌感染的嚴(yán)重支氣管擴(kuò)張癥患者3個(gè)月，并沒有降低咳嗽的嚴(yán)重程度。然而，治療確實(shí)改善了報(bào)告的生活質(zhì)量，并顯著減少了全身炎癥。咳嗽癥狀并沒有減輕的原因可能是因?yàn)樵撗芯康臅r(shí)間短于3個(gè)月，可能需要更長(zhǎng)的治療時(shí)間（6個(gè)月或更長(zhǎng)）。雖然相關(guān)研究表明他汀類藥物可以改善中性粒細(xì)胞凋亡和減少咳嗽，但目前尚不足以用于常規(guī)臨床實(shí)踐。在我們當(dāng)前的臨床實(shí)踐中，目前還沒有將他汀類應(yīng)用于支擴(kuò)的抗炎治療，但是如果在未來(lái)有更多證據(jù)時(shí)應(yīng)該會(huì)應(yīng)用于臨床。

2.3 他汀類藥物的在支氣管擴(kuò)張中的作用機(jī)制

支氣管擴(kuò)張癥的發(fā)病機(jī)制被描述為由三個(gè)主要成分組成的惡性循環(huán)：氣道損傷、感染和持續(xù)感染[29-30]。氣道炎癥反應(yīng)與各種細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）和促炎癥介質(zhì)的積聚有關(guān)。即使沒有明顯感染，也可能出現(xiàn)中性粒細(xì)胞感染，這表明先天免疫反應(yīng)存在一些失調(diào)[31]。支氣管擴(kuò)張癥的治療旨在解決疾病過(guò)程的三個(gè)組成部分，目前最新的研究集中于各種抗感染治療方法的潛在益處。長(zhǎng)期、低劑量的大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療是目前公認(rèn)的首選的抗感染治療，并且也是預(yù)防支氣管擴(kuò)張急性加重的首選治療[1]。但是有相關(guān)研究表明，他汀類藥物可能對(duì)支氣管擴(kuò)張癥患者有用，因?yàn)樗鼈兙哂酗@著的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[31-33]。包括辛伐他汀、氟伐他汀和西伐他汀在內(nèi)的他汀類藥物此前已被報(bào)道在mRNA水平上降低IL-1β和IL-6的表達(dá)[34]。普伐他汀也被發(fā)現(xiàn)在體外降低NF-κB途徑的活性[35,36]。此外，高劑量辛伐他汀在轉(zhuǎn)錄后誘導(dǎo)人單核細(xì)胞中TLR2和TLR4的表達(dá)降低[37]。另一項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)，高劑量辛伐他汀導(dǎo)致高膽固醇血癥患者單核細(xì)胞中LPS誘導(dǎo)的IL-6和IL-1β產(chǎn)生減少，同時(shí)TLR2和TLR4的表達(dá)降低[38]。另一種親脂性他汀類藥物阿托伐他汀也具有類似的抗炎作用，因?yàn)樗档土烁吣懝檀佳Y患者多種促炎細(xì)胞因子（TNF、IL-1和IL-6）的水平[39]。同時(shí)，有研究表明他汀類藥物具有免疫調(diào)節(jié)活性，無(wú)論是在先天性免疫系統(tǒng)還是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中?？赡苁峭ㄟ^(guò)抗原呈遞分子的減少，即主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ類（MHC-Ⅱ）表面表達(dá)的減少。另一種可能的機(jī)制是通過(guò)降低CD3、CD4、CD8、CD28、CD40、CD80和CD54的細(xì)胞表面表達(dá)來(lái)降低T細(xì)胞活性[40]?？赡軙?huì)導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞增殖受損[41]。此外，他汀類藥物可以通過(guò)降低內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞上細(xì)胞粘附分子的表達(dá)來(lái)影響細(xì)胞粘附和向炎癥區(qū)域的遷移[42,43]。在支氣管擴(kuò)張癥患者中，氣道中凋亡細(xì)胞的清除存在缺陷，這樣會(huì)加重氣道持續(xù)擴(kuò)張。然而他汀類藥物在體內(nèi)和體外都能增強(qiáng)凋亡細(xì)胞的清除[31,44,45]。所以依據(jù)他汀藥物的作用機(jī)制來(lái)看，他汀類藥物在支擴(kuò)的治療上存在巨大的潛力。

3 展望

綜上所述，對(duì)于支氣管擴(kuò)張的治療應(yīng)打破其惡性循環(huán)以改善癥狀，防止反復(fù)感染并阻止疾病的任何潛在進(jìn)展。目前在支氣管擴(kuò)張癥中缺乏經(jīng)許可的疾病改良療法，但在尋找新療法時(shí)可以利用的廣泛治療靶點(diǎn)。肺康復(fù)治療可以有效改善支氣管擴(kuò)張患者的肺功能和生活質(zhì)量，減少急性加重的次數(shù)，并且增加患者的運(yùn)動(dòng)耐力，也有相當(dāng)多的臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，肺康復(fù)對(duì)于支擴(kuò)患者是相當(dāng)有益的，但是長(zhǎng)期的肺康復(fù)并不能明顯改善患者氣道炎癥的問題。支氣管擴(kuò)張癥患者存在過(guò)量的中性粒細(xì)胞氣道炎癥，然而他汀類藥物可以改善中性粒細(xì)胞凋亡和減少咳嗽，所以他汀類藥物在未來(lái)可能治療支氣管擴(kuò)張氣道炎癥的新選擇，他汀類藥物的好處在于它不是抗生素，因此，如果可以耐受，它是一種更安全的長(zhǎng)期策略。但是目前尚不清楚在病程中，他汀類藥物在哪里能發(fā)揮最大的療效，以及它們是應(yīng)該單獨(dú)使用還是作為長(zhǎng)期抗菌藥物的輔助藥物。肺康復(fù)可以改善患者的肺功能，而他汀類藥物可以改善氣道炎癥，對(duì)支擴(kuò)患者的治療起到了一個(gè)互補(bǔ)的作用，那么我們是否可以大膽猜測(cè)一下對(duì)于早期的輕中度支擴(kuò)患者應(yīng)用他汀藥物聯(lián)合肺康復(fù)治療是不是可以更加有效的改善患者急性加重次數(shù)，改善患者咳嗽癥狀以及氣道炎癥，并延緩疾病的進(jìn)展，減少抗生素的應(yīng)用。盡管支氣管擴(kuò)張癥與其他肺部疾病有許多共同的病理特征，但是采用相應(yīng)治療策略需要通過(guò)強(qiáng)有力的臨床試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試，而不是盲目推斷。